第八节　NK细胞与自身免疫

由于NK细胞新功能的不断发现，NK细胞抗感染、抗肿瘤、自身免疫病等重大疾病的研究取得重要进展，其中NK细胞与自身免疫病的关系研究有新突破。

一、NK细胞可有效地调节特异性免疫应答

越来越多的证据显示NK细胞可有效地调节特异性免疫应答［27］。例如，NK细胞可以活化APC和Treg，也可对其进行杀伤；NK细胞能极化Th细胞促进CTL产生并加强其功能，也可通过杀伤控制其细胞数目；NK细胞促进B细胞活化与类型转化从而影响体液免疫。不成熟DC容易被NK细胞杀伤，而成熟DC由于上调了表面MHC-Ⅰ分子(HLA-E-Qa-1)从而成功逃逸NK的杀伤；NK细胞与DC接触的同时分泌TNF-α和IFN-γ，有利于活化的T细胞向Th1极化。活化T细胞NKG2D配体表达上调，使其本身易被NK杀伤；同时活化T细胞表面的Qa-1-Qdm上调，该分子作为NK细胞抑制受体CD94-NKG2A的配体能降低NK细胞的杀伤敏感度；此外，NK细胞还能通过Nkp46和NKG2D的机制杀伤活化的巨噬细胞与人类小神经胶质细胞。因此，NK细胞能够通过多种机制双向影响APC和T细胞的功能，从而调节获得性免疫应答。

二、NK细胞与多种人类自身免疫性疾病密切相关

NK细胞与多种人类自身免疫性疾病的发生发展密切相关［28］。已知KIR与HLA在人类类风湿性关节炎、硬化症、牛皮癣等疾病发生发展有密切相关，但NK细胞参与疾病发生发展过程的详细机制并不清楚。TTA-2(transporter associated with antigen-2)基因缺陷患者的呼吸器官表现出慢性炎症，气道及皮肤出现肉芽肿，这些病症都是由长期处于活化状态的NK细胞介导的。目前尚不知哪些内源性因素导致患者体内NK功能异常。

NK细胞对自身MHC-Ⅰ的识别是NK细胞耐受的重要原因。在NK细胞发育过程中，表达Ly49抑制受体并结合自身MHC-Ⅰ分子的NK细胞才能最终获得杀伤能力，这一生物学过程被称为NK细胞的“licensing”。绝大部分NK细胞表达两到三种Ly49抑制受体，其表达水平受到MHC-Ⅰ丰度的调控，缺乏Ly49受体的NK细胞功能受损。目前对于NK细胞“licensing”的信号通路并不非常清楚。自身免疫疾病动物模型是研究NK细胞自身耐受机制的重要模型。NK细胞在这类疾病中起双重作用：在疾病初期NK细胞起到保护机体的作用；当炎症达到一定程度时NK细胞的参与会使疾病加重。在小鼠EAE模型和小鼠1型糖尿病模型等多种自身免疫疾病模型中发现，NK细胞清除后会加重疾病进展。转输骨髓来源的初始NK细胞则会减轻疾病程度。MS患者比正常人具有更少的NK细胞，并且NK细胞的功能存在缺陷。若对MS患者或者自身免疫性葡萄膜炎患者采用IL-2Rα单克隆抗体治疗，外周血CD56brightNK细胞数量增加，可增强对自身反应性T细胞的杀伤。这些疾病的缓解同时伴随外周血NK细胞扩增，但T细胞数量变化较小。NK细胞在某些情况下会加重自身免疫病。例如，在非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中，阻断NK细胞活化受体NKG2D功能可缓解病情，提示NK细胞的活化对于疾病的发生也十分重要。