第七节　化学固体药物的存在状态

一、化学固体物质的不同存在状态

自然界中的物质一般表现为三种状态：固态物质、液态物质与气态物质。固体物质则是由化学物质堆积组成。一种化学物质可以存在有多种堆积方式，如：①离子、原子、分子全部有序的排列与堆积；②离子、原子、分子部分有序与部分无序的排列与堆积；③离子、原子、分子全部无序的排列与堆积等。而一种化学固体物质的全部有序排列与堆积、部分有序排列与堆积、全部无序排列与堆积又可以有一种或多种形式存在，这就形成了化学固体物质的不同存在状态。

二、多晶型现象是影响药品质量的关键因素

已有大量研究结果证明，一种化学物质的不同排列与堆积方式可以完全改变固体物质自身的各种物理或化学性质。例如：我们大家非常熟悉的“金刚石”与“石墨”就是一种化学成分的不同固体物质存在状态，它们的化学成分均是由一种元素“碳”组成，但由于分子排列与堆积方式不同，造成其物理性质的天壤之别，我们将“金刚石”与“石墨”称作为“碳”化合物的“多晶型现象”或“同质异晶”。目前，金刚石是世界上最硬的固体物质，而石墨却是世界上最软的固体物质之一，其固体物质在价值上也存在巨大的差异性。

通过上述实例，我们理解作为药品的固体物质可以由于分子排列规律与堆积规律变化而影响药物临床疗效作用。事实上，一种化学固体药物的不同晶型在临床上使用时可以产生几倍甚至数十倍的疗效差异，例如：无味氯霉素［1］。无味氯霉素水溶性极低，在体内受胃肠内的酯酶水解，释出氯霉素而发挥疗效。研究表明，影响生物活性的主要因素是晶型。A型在水中的溶解速度小且难为肠中酯酶所水解，称“非活性型”；B型在水中溶出速度比A型快得多，且易为肠中酯酶水解而被吸收，血浓度几乎为A型的7倍；C型易变为A型，其溶出速度介于A、B之间，血浓度不高，一般称非活性型。同时，不同晶型药品在药物的安全性及产品稳定性上亦可能存在一定的差异。所以，固体药物的多晶型现象是影响药品产生临床疗效差异的关键因素。而制剂技术，正是为了优化和改变原料药的固体存在形式，即寻找一种临床疗效最佳的化学固体药物存在形式，在制剂研究中值得引起重视。控制药物制剂的晶型状态，就可以控制药物的临床治疗效果，达到控制药品质量的最终目的。

三、提高化学固体药物临床疗效的措施

我们已经知道了化学固体药物存在有“多晶型现象”，而不同晶型化学药物的临床疗效可以存在较大差异，一些固体制剂的研究也是围绕改变固体药物原料的物质存在状态，寻找到可以改变药物吸收活性的固体物质存在状态。

那么，我们应该从解决固体药物原料物质基础问题入手，彻底解决药品的临床疗效问题。如果我们控制了化学药物的原料固体物质存在状态和产品质量，就可以解决我国药品临床疗效的稳定性问题。但是，目前我国药品质量控制标准尚未涉及相关研究，这正是进口药品与国产药品质量控制标准差异所在，今后有待加强此方面工作。

某种固体化学药物可能会存在多晶型现象，不同晶型固体化学药物又可能引起药物在临床疗效上的差异。如何开展固体化学药物的多晶型研究？如何揭示固体化学晶型药物的晶型种类？如何评价固体化学晶型药物的临床疗效？如何评价固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性？如何进行固体化学晶型药物产品的质量控制？这些已经成为固体化学晶型药物研究中的热点。对化学药物的多晶型研究涉及药物化学、药理学、药效学、药动学、药物晶体学、药物分析学等多学科交叉内容。