第二节　我国免疫学研究的历史、现状与未来发展方向

笔者想用“前有作为、现有亮点、后有飞越”来表达对于我国免疫学研究历史、现状与未来的粗浅认识。

一、我国免疫学研究的历史

由于近年来我国学者在国际免疫学领域著名杂志发表论文越来越多，受邀在国际免疫学学术交流会的大会报告越来越多，以及在中国召开的多次国际免疫学会议的学术影响，我国免疫学基础研究受到了国际同行的高度关注。笔者2008年4月曾应Nature Immunology之邀撰写了“中国免疫学研究之历史、现状与未来”的述评［441］，此述评的具体内容不再赘述，有一点需要强调的是，该述评首次将中国免疫学研究的历史也就是世界免疫学历史追溯到1700年前。过去国外学者将免疫学的开创归功于英国乡村医生Edward Jenner(1749—1823年)于1798年给一名男孩接种牛痘(国外绝大多数免疫学教科书如此记载)，而我们中国免疫学者往往自豪地讲免疫防治的经验始于中国唐宋年间的民间人痘接种(国内免疫学教科书记载)。其实，我们中国学者应该更自豪地讲，免疫防治的概念最早萌芽于我国东晋时代医学家葛洪(281—341年)，他在公元303年左右所著的《肘后备急方》中记载了有关医治“癫疯狗病”的方法(乃杀所咬犬，取脑敷上，后不复发——见该述评图1)，即描述了应用病犬的脑髓敷伤口以防治(可能的)狂犬病，所以世界免疫学的历史始于中国，而且是距今1700年前。

我国近代免疫学的研究工作起步并不太晚，涌现出很多优秀免疫学家，而且也取得过多方面的免疫学实际应用研究成果。最早的免疫学研究可以追溯到20世纪30年代，刘思聪教授(1904—1983年)于1930—1942年在北平协和医学院工作期间(1942年之后执教于北京大学医学院)，与世界著名的我国生物化学学科的奠基人吴宪教授(1893—1959年)合作，开创了我国免疫化学的研究，创造性地用化学定量方法研究抗原抗体的沉淀反应，纯化了抗体，在国外英文学术杂志发表了两篇有关免疫沉淀反应定量研究的论文；同样在协和医院工作的谢少文教授(1903—1995年)开创性地建立了立克次体的体外鸡胚培养扩增体系和立克次体病的免疫学检测方法，发展了灭活立克次体疫苗的制备体系；同时代在上海工作的两位著名免疫学家对于我国免疫学研究的开展也做出了重要贡献，上海第二医学院余教授(1903—1988年)于1933年提出了过敏介导的风湿热发病学说，上海医学院林飞卿教授(1904—1998年)研究了细菌感染的免疫学应答反应。这4位前辈的工作奠定了我国免疫学研究的早期基础。前中国医学科学院院长顾方舟教授20世纪50年代从前苏联留学回国后，于1960年和1962年先后研制成功脊髓灰质炎减毒活疫苗以及脊髓灰质炎减毒糖丸活疫苗，为我国消灭脊髓灰质炎做出了很大贡献。侯云德院士1962年从前苏联留学回国后在中国医学科学院和中国预防医学科学院病毒学研究所从事病毒研究工作，于20世纪70年代开始了干扰素研究，并于20世纪80年代初发现和制备了重组α1b型干扰素，1992年获得新药证书，完成了第一个由我国学者自行发现的、具有自主知识产权的免疫产品。1960年从前苏联医学科学院风湿性疾病研究所进修回国的张乃峥教授在全国最先建立了风湿性疾病门诊，并在1979年在协和医院首次成立了“风湿病科”，标志着我国集科研、教学与患者临床治疗一体化的临床免疫学及风湿病学科的开始。20世纪70年代在实验设备非常简陋的条件下，中国医学科学院肿瘤研究所张友会教授创建了有自己特色的巨噬细胞研究体系并受到国际同行的高度评价。该所的孙宗堂教授建立了火箭电泳法检测甲胎蛋白，应用于早期肝癌的检测；上海医学院(现复旦大学上海医学院)汤钊猷教授将通过甲胎蛋白筛查出来的早期肝癌患者进行及时手术，提出了“小肝癌”防治的概念，成为我国具有国际学术影响力的标志性医学成果。中国预防医学科学院病毒学研究所曾毅院士在EBV与鼻咽癌发生发展的关系，以及肿瘤病毒的抗体反应的基础研究与临床应用方面(广西壮族自治区鼻咽癌高发现场的流行病调查、早期诊断与干预)做出了开创性工作。杨贵贞教授(1923—2014年)留学前苏联归国后，在神经内分泌免疫调节以及中药免疫研究方面取得了一系列成果，并于20世纪80年代创办了对我国免疫学界发展极有影响的《中国免疫学杂志》。

“文革”结束后，我国的老一辈免疫学家们对于尽快恢复、提高我国的免疫学研究做出了积极的努力，谢少文教授和杨贵贞教授多次举办了免疫学新技术新理论学习班，培养了一批后来在我国各大研究机构和大学里对于推动我国免疫学研究发挥了很大作用的免疫学骨干力量。第二军医大学叶天星教授(1915—1999年)于1979年3月编写出版了我国第一本全面系统介绍免疫学现代理论与方法的免疫学教科书《免疫学理论与实践》。天津医科大学郑武飞教授于1989年5月编写出版了我国第一部医学院校本科生《医学免疫学》教材(人民卫生出版社)，北京医科大学龙振州教授于1992年召开了全国免疫学教学研讨会，并于1995年主编了全国医科院校《医学免疫学》统编教材。在20世纪八九十年代，很多杰出的免疫学家包括汪美先教授(1914—1993年)、赵修竹教授(1920—2003年)、朱锡华教授(1922—2008年)、卢景良教授(1930—2000年)、王亚辉教授(1929—1999年)、叶敏教授(1930—2005年)、孔宪涛教授(1932—2009年)、钱振超教授、崔正言教授、何球藻教授、马宝骊教授、葛锡锐教授、章谷生教授、郑振群教授、许贤豪教授、宗庭益教授等除了在各自的研究领域做出了重要贡献外，还积极创办了中国免疫学会多个专业分会/委员会以及地方免疫学会，创办了7份隶属于中国免疫学会的学术期刊包括《中国免疫学杂志》，编写或参与编写了不同类型的免疫学教材和免疫学专著，对于免疫学现代理论与技术在我国的普及与教育作出了重要贡献。与此同时，一批杰出的中青年学者受国家公派留学欧美、澳大利亚、日本等国。陈慰峰院士(1935—2009年)1982年在澳大利亚墨尔本大学获得博士学位，回国后建立了胸腺T细胞分化发育实验室，为我国基础免疫学研究的开展起了重要的带头作用。巴德年院士1982年在日本北海道大学医学癌症研究所获得博士学位，回国后于1986年在国内开展了第一个细胞免疫治疗临床试验。沈倍奋院士、闻玉梅院士于20世纪80年代初留学英国，回国后分别在CD抗原的单抗与白血病免疫分型、HBV免疫学与乙肝疫苗研制等方面做出了开创性工作。董志伟教授从美国留学回来后推动了我国抗肿瘤单抗的制备与应用工作。同期从国外留学归来的中国医学科学院血液学研究所陈璋教授、军事医学科学院白炎研究员、武汉生物制品研究所史良如研究员、上海市中心血站赵桐茂研究员、第四军医大学崔运昌教授等均在单克隆抗体领域做出了杰出贡献，其中，我国第一个获得上市销售的单抗产品OKT3——注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单抗由武汉生物制品研究所研制成功。此外，分别从美国、德国、澳大利亚留学归来的周光炎教授、龚非力教授、金伯泉教授在免疫遗传与免疫调节、HLA与移植耐受、CD免疫分子与单抗等领域都作出了杰出的贡献，并且各自主编了免疫学教科书，推动了国内免疫学教学工作的发展，培养了很多免疫学新生力量。随后，很多中青年免疫学工作者成长起来，成为当今我国免疫学研究的中坚力量，并在推动我国免疫学研究走向世界的过程中发挥了积极作用(见下文新进展部分)。

在中国免疫学走向世界的历程中，值得我们纪念和敬佩的是中国医学科学院基础医学研究所的吴安然教授(1922—2005年)，吴教授是1986年向国家科委提议成立“中国免疫学会筹委会”的主要专家(于1984年8月经中国科协国际部批准成立“国际免疫学会联合会中国委员会”，于1988年10月获得国家科委批准正式成立中国免疫学会)，吴教授作为我国首任国际免疫学会联盟(IUIS)执行委员，推动了中国免疫学会与IUIS的交流合作。

二、我国免疫学研究的整体现状及其与国际同领域的比较

我国早期的免疫学工作者多在医科院校的微生物教研室、病理教研室或者肿瘤学实验室、医院检验科进行研究，直到20世纪80年代末90年代初，免疫学教研室或者实验室才得以独立；20世纪90年代末21世纪初才成立免疫学研究所，直到近年来综合性大学和国立科研机构才成立免疫学研究所/中心。由于学科发展的自身特点以及受到国家资助较弱等历史原因，使得过去我国免疫学研究(从学科整体的角度看)的基础相当薄弱，受限于科研条件，很多优秀免疫学家只能以教学为主或者侧重于(已有的)免疫学技术的建立、改良与应用，或者集中于血清学和免疫学诊断、免疫预防(疫苗制备、计划免疫等)，较少涉及关键性免疫学基本科学问题的理论研究，很少创建具有开拓性的免疫学技术，也很少具有自主知识产权的免疫制品过渡于临床应用或者经过SFDA正式批准上市的免疫产品。尽管我国免疫学研究起步较晚，但免疫学领域的成果在我国生物医学等方面的应用尤其广泛并产生了巨大的社会和经济效益，在我国卫生防疫事业尤其是人民健康和生命科学领域的发展过程中发挥了十分重要的作用。如多种感染性病原微生物疫苗的研制和应用大大提高了全民的健康水平；乙肝疫苗的研制和应用极大地降低了乙肝的发病率，也有效地预防了肝癌的发生。

英国和法国是免疫学研究的传统强国，在历史上取得过很多对人类具有重大贡献的免疫学成果，但近30年来，由于这些国家在科研总体经费，尤其是基础研究经费投入的不足，其免疫学的发展速度被美国赶超，尽管最近这些国家也意识到这方面的问题并开始重新重视，但其发展势头明显不如美国，甚至有被日本赶超的趋势。由于免疫学涉及的领域和学科非常多，其投入的经费、产出的论文等难以精确统计，只能以局部的数据作简单的比较。美国在免疫学领域投入非常大，如美国国立卫生研究院(NIH)的基金中，约15%用于免疫学研究，当然，其产出也是十分惊人，在高级别免疫学杂志发表的论文中，在美国本土完成的工作占有很大的比例，其免疫学研究处于国际领先地位。此外，加拿大、澳大利亚等国在免疫学领域内做出了不少高水平的研究，印度在生殖免疫学及疫苗研制上也有其独特的成就。

利用SCI(science citation index)、ESI(essential science indicators)数据库对2006—2015年全球免疫学领域论文进行分析(表1-1)，经济实力和科技水平高的国家，包括美国、英国、德国、法国等在免疫学领域的影响也特别大，排名稳居前5。其中，美国作为一个科技大国，其免疫学研究也遥遥领先于其他国家，其免疫学领域论文量占到全球的40%左右。我国免疫学领域论文量呈显著增长趋势，论文量由2006—2010年的4221篇上升到2011—2015年的10 282篇，占全球比例由4.23%提升至8.26%，排名从第8位上升到第3位，已超过德国、法国、意大利、日本等发达国家。

具体分析1995—2014年的中国免疫学领域论文量，可以发现，每年我国免疫学领域论文数量稳步上升。中国在免疫学领域起步较晚，1995年中国仅发表了16篇SCI论文，但在其后的20年中，中国免疫学的研究规模处于快速发展期，2014年，中国的论文量达到了2160篇，相当于1995年的135倍，远远超过了免疫学领域的传统产出强国。从世界排名看，中国1995年的世界排名仅为第40名，但以后数年世界排名一直保持前进的步伐，2006年进入世界前10，从2010年起，则占稳了世界第2的席位(图1-1)。从在IF＞5免疫学期刊发表的免疫学论文数量来看，中国在最近20年取得了长足进步，论文数量从1995年的1篇增加到2014年的190篇，列2014年的世界第5名。20年的年均增长率高达31.81%，在主要国家中论文数量增速最快。从世界份额看，中国从0.03%提高至3.62%。但是，与中国在免疫学领域全部期刊论文的9.72%(2014年)的世界份额相比，中国在高影响力期刊上的论文数量仍有待提高(图1-2)。从10种学术声望较高的重要期刊，包括3种综合性期刊(NATURE、CELL、SCIENCE)、4种生命科学期刊(Nature Medicine、Journal of Clinical Investigation、Nature Communications、PNAS)和3种免疫学期刊(Immunity、Nature Immunology、Journal of Experimental Medicine)的发文看，中国在1995年从零起步，2004年之前每年至多发表1篇论文，之后有所增长。2013年、2014年取得了快速进步，发文量从2012年的13篇猛增至35和34篇。2014年，中国的世界排名为第7位(图1-3)。这些数据体现出我国免疫学研究领域近二十年来的蓬勃发展态势。

相对影响力(relative citation impact，RCI)考察的是某个国家在某一学科领域研究质量的情况，即某国的篇均被引次数与全球篇均被引次数的比值，RCI值大于1，表明该国的论文平均质量优于全球平均水平。由表1-1可以看出，美国的RCI值均为1.34，其篇均被引次数是全球篇均被引次数的1.34倍。我国的RCI由2006—2010年的0.54提升至2011—2015年的0.67。因此，我国的免疫学领域论文量虽然排名第3，但是RCI值低于全球平均水平，总体质量一般，提示我国免疫学研究需进一步提高研究质量。

论文被引次数是反映论文学术影响力的一种重要指标，一般来说，论文的被引次数越高，该论文的学术水平越高。总体来看，中国的引文数量在1995—2014年间逐年增加，2013、2014年中国已经位于世界第3位。从引文的世界份额看，中国在2014年超过了6%，接近英国，略高于德国。当然，与美国相比，中国仍有较大差距，2014年中国的引文数只相当于美国的16.1%(图1-4)。2006—2015年，SCI共收录全球免疫学论文224 351篇，共被引用1 996 186次，篇均被引次数为8.89次/篇。依据论文总被引次数(表1-2)进行排序，同时考察其篇均被引次数排名，结果发现，美国、英国、德国、法国等总被引排名前5的国家，其篇均被引次数也均高于全球的平均水平(大于10次/篇)。2006—2010年，我国发表免疫学领域论文4221篇，总被引次数为20 981，而2011—2016年我国发表免疫学领域论文10 282篇，总被引次数为59 060，较前5年增长超过1倍，篇均被引次数也从2006—2010年的4.97增长至2011—2016年的5.74。论文总被引次数排名虽列第9位，但论文被引排名远落后于论文量排名，从一个侧面反映出我国创新性、源头性的免疫学研究工作不多，缺乏具有中国特色的、具有突破性的理论研究成果。令人欣慰的是，近年来我国免疫学论文的他引次数正在逐年提高，相信若干年后，我国免疫学研究必将具有更大的学术影响力。

2001—2011年，全球免疫学领域发文量和总被引次数排名前20的机构中，美国有15家，英国、日本各2家，法国1家。包括美国的哈佛大学、国家过敏症和传染病研究所、加州旧金山大学、耶鲁大学、华盛顿大学等；英国的牛津大学和伦敦大学；日本的大阪大学和日本理化研究所；法国巴斯德研究所等。众所周知，这些机构均是创新性科技成果的发源地，也是高水平医学人才的摇篮。目前我国尚无这样高水平的研究机构，亟待得到我国相关部门的重视。在全球免疫学领域论文量及被引次数排名前1%(314家)的机构中，中国科学院发文量排名全球第127位，被引次数排名第291位。从这些统计数据里也可以看出，对大多数国家而言，免疫学的发展水平与一个国家的科技经济水平呈正相关。我国的经济和科技事业在近年来取得了长足的进步，但免疫学的发展相对滞后，这与中国的经济实力不相称，也与科技事业的整体进步不相适应。因此，除了我国免疫学工作者需要加倍努力外，还需要国家在免疫学研究与应用方面加大投入，以促进我国免疫学的快速发展。

三、我国免疫学研究的近期进展

从20世纪90年代中后期开始，我国免疫学家在国际免疫学杂志发表在本土完成的免疫学研究工作，论文的数量和质量不断提升，研究内容几乎涉及基础与临床免疫学的各个领域。从整体来看，我国的免疫学研究，基础免疫学研究是主体，临床免疫学研究是特色，免疫学技术建立与应用是亮点。近年来，我国多个免疫学实验室和学者在基础免疫学与临床免疫学研究方面取得了一系列进展，令国际同行关注的高水平工作和亮点很多，为中国免疫学研究走向世界又奠定了更加深厚的基础。笔者根据自己粗浅的了解和认识将一些近年来立足于国内完成的标志性的重要研究进展介绍如下(限于能力和文章篇幅，遗漏之处请谅解)。

(一)细胞与分子免疫学

我国免疫学家在细胞与分子免疫学领域做了很多创新性工作，例如，北京大学医学部免疫学系陈慰峰院士与张毓实验室在T细胞分化发育以及近年来在新型肿瘤抗原的鉴定与功能研究方面取得了系列进展，2008年在PNAS上发表论文，阐明了一个CD4SP胸腺细胞个体发育以及功能相关的成熟机制，即髓质中CD4SP细胞的发育可能严格依赖于一种功能上完整的髓质上皮细胞小室，Relb和Aire突变会引起SP3向SP4转变过程中的严重阻隔。北京大学医学部免疫学系马大龙实验室自主克隆了多个编码细胞因子和凋亡相关分子的人类功能基因，发表了系列论文，其中2个新分子即趋化素样因子1(CKLF1)和程序化细胞死亡分子5(PDCD5，过去命名为TFAR19)受到国际同行的关注。中国科技大学免疫学研究所田志刚实验室与山东大学免疫药理研究所合作在NK/NKT细胞的基础免疫学与肝脏免疫学领域开展了系列研究，尤其在NK/NKT细胞与肝炎发病机制研究方面具有国际影响；发现NK细胞和Kupffer细胞通过NKG2D/Rae 1识别加重NK细胞介导的肝炎，在建立TLR3信号诱导的小肠黏膜损伤模型的基础上，发现NKG2D识别介导TLR3信号诱导的小肠黏膜损伤，先后在PNAS、Hepatology等杂志发表论文。中国医学科学院基础所何维实验室在γδ T细胞的免疫学特性以及通过CDR3delta区域识别靶细胞的研究很有创新性，论文发表在Blood、Cancer Res和JBC。中国人民解放军第四军医大学免疫学教研室金伯泉实验室在CD分子如CD226及其单克隆抗体研制等方面开展了系列工作，论文发表于J Immunol、J Biol Chem等。除了近来集中研究Th17以外，中山大学医学院吴长有实验室在J Immunol、Blood上报道了结核分枝杆菌(MTB)感染机体导致慢性感染之后为何机体不能有效地清除MTB的机制，发现与结核患者体内调节性T细胞增加、调节性T细胞反过来抑制CD4+T细胞和人记忆性γδ T细胞在结核分枝杆菌抗原ESAT-6刺激下产生IFN-γ密切相关。中山大学生命科学学院的郑利民实验室在J Exp Med、PNAS、Blood、Cancer Res上报道了他们对于肿瘤微环境中巨噬细胞功能低下机制和Th17与肿瘤关系的研究。苏州大学医学生物技术研究所的张学光实验室对于淋巴细胞的共刺激分子活化信号网络开展了多年研究，制备了抗共刺激分子的系列单抗，其中，有的活化型单抗和中和性单抗具有很大的临床应用价值。中国医学科学院基础所郑德先实验室除了研究淋巴细胞受体及相关基因的表达调控、信号传导及其在机体免疫调节和自身免疫病中的作用外，还制备了抗TRAIL受体DR5的单克隆抗体(AD5-10)，在Cancer Res、JBC等杂志发表论文证明其可以触发凋亡信号通路、发挥抗肿瘤作用。武汉大学医学院谭锦泉实验室在趋化因子与肿瘤等疾病发病机制的研究方面取得了系列结果。

大量研究已经证实哺乳动物基因组能够转录产生大量的长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)，其在免疫系统中的功能还知之甚少。第二军医大学免疫学研究所曹雪涛实验室近期发现了一个高表达于Mo-DC(monocyte-derived DC)中的lncRNA(lnc-DC)对于DC发育至关重要。研究证实lnc-DC不同于以往发现的lncRNA的作用模式，定位于细胞浆，通过其3'端结合STAT3的羧基末端结构，促进STAT3 Y705位磷酸化，阻碍去磷酸酶SHP1与STAT3的结合，从而保护了Y705位磷酸化，增强STAT3信号促进DC分化和功能。该研究为免疫细胞分化发育研究提供了一个崭新的视角，同时将有助于DC相关疾病的诊治和临床DC疫苗过继回输治疗的研发，并对今后lncRNA的功能研究，尤其是细胞浆内lncRNA的功能研究具有重要的启示。该研究成果发表于Science杂志［442］。

Th17是近年来受到免疫学家广泛关注的一类T细胞亚群，其分化过程受TGF-β和IL-6协同诱导，主要依赖于转录因子RORγt调控，与自身免疫性疾病、肿瘤等的发生密切相关。2010年，我国免疫学家在Th17分化机制、功能特点及调控机制等方面取得了重要进展。中科院上海健康研究所钱友存实验室［443］以及另一个研究团队［444］同期在Nature Immunology杂志上报道，肠道上皮细胞在炎症条件下分泌IL-17C，通过与上皮细胞IL-17RE-IL-17RA复合体结合，促进促炎细胞因子及抗菌肽分泌，介导粘膜及皮肤的天然免疫应答［445］。

此外，清华大学医学院董晨实验室在Nature杂志发表文章，报道了一种特异性表达于TFH细胞的转录因子Ascl2(achaete-scute homologue 2)对于启动Tfh细胞的分化至关重要。他们发现，Ascl2能上调T细胞的CXCR5表达，直接调控Tfh细胞相关基因表达，而抑制Th1及Th17细胞的相关基因表达，该效应是通过Ascl2与Id3的相互作用实现的［446］。上海生命科学院生化与细胞研究所孙兵实验室［447］近期报道，细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein-1，ECM1)在Th2输出外周淋巴器官过程中发挥重要作用。他们发现，ECM1选择性表达在Th2细胞中，参与Th2型免疫应答及呼吸道过敏反应。ECM1直接结合IL-2R抑制IL-2信号而促进S1P1(sphingosine-1 phosphate receptor)活化，进而调控Th2细胞的迁移［448］。该研究成果发表在Nature Immunology杂志上。中科院上海生科院李斌实验室与美国约翰霍普金斯大学潘帆实验室合作，发现炎性细胞因子或LPS刺激可诱导E3泛素连接酶Stub1活化，进而促进Foxp3发生K48位泛素化而降解，从而抑制Treg的炎症抑制功能。相关研究成果发表于Immunity杂志上［449］。这些发现对深入了解Treg分化及发生机制提供了全新的视角，有助于研究自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤等的发病机制并寻找潜在的治疗靶点。

在TCR介导的T细胞活化的分子调控机制方面国内学者也取得重要研究成果。中科院上海生科院许琛琦实验室和中科院合肥物质科学研究院王俊峰实验室合作发现Ca2+能直接结合阴离子脂质，并借助于离子电荷作用诱导CD3磷酸化，从而调控TCR信号活化。该研究揭示了一条Ca2+调控T细胞激活的新信号机制，研究成果发表于Nature杂志上［450］。中国医学科学院与第二军医大学曹雪涛、陈涛涌团队近日揭示了磷酸化和泛素化这两种重要的蛋白质修饰方式在TCR信号通路中的交叉调控和相互制约方式［451］。他们发现E3泛素连接酶Nrdp1能介导Zap70的K33连接的泛素化修饰，促进T细胞活化抑制蛋白Sts1/2与发生泛素化修饰的Zap70结合，降低Zap70的磷酸化水平，从而负向调控TCR信号通路，抑制T细胞的过度活化。该研究丰富了T细胞信号通路负向调节机制，为特异性免疫应答调控提供了新的思路和方向，同时对于感染性疾病和肿瘤免疫治疗方面具有潜在应用价值。研究成果发表于Nature Immunology杂志上。SUMO化在TCR信号通路中的作用此前尚未见报道，中山大学生命科学学院李迎秋团队近期在Nature Immunology杂志发表论文揭开了这一谜底［452］。他们发现TCR信号活化促进的SUMO E3连接酶PIASxβ催化蛋白激酶PKC-θ发生SUMO化蛋白修饰，进而介导PKC-θ、CD28以及细胞骨架蛋白filamin A之间的相互结合，调节T细胞免疫突触的构架，从而促进T细胞活化。该研究揭示了SUMO化修饰在T细胞免疫突触组装以及T细胞活化的新机制。浙江大学免疫学研究所鲁林荣实验室报道T细胞表达蛋白Tespa1对胸腺细胞阳性选择发挥关键作用，他们发现Tespa-/-胸腺中成熟CD4+及CD8+SP细胞明显减少，Tespa1与TCR信号蛋白PLC-γ1和Grb2相互作用，削弱TCR诱导的ERK-AP-1和Ca2+-NFAT信号，进而抑制胸腺T细胞阳性选择，该研究成果发表在Nature Immunology杂志上［453］。

对于B细胞及其亚群在抗感染免疫应答早期的作用了解甚少。第二军医大学附属长征医院转化医学中心近来在Cell Research杂志发表最新研究成果［454］，报道了一群在病原体感染早期具有高分泌IFN-γ能力的CD11ahiFcγRⅢhiB细胞亚群。经过CD40信号刺激后，CD11ahiFcγRⅢhiB细胞亚群Btk高度磷酸化，并促进非经典NF-κB通路活化，从而诱导IFN-γ大量产生，进而促进巨噬细胞活化并释放TNF-α和NO，最终促进机体在感染早期对李斯特菌的迅速清除。此外，该研究证明了天然免疫样B细胞的产生机制，发现了CD40交联促进Btk磷酸化和非经典NF-κB通路活化，阐明了IFN-γ高分泌的分子机制。

厦门大学生命科学院韩家淮实验室在肿瘤坏死因子(TNF)触发的细胞坏死与凋亡的研究方面取得了突破性进展［455］。他们观察到TNF能引发两株遗传背景几乎相同的NIH-3T3细胞系分别表现出细胞凋亡和细胞坏死，然后通过遗传学和分子生物学手段，他们发现受体相互作用蛋白3(RIP3)是导致TNF诱导下两株细胞选择不同死亡方式的主因，即RIP3是TNF诱导的细胞凋亡与细胞坏死相互转换的分子开关。RIP3不会影响RIP1介导的细胞凋亡，但却是RIP1介导的细胞坏死所必需的，同时caspase的广谱性抑制剂zVAD所导致的细胞坏死也需要RIP3的参与。研究发现，RIP3是通过调节能量代谢而介导细胞坏死的。RIP3能够与细胞能量代谢途径的三个关键酶——糖原磷酸化酶(PYGL)、谷氨酰胺合成酶(GLUL)以及谷氨酸脱氢酶(GLUD1)发生相互作用并增强这些酶的活性，促使细胞充分利用糖原和氨基酸(谷氨酸或谷氨酰胺)作为代谢底物，致使细胞的整个能量代谢往前推进，并在旺盛的电子传递链上产生过量的具有细胞毒性的活性氧(ROS)，从而导致细胞坏死。该研究成果发表在Science杂志上。

开展抗原提呈机制研究既是基于DC免疫治疗和理性设计治疗性疫苗的基础，同时有助于阐明慢性病毒感染和肿瘤患者的免疫抑制机制。DC对外源性抗原加工处理，最后形成MHC-Ⅰ类分子抗原肽复合物转运到细胞膜表面，才能有效的活化CTL，启动机体免疫应答。在此抗原提呈过程中包括两个胞内囊泡转运环节：①外源抗原吞噬体逐步酸化成熟；②抗原表位肽-MHCⅠ类分子复合物回运到细胞膜。由于吞噬体逐步酸化成熟到溶酶体是其内容物完全降解的过程，抗原表位肽-MHCⅠ类分子复合物从吞噬体系统转运出来，进入回运途径是外源抗原交叉递呈过程中的一个关键步骤。鉴于Rab蛋白和其效应分子在内吞囊泡系统执行着中心调动功能，为研究DC抗原提呈过程的囊泡转运，第三军医大学免疫学研究所吴玉章实验室构建了针对57个Rab分子的siRNA慢病毒载体，逐一观察Rab分子对DC交叉提呈的影响，鉴定12个与抗原交叉提呈相关的Rab分子，发现Rab3b阳性的回运囊泡参与DC的交叉提呈过程。同时观察到内化MHCⅠ类分子存储在筛选的Rab3b分子阳性囊泡中，进一步证明Rab3b阳性的回运内吞体参与交叉提呈过程的囊泡转运过程，为理解疫苗抗原提呈的分子调节机制奠定了基础。该研究首次鉴定了12个与抗原交叉提呈相关的Rab分子，为国内外相关研究提供了线索和新的提示；在此基础上，首次定义了一个与抗原交叉提呈中MHC-Ⅰ类分子-抗原肽复合物转运相关的Rab3b/3c囊泡及其途径，该途径的鉴定为疫苗的设计提出了新思路，促进MHC-Ⅰ类分子-抗原肽向Rab3b/3c囊泡的转运将有利于提高疫苗的提呈效率，并有效的激发机体免疫应答，清除病原微生物和病毒感染细胞。该研究结果发表在PNAS［456］。浙江大学免疫学研究所近期的研究还发现表达于吞噬体的Siglec-G招募磷酸酶SHP1从而去磷酸化p47phox并抑制NOX2在吞噬体上的组合。这导致吞噬体内酸性程度过高，外源性抗原易被过度降解从而造成用于交叉递呈的MHC-Ⅰ-抗原肽复合物的形成降低。因此，Siglec-G通过促进吞噬体的酸化来抑制交叉递呈，从而为DC的交叉递呈功能的调节提供了新的机制。相关研究成果发表于Nature Immunology杂志上［457］。

(二)免疫调控与免疫相关性疾病的机制研究

NK细胞是肝脏中重要的天然免疫细胞，占肝脏淋巴细胞总数的30%～40%。研究提示NK细胞参与了人类肝炎发病的过程。在小鼠模型也发现NK细胞过度活化会导致肝脏损伤。中国科技大学免疫学研究所田志刚实验室最近发现了NK细胞和Kupffer细胞协同介导PolyI：C/D-GalN诱发的暴发性肝炎的分子机制［458］。该研究首次描述了肝脏中NK细胞和巨噬细胞通过Rae1和NKG2D的识别协同诱导肝脏损伤，对于揭示天然免疫识别在肝脏损伤中的作用有重要意义。研究结果发表于Hepatology。该实验室在前期工作基础上，进一步发现HBV小鼠可以自发肝脏纤维化，在化学毒物四氯化碳(CCl4)诱导下，HBV转基因小鼠肝脏纤维化程度明显加强，并且伴随星形细胞过度活化，可分泌大量细胞外基质导致肝脏纤维化加重。长期转输HBV转基因小鼠的免疫细胞可直接导致免疫缺陷Rag1-/-小鼠发生肝脏纤维化，而C57BL/6小鼠的免疫细胞却不能导致Rag1-/-小鼠肝脏纤维化。由于HBV转基因小鼠发生肝脏纤维化时肝脏NKT细胞总数显著增加，而清除NKT细胞可以减轻星形细胞的活化程度，说明NKT细胞对星形细胞活化有促进作用。体外共培养实验提示，NKT细胞可能通过过度分泌Th2类细胞因子IL-4和IL-13造成星形细胞的活化。该研究表明HBV转基因小鼠NKT细胞活化星形细胞，进而导致其更易发生肝脏纤维化，提示通过对乙肝患者NKT细胞进行干预调控可能减轻肝脏纤维化的发生或加重。该研究成果发表在Hepatology杂志上［459］。进而他们发现，定位于肝窦的CD49a+DX5-NK细胞具有免疫记忆功能，介导强烈的半抗原特异性CHS反应。这群肝脏CD49a+DX5-NK细胞来源于肝脏造血干细胞(hepatic hematopoietic progenitor/stem cell，HPC/HSC)。此研究揭示了“记忆性”NK细胞的分化及表型特点，及其在CHS反应中的作用［460］。相关研究成果发表在Journal of Clinical Investigation杂志上。他们还发现，乙酰氨基酚过量会导致中性粒细胞介导的急性肝脏炎症，巨噬细胞中HMGB1-TLR4-IL-23通路通过促进分泌IL-17的γδ T细胞活化，促进乙酰氨基酚诱导的中性粒细胞浸润和肝脏损伤［461］；同时降低肝细胞上的多个NKG2D配体(Rae1、Mult1和H60)表达，明显减弱NK细胞介导的NKG2D依赖的暴发性肝脏病变，而同时降低多个人NKG2D配体(MICA/B、ULBP2和ULBP3)表达能显著抑制NK细胞针对人L-02肝细胞的杀伤活性［462］；共抑制受体TIGIT通过抑制NK细胞与肝细胞之间的相互作用促进了肝脏再生［463］，相关研究成果发表在Hepatology杂志上。

NK细胞是固有免疫主要的效应细胞之一，同时又在获得性免疫中起着重要的调节作用。NK细胞的活性受到活化信号和抑制信号的精细调节。第二军医大学免疫学研究所曹雪涛实验室研究发现Rhbdd3(Rhomboid domain containing 3)分子是一个全新的NK细胞活化过程的负向调控蛋白。其利用Rhbdd3基因敲除小鼠证实，Rhbdd3分子受TLR3刺激上调，进而反馈性下调NK细胞中DAP12蛋白表达，并抑制其下游MAPK通路活化，从而抑制TLR3信号作用下DC或Kupffer细胞介导的NK细胞活化。此外，Rhbdd3分子通过抑制NK细胞在肝脏的募集及与肝脏Kupffer细胞的相互作用，控制TLR3触发的急性肝脏损伤的发生发展。该研究成果发表在PNAS期刊上［464］。此外，浙江大学免疫学研究所研究证明Fibronectin能够通过CD11b/Src/β-catenin途径活化ERK，上调Bcl-2的表达从而维持NK细胞的生存，找到了生理条件下小鼠NK细胞体内存活的因素之一，这为开展NK细胞的体外研究提供支持生存的条件。该研究结果发表在Blood杂志［465］。

(三)免疫识别与免疫应答的分子机制

免疫识别与免疫应答的分子机制是免疫学研究的重要前沿领域，我国学者的数项工作在国际同行中颇有影响。中国科学院上海生命科学院裴刚实验室在β-arrestin与TLR触发炎症信号转导调控和CD4+T细胞存活机制作用的研究结果，两次发表在Nature Immunology上。该院孙兵实验室(现在上海巴斯德研究所)在Th1、Th2细胞分化的分子机制、TLR触发炎症性因子产生的分子调控机制的研究结果先后发表三篇Nature Immunology论文。北京大学/武汉大学生命科学院舒红兵实验室发现了VISA蛋白在病毒触发干扰素产生中的重要作用(这个蛋白分子也被国际同行称为MAVS、IPS-1、Cardif)，论文发表在Mol Cell上，并被广泛引用；该实验室发表了多篇Immunity和PNAS论文，研究了天然免疫中Ⅰ型IFN产生的调控机制。第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室曹雪涛等与浙江大学免疫学研究所合作，提出了成熟DC在基质微环境中再分化并形成新型调节性树突状细胞的观点，还发现了多种免疫分子和信号分子(如SHP-1、SHP-2、Nrdp1、CD11b、LRRFIP1、MHCⅡ、MHCⅠ、CHIP、Ash1l、Siglec-G、Rhbdd3、ZBTB20、Tet2、DNMT3a等)参与了TLR及RIG-I免疫识别与炎症性细胞因子、干扰素产生的调控，相关论文发表在Nature、Cell、Science、Nature Immunology、Immunity、PNAS等杂志上。曹雪涛团队还受邀在Nature Review Immunology、Immunity等杂志发表综述，总结了天然免疫及炎症相关研究领域的最新进展及前沿方向［466～470］。

机体免疫系统在识别病毒的入侵之后如何启动有效的免疫应答以抵御病毒感染?又如何在清除病毒的同时控制伴随的炎症反应从而使得机体能够有效清除病毒却不损伤正常组织?有哪些重要的免疫细胞与免疫分子参与此免疫识别与免疫调节过程?这是长期以来国际免疫学界极为关注的重大科学问题。TBK1-IRF-3通路在Ⅰ型IFN的产生中发挥非常重要的作用，但是该通路的调节尤其是翻译后调节机制缺乏深入研究。针对这个科学问题，第二军医大学免疫学研究所曹雪涛实验室独立发现了一种新型泛素化酶Nrdp1(neuregulin receptor degradation protein-1)能够帮助机体有效清除病毒感染并减弱炎症损害，提出了机体免疫细胞抗御病毒感染和控制炎症反应的新型免疫调节分子机制［471］。因为在天然免疫识别与免疫调节领域开展了系列研究，曹雪涛应邀在2008年第10期Nature Immunology为同期该杂志和近期Cell杂志发表的美国和德国两个实验室的研究论文撰写了天然免疫识别新机制的评论，介绍了机体如何识别DNA病毒以产生IFN的新机制，并对免疫识别与免疫调控研究领域的近年来国际前沿工作进行了总结与分析，通过自行绘制的一张示意图，归纳了该领域的研究进展，同时提出了此研究领域目前尚未解决、有待于进一步探索和深入研究的六方面研究内容和未来方向。2010年，该实验室在Nature Immunology上发表了两篇关于天然免疫调控机制的文章，分别报道了整合素CD11b负向调节TLR诱导的炎性因子产生，以及胞质核酸感受器LRRFIP1通过β-catenin信号通路激活IRF-3介导的Ⅰ型IFN产生，并对相关分子机制做了深入阐述［472］。此外，该实验室还首次报道了MHCⅡ类分子在促进TLR触发的天然免疫应答中的关键作用，该研究成果发表于Nature Immunology杂志上［473，474］。该实验室报道了MHCⅠ类分子的非经典功能，发现TLR信号触发MHCⅠ类分子胞内段被Scr激酶磷酸化，磷酸化MHCⅠ类分子继而招募Fps激酶，活化的Fps招募下游SHP-2，抑制TLR信号活化和内毒素休克的发生［475］。该研究成果发表于Nature Immunology杂志上。他们还发现Rhomboid家族成员Rhbdd3在控制自身免疫性疾病发展及调控NEMO蛋白泛素化过程中的关键性作用，揭示了Rhomboid蛋白家族在天然免疫及自身免疫性疾病中的调控作用，阐述了NEMO蛋白不同类型泛素化之间的动态调控及机制，并有助于寻找自身免疫性疾病的潜在药物靶点［476］。该研究成果发表于Nature Immunology杂志上。此外，浙江大学免疫学研究所在Cell杂志发表研究成果，揭示了凝集素家族成员Siglec-G在RIG-I介导的抗病毒免疫应答中的关键性调控作用。研究发现，Siglec-G与E3泛素连接酶c-Cbl、SHP2和RIG-I相互作用，进而通过c-Cb1促进RIG-I发生K48位泛素化及降解，从而负向调控RNA病毒触发的IRF-3活化和Ⅰ型IFN产生，最终抑制机体的抗病毒免疫应答［477］。这一研究明确了Siglec-G在抗病毒天然免疫反应中的负向调控作用及其调控RIG-I信号途径的相关分子机制，对深入了解抗病毒天然免疫反应，明确RNA病毒与机体的相互作用，寻求治疗病毒感染性疾病的新途径具有重要意义。

异常的表观修饰与一些重大人类疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化症和肿瘤等的发病密切相关。第二军医大学曹雪涛团队近期在天然免疫和炎症反应的表观调控机制方向取得重要研究进展。他们发现炎症诱导的DNA羟甲基化酶Tet2能够在转录因子nfkbiz协助下，特异性靶向IL-6基因启动子，进而招募组蛋白去乙酰化酶HDAC2，在炎症消退期通过促进组蛋白去乙酰化抑制IL-6转录［478］。该研究揭示了表观调控是炎症消退期炎性细胞因子的表达关闭的决定性因素，而非信号转导的负调控。同时首次提出了Tet2不依赖DNA甲基化的转录负调控功能，为炎症消退和天然免疫耐受的调控研究提供了新的思路和方向。研究成果发表在Nature杂志上，并被Nature Reviews Immunology评为当月研究亮点(research highlight)，Science Signaling也对此工作发表了述评。此外，曹雪涛团队发现DNA甲基转移酶Dnmt3a依赖DNA甲基化功能可以拮抗HDAC9远端启动子区的H3K27me3水平，从而促进HDAC9的表达，继而HDAC9在胞浆中与TBK1相互作用，对TBK1进行去乙酰化，从而增加TBK1激酶活性，促进IRF-3磷酸化，从而促进TLR和RIG-I诱导的Ⅰ型干扰素的产生。因此Dnmt3a对于巨噬细胞中TBK1激酶活性的维持和Ⅰ型干扰素的产生发挥重要作用。该成果发表于Nature Immunology杂志［479］。浙江大学免疫学研究所研究发现，一种H3K4甲基化转移酶Ash1l，可以负向调控巨噬细胞中TLR配体所诱导的炎性细胞因子产生，保护小鼠抵抗内毒素休克和E.coli感染，并控制自身免疫性疾病的发生发展。机制研究发现，TLR配体刺激可以诱导Ash1l在Tnfaip3启动子区富集，并增强该启动子区的H3K4三甲基化水平，促进A20的表达，抑制MAPK和NF-κB信号通路［480］。这一研究将表观遗传修饰、天然免疫应答和自身免疫疾病发生发展三者紧密联系，为免疫应答和免疫疾病的机制探索提供了新的研究思路。相关研究论文发表在Immunity期刊上。

病毒感染后诱导Ⅰ型IFN表达的信号转导过程受到严密调控，Ⅰ型IFN表达过多会引起过激和持续的免疫反应并进而引起自身免疫疾病。另外，正常细胞在没有病毒感染的情况下并不表达Ⅰ型IFN。因此，Ⅰ型IFN表达是如何受到负调控的也是抗病毒天然免疫领域的重要研究内容。在以往几年发现了在病毒感染诱导Ⅰ型IFN表达的信号转导过程中的关键接头蛋白VISA和MITA的基础上，武汉大学生命科学院舒红兵实验室又进一步发现了E3泛素连接酶RNF5在病毒感染后，通过泛素化接头蛋白MITA而促进其降解，从而抑制病毒感染诱导Ⅰ型IFN表达的信号转导，此研究结果发表于2009年3月的Immunity［481］。此外，他们还发现病毒诱导的主要下游蛋白ISG56能够阻断VISA相关复合物，从而抑制病毒感染诱导的Ⅰ型IFN表达，该结果发表于PNAS［482］。这些研究有助于了解细胞抗病毒反应的分子调控机制。该实验室于2010年发现并鉴定了多个参与抗病毒天然免疫的新信号分子，并对调控机制进行了研究。①发现WDR5蛋白在病毒感染后，从细胞核迁移到定位于线粒体外膜的VISA信号复合物，在该复合物的组装或者稳定状态的维持及病毒感染诱导的Ⅰ型IFN表达过程中具有重要作用(发表于PNAS)［483］；②发现蛋白激酶GSK3β在病毒感染后与TBK1相互作用，诱导TBK1的寡聚化和自身磷酸化，从而激活TBK1。进一步的研究表明GSK3β缺陷细胞中，病毒感染诱导的Ⅰ型IFN表达及细胞抗病毒反应都受到严重抑制，提示GSK3β在抗病毒天然免疫信号转导中具有重要作用(发表于Immunity)［484］；③LSm14A能识别病毒核酸在机体抗病毒早期启动抗病毒天然免疫应答(发表于PNAS)［485］。中国医学科学院北京协和医学院王健伟实验室发现TRIM14定位于线粒体外层膜结构，与MAVS相互作用，促进了MAVS信号小体组装，进而促进RLR介导的IRF-3和NF-κB活化，该研究成果发表于PNAS杂志上［486］。

目前TLR和RIG-I信号传导和调控机制是天然免疫的研究热点之一，有许多分子被证明参与调节TLR诱导的MyD88依赖的和MyD88非依赖(TRIF依赖的)，以及RIG-I/MAVS信号传导过程，但是各个环节的详细的调节机制需要进一步深入的研究。北京大学生命科学院蒋争凡实验室发现在细胞中存在一条由PCBP2-AIP4介导的蛋白质降解途径，负调控固有免疫过程中关键分子MAVS/VISA/IPS1/Cardif的蛋白水平，以降低或避免病原微生物感染引发的机体过度反应［487］。相关研究成果发表于 Nature Immunology。另外，他们还发现一个定位于内质网膜、可强烈诱导Ⅰ型IFN产生的ERIS，并证明该基因对胞浆内的病原微生物 DNA(cytoplasmic DNA)引发的抗感染起非常重要的作用，研究结果发表于PNAS［488］。STING(stimulator of IFN gene，又称为MITA/ERIS)蛋白是RIG-I及DAI信号通路的重要的信号分子，参与诱导Ⅰ型IFN产生。蒋争凡实验室［489］最近报道了STAT6(signal transducer and activator of transcription 6)在STING介导的抗病毒免疫中的关键作用。病毒感染后，STAT6被STING招募并与其相互作用，引起STAT6的磷酸化，激活下游免疫细胞归巢相关基因的表达；同时体内实验也证实了STAT6对机体抗病毒免疫应答的关键作用，这一成果丰富了人们对STING介导的信号通路调节机制的认识。该研究成果发表于Cell杂志上。此外，浙江大学医学院免疫学研究所鲁林荣实验室在PNAS杂志发表文章，报道了小G蛋白Rab10对TLR4信号通路的调控作用［490］。他们证实LPS可诱导Rab10活化，阻断Rab10可下调细胞膜表面TLR4的表达，并抑制TLR4信号，提示Rab10通过促进TLR4向细胞膜的转运，增强TLR4信号。清华大学生命科学研究院王新泉实验室在Nature Immunology上发表文章，揭示了IL-1β结合及激活其受体的结构基础［491］。IL-1β是天然免疫中一种重要的炎性因子，他们报道了IL-1β与IL-1RⅡ及IL-1RAcP结合形成的复合体的晶体结构，并结合生化分析解释了IL-1β结合并激活其受体的分子结构机制。在长期进化过程中，植物也形成了一套精密而复杂的天然免疫应答机制抵御病原体侵袭。清华大学柴继杰、韩治富实验室和中科院周俭民实验室合作在 Science杂志发表论文，详细报道了植物中的一种PRR——FLS2受其配体Flg22活化后与BAK1异聚化形成免疫复合体的生化及分子生物学基础［492］。复旦大学卫生部医学分子病毒学重点实验室袁正宏实验室在Nature Immunology期刊发表论文，揭示了IFN-α介导的抗病毒免疫的新机制。他们发现，IFN-α刺激的肝非实质细胞(liver nonparenchymal cell，LNPC)能够分泌含有抗病毒分子的外泌体(exosome)，外泌体及其具有抗病毒活性的内容物继而被肝细胞内化，介导肝细胞的抗病毒活性。IFN-α刺激肝非实质细胞所分泌出的“外泌体”不但可抑制HBV，还可介导对肝脏病毒A59和腺病毒的抵抗作用［493］。此研究为抗病毒治疗提供了新的的研究思路。中科院上海生命科学院王红艳实验室发现血管内皮生长因子受体-3(vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3)及其配体VEGF-C在巨噬细胞中受LPS诱导上调，VEGFR-3信号活化能抑制LPS诱导的NF-κB活化和炎性细胞因子产生，抑制内毒素休克的发生，该效应是通过调控PI3K-Akt信号通路及SOCS1表达实现的。该研究成果发表在Immunity杂志上［494］。中科院上海生科院营养科学研究所谢东实验室发现丝苏氨酸磷酸酶PP2A与其配体RACK1相互结合形成复合体，能够促进IRF-3去磷酸化，进而抑制LPS、poly(I：C)及SeV诱导的IFN-I表达。该研究成果发表在Immunity杂志上［495］。

此外，中科院生物物理研究所范祖森团队报道，小鼠和人类中性粒细胞中转录因子Sox2能识别胞浆DNA的特定序列，激活抗病原体天然免疫。中性粒细胞中Sox2通过其高迁移率族(high-mobility-group，HMG)结构域识别病原体DNA，并通过Sox2二聚化活化TAK1/TAB2/NF-κB及AP-1信号通路。该研究揭示了中性粒细胞识别DNA的具体机制［496］。厦门大学生命科学学院周大旺与陈兰芬团队合作发现，吞噬性细胞内Hippo信号通路关键激酶Mst1和Mst2通过活化Rac家族蛋白，调节线粒体向吞噬小泡募集并释放ROS来清除病原体，该研究解析了人的Mst1基因缺失或Rac2基因突变引发免疫缺陷综合征的发病机理，揭示了天然免疫防御的重要机制［497］。中国科学院微生物研究所刘翠华与中科院高福以及北京师范大学邱小波团队合作发现，结核分枝杆菌利用宿主细胞的泛素分子调控JNK/P38/NF-κB信号通路，进而抑制天然免疫应答，该研究提出了胞内病原菌的免疫逃逸的新机制［498］。中国科学院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所周兆才与王琛团队合作发现，MST4激酶能通过调控磷酸化TRAF6，影响其寡聚与泛素化活性，从而控制TLR信号通路及触发的天然免疫应答，该研究揭示了TLR信号负向调节的重要机制［499］。中科院上海巴斯德研究所肖晖团队发现酪氨酸磷酸酶SHP-2对C型凝集素受体CLR介导的抗真菌Th17型免疫应答发挥关键性作用，该研究揭示了CLR信号转导中的关键环节以及Th17细胞的天然免疫调节机制［500］。以上五篇论文均发表于2015年Nature Immunology杂志。

在炎性复合体活化及调控机制方面国内学者也作出了令人瞩目的工作。中国科技大学周荣斌实验室、田志刚实验室与已故的瑞士洛桑大学Jurg Tschopp教授实验室合作揭示了ω-3脂肪酸(Omega-3 fatty acid，ω-3 FA)在多种人类炎性疾病中的抗炎性效应机制。他们发现，ω-3 FA能有效抑制巨噬细胞中NLRP3炎性复合体活化，进而抑制其下游的caspase-1活化和IL-1β成熟，从而抑制NLRP3活化相关的2型糖尿病的发生。这一过程依赖于G蛋白偶联受体GRP120和GRP40及其下游的β-arrestin-2蛋白［501］。此研究揭示了ω-3 FA在炎性复合体活化中的关键性调控作用，提示了ω-3 FA在相关炎症性疾病治疗中的潜在临床意义。相关研究成果发表于Immunity杂志上。周荣斌实验室还发现RIP1-RIP3-DRP1通路能促进RNA病毒诱导的NLRP3炎性复合体活化。RNA病毒能促进RIP1-RIP3复合体形成，进而促进GTP酶DRP1的活化及定位于线粒体，最终促进线粒体损伤及NLRP3炎性复合体活化。该研究成果揭示了炎症与细胞凋亡之间的交叉调控机制，相关成果发表在Nature Immunology杂志上［502］。此外，他们发现神经递质多巴胺可以抑制巨噬细胞中NLRP3炎性小体的活化，从而抑制IL-1等炎症因子的分泌，进一步的研究发现多巴胺可以通过其受体DRD1诱导NLRP3的泛素化和降解，该研究揭示了炎性复合体内源性负调机制，并为NLRP3相关炎性疾病的治疗提供了潜在研究靶点，相应成果发表于Cell杂志［503］。此外，中科院上海巴斯德研究所孙兵实验室报道了多种细菌来源的RNA成分激活人类NLRP3炎性复合体的机制，研究成果发表在PNAS杂志上［504］。北京生命科学研究所邵峰实验室发现，细菌Ⅲ型分泌系统(typeⅢsecretion system，T3SS)被人NAIP及小鼠NAIP1识别后可促进免疫复合体活化，对疫苗研制具有启示作用［505］。他们发现Pyrin能识别靶向失活Rho GTP酶的细菌抗原模式，进而介导caspase-1炎性复合体的活化，证实Pyrin是哺乳动物天然免疫启动的一种新型机制［506］。此外，他们还发现caspase-11能依赖CARD结构域识别胞内LPS，进而诱导caspase寡聚化，激活炎性复合体活化和天然免疫应答，这也代表了一种新型的炎性复合体激活机制［507］。这两项研究成果对天然免疫应答的识别机制进行了重要的补充，均发表在Nature杂志上。

(四)MicroRNA与免疫调控

MicroRNA(miRNA)在免疫相关性疾病包括自身免疫疾病发生发展中的作用及其机制探讨近年来逐渐成为免疫学研究的新热点。第二军医大学免疫学研究所曹雪涛实验室与清华大学医学院、浙江大学免疫所、上海东方肝胆外科医院、上海长征医院、复旦大学附属中山医院、广西肿瘤医院、中山大学生命科学院、华大基因、国家疾病控制中心等10家合作单位联合攻关，在Cancer Cell发表文章，报道了miR-199a/b-3p是肝细胞癌防治的新靶标［508］。研究者通过大规模测序获得无病变、炎症以及肝细胞癌的肝组织中microRNA组数据，并通过生物信息学研究发现miR-199a/b-3p在肝细胞癌组织中较正常肝组织表达显著降低，且其表达下降与肝细胞癌患者低生存率显著相关。进一步研究发现miR-199-3p可抑制PAK4/Raf/MEK/ERK途径进而抑制肝癌细胞的生长。该研究提出了肝癌预防判断与治疗新的潜在靶标，为肝癌生物治疗提出了新方法。

miRNA在T细胞免疫应答过程中发挥重要的调控作用。已有报道，miR-181a、miR-182、miR-146a、miR-155及miR-326等广泛参与T细胞亚群的分化及功能调控。最近，第二军医大学免疫学研究所发现，miR-29通过直接靶向Ifng mRNA的3'UTR区抑制IFN-γ表达。通过建立表达miR-29 sponge的转基因小鼠(GS29小鼠)，证实该小鼠比对照小鼠产生更高水平的IFN-γ，且更有效地清除单核增生性李斯特菌感染，并能产生更强的Th1型免疫应答，有效抵抗结核卡介苗或分枝杆菌感染，提示miR-29通过直接靶向IFN-γ抑制抗胞内菌免疫应答，该研究成果发表在Nature Immunology杂志上［509］。中科院上海生命科学院钱友存实验室发现miR-23b能抑制IL-17介导的自身免疫反应，发挥免疫抑制功能。他们发现，狼疮及风湿性关节炎(RA)患者炎症局部miR-23b表达下调，在狼疮、RA及MS小鼠中miR-23b表达同样下调。IL-17能下调人类滑膜细胞、小鼠原代肾细胞及星形胶质细胞中miR-23b表达，而miR-23b通过靶向TAB2、TAB3和IKK-α反馈性抑制IL-17、TNF-α及IL-1β介导的NF-κB活化及炎性细胞因子产生，进而抑制自身免疫炎症发生。该研究表明miRNA-23b是自身免疫过程中的关键性调控因子，为自身免疫性疾病治疗提供了新的研究靶点［510］。

中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴刚实验室及他们的合作者研究了miRNA在多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)中的作用［511］。他们发现一种非编码小RNA(miR-326)在MS患者的Th17细胞中特异性上调，证实在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)小鼠(MS模型小鼠)中提高miR-326水平可加重EAE病情，而抑制miR-326表达水平则能显著减轻病情。他们同时报道miR-326能通过直接抑制负转录调控因子Ets-1的表达，促进小鼠的外周淋巴结以及中枢病灶部位Th17细胞的分化。该研究成果在2009年12月的Nature Immunology杂志发表后在国际上得到同行的高度评价，美国西南医学中心Stephen D Miller教授［512］认为“此项研究的一个令人鼓舞的地方是发现miR-326可以作为一种生物标签来标记活动性MS的发展进程”“鉴于中枢器官组织和组织液的获得十分困难，利用miR-326作为诊断工具将有广泛的临床应用前景”。

(五)免疫调节与免疫耐受

免疫调节与免疫耐受的机制及其与免疫性疾病的关系是当今基础与临床免疫学中的热门研究领域。北京大学医学部免疫学系高晓明实验室在国内较早开展了调节性T细胞的研究，近来发现多种抗多糖特异性抗体参与调节性T细胞的作用和自身免疫性疾病的发病过程。中国科学院上海健康研究所臧敬五实验室发现了IFN-γ和OPN在调节性T细胞的形成与作用机制中的重要作用，论文发表在J Clin Invest和PNAS上。中国科学院生物物理研究所秦志海实验室系统研究了Ⅱ型IFN的免疫调节作用，特别是发现了Ⅱ型IFN参与肿瘤免疫监视的作用及其新的相关机制，在Cancer Res、J Immunol等杂志上发表了多篇论文。中国科学院生物物理研究所的范祖森实验室研究了杀伤性T细胞的细胞毒作用机制，在J Immunol等杂志上发表了多篇论文，提出了自己的学术观点。中国科学院动物所赵勇实验室在调节性T细胞与移植免疫耐受的研究上有新的观点，在Trends Immunol上发表综述系统介绍了该领域的研究工作。上海交通大学医学院免疫学研究所周光炎实验室发现了一群表型独特的调节性T细胞并研究了其免疫负向调控作用，论文发表在J Immunol上。复旦大学附属妇产科医院李大金实验室在生殖免疫学领域开展了系列工作，除了发现生殖免疫耐受的新机制，还尝试性应用中西医结合的方法通过调节免疫功能治疗妇产科疾病，取得了一定效果。军事医学科学院黎燕/沈倍奋实验室研究了抗CD3抗体诱导免疫耐受、逆转NOD小鼠糖尿病发病的机制，证实NKT细胞及TGF-beta在其中发挥重要作用，发现将自身抗原与IgG分子融合诱导免疫耐受的机制主要与有效诱导调节性T细胞的产生、逆转体内T细胞极化失衡有关，相关论文发表在J Immunol、Diabetes等杂志上。

(六)感染与肿瘤等疾病的免疫学机制研究

国内有多家实验室在重大疾病发生发展的免疫学机制与免疫治疗领域开展了卓有成效的研究工作。HBV感染与乙肝疫苗的研究是我国学者的特色领域之一，中国人民解放军第三军医大学免疫学研究所吴玉章实验室除了鉴定和研究了多种抗原表位并建立了表位数据库外，还通过基于表位的免疫原设计(EBVD)策略，研发了新型乙型肝炎疫苗，目前正在开展Ⅱ期临床试验。此外，中国人民解放军第三军医大学的邹全明实验室率先研制成功具有自主知识产权的口服重组幽门螺杆菌疫苗——胃病疫苗，已获得国家食品药品监督管理局批准颁发的国家一类新药证书，标志着我国原创性疫苗研究取得重要进展。吉林大学基础医学院免疫学教研室的于永利实验室发现了多种作用明确并有自主知识产权的新型CpG ODN免疫佐剂，正在进行临床前研究，拟推向临床应用。天津医科大学免疫学教研室姚智实验室筛选了大量免疫调节剂，发现了一些有临床应用价值的候选免疫制品，并对某些免疫调节剂的作用机制开展了研究。上海长征医院临床免疫中心仲人前实验室与风湿免疫科徐沪济实验室分别在自身免疫性肝炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎等临床疾病发病机制研究方面取得了新的进展。上海交通大学医学院附属仁济医院陈顺乐的临床免疫研究团队在系统性红斑狼疮等自身免疫病的发病机制研究方面取得了一系列令国际同行瞩目的成果。南京医科大学第一附属医院何韶衡实验室长期致力于过敏性疾病发病机制的研究，特别是对于肥大细胞在过敏性疾病发病过程中的作用的研究有一定的特色。中国人民解放军第302医院王福生实验室在Gastroenterology、Hepatology、J Immunol等杂志上发表系列论文，分析了慢性乙肝以及肝癌患者调节性T细胞的变化和PD-1在免疫功能低下中的作用，发现肝癌患者体内增加的调节性T细胞可导致CD8+T淋巴细胞功能损伤和患者的存活期缩短，其结果有助于人们深入认识慢性乙肝发展为肝癌并导致免疫功能低下的机制；近期对于Th17在慢性肝炎病理损害中的作用有新的进展。复旦大学上海医学院免疫学系熊思东实验室近来发现活化淋巴细胞的DNA具有一定的诱导自身免疫性疾病的作用，目前正在研究其作用机制，有望为自身免疫病的发生发展机制提出新的解释，论文发表在J Immunol等杂志上。华中科技大学同济医学院龚非力实验室长期以来在器官移植免疫领域开展了系统性的研究，发现了数种延长移植物体内存活时间的免疫调节方法，并深入研究了其相关作用机制，论文发表在J Immunol、Am J Transplant等杂志上。浙江大学医学院附属第一医院郑树森实验室主持了器官移植方面的国家973项目，在器官移植的临床免疫学以及诱导免疫耐受的基础性研究，特别是器官移植动物模型的建立、Treg、抑制性受体与免疫抑制剂的研究方面有所进展，发表了多篇论文。四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏于全实验室提出了将生物进化中的异种同源基因与异种免疫排斥反应及自身免疫反应相结合用于探讨肿瘤治疗，可以克服自身抗原耐受性的新观点，为肿瘤疫苗及抗肿瘤血管治疗研究提供了新思路，在Nat Med上发表论文后引起了国际同行的极大关注。第四军医大学免疫学教研室杨安钢实验室在Hepatology、Cancer Res等杂志上发表了系列论文，系统报道了重组免疫促凋亡分子的内化及转运作用机制以及抗肿瘤作用，研制出的单抗介导的肝脏靶向性基因干预体系具有潜在的免疫治疗应用价值；第四军医大学细胞工程中心陈志南实验室长期研究 HAb18G/CD147在肿瘤免疫治疗中的应用及其作用机制，放射性核素标记的HAb18G成为我国国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准上市的第一个肝癌治疗用单抗药物。

疫苗的应用为预防和控制感染、肿瘤等疾病做出了重大贡献，对疫苗的研发一直是免疫学研究的热点。厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心夏宁邵实验室自主研制的戊型肝炎疫苗的Ⅲ期临床试验有了令人兴奋的结果，其研究成果发表于Lancet杂志上［513］。戊型肝炎在世界范围内是一种常见的传染性疾病，在我国高度流行，而国内外尚无疫苗。此次戊肝疫苗Ⅲ期临床试验以令人信服的试验结果证实该疫苗的安全性和有效性，是全球范围内戊肝防控领域的突破性进展。

肝细胞肝癌尤其是乙肝相关肝癌是我国目前的重大疾病，IFN治疗是临床治疗肝癌的重要手段，但部分患者对于IFN治疗敏感性较差，目前尚缺乏肝癌IFN治疗疗效预判行之有效的分子标志物，使得肝癌IFN治疗的临床应用面临重大瓶颈。第二军医大学免疫学研究所近期于Cancer cell以封面论文的形式，报道了RIG-I对肝细胞肝癌发生、预后判断及IFN治疗效应的重要影响［514］。他们发现IFN诱导基因RIG-I在肝癌中表达显著降低，并与肝癌患者较差的预后密切相关。同时，肝癌组织中RIG-I表达较高的肝癌患者对于IFN治疗有较好疗效，而表达较低者IFN治疗无效。此外，他们还发现RIG-I缺陷小鼠在肝癌诱导模型中肝癌发生和进展显著增加，而男性患者肝脏RIG-I低表达可能是肝癌高发于男性的分子机制。曹雪涛实验室近期发现肿瘤来源的外泌体(exosome)能够明显上调肺泡Ⅱ型上皮细胞的TLR3及趋化因子表达，促进中性粒细胞募集，进而促进肺转移前微环境的形成。本研究首次阐明了肺上皮细胞及其TLR3在肺转移前微环境形成及肿瘤肺转移中的功能。肿瘤外泌体来源的RNA、肺上皮细胞TLR3以及中性粒细胞这一调控网络的发现为全面而深入认识肿瘤转移前微环境的形成以及肿瘤转移的器官选择性提供了新的视角，为肿瘤治疗尤其是肿瘤转移的防治提供了新的靶点。相关论文发表在Cancer Cell杂志［515］。第四军医大学杨安钢实验室发现，c-Myc转录因子与PRC2的核心酶活性单位EZH2相互作用。PRC2复合体能够通过c-Myc抑制miR-101，而miR-101能抑制PRC2的EZH2、EED亚单位，继而负反馈调节HCC的发生。在HCC患者中，研究者观察到肝癌样本中c-Myc和EZH2的共表达与miR-101低表达及患者的不良预后相关。此项研究表明c-Myc与包含EZH2的PRC2复合体相互作用，继而对具有肿瘤抑制作用的miR-101发生抑制作用，最终促进肿瘤发生，为HCC临床治疗提供了潜在的研究靶点［516］。该研究成果近日发表在Hepatology杂志上。

国内团队在肠道稳态调控的机制研究方面也取得重要成果。中科院上海健康所钱友存实验室发现肠道微生物变化能上调IL-17C表达，后者通过TLR-Myd88依赖的途径促进肠道上皮细胞(intestinal epithelial cell，IEC)存活，最终促进肠道肿瘤的发生。该研究成果发表在Immunity杂志上［517］。浙江大学第二附属医院黄健实验室发现，肠道微生物产物诱导肠道γδT细胞分泌IL-17，这群分泌IL-17的γδT细胞(γδT17细胞)通过分泌IL-8、TNF-α和GM-CSF并促进PMN-MDSC的浸润，促进结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的发生。γδT17细胞的浸润被发现与CRC临床分期及疾病严重程度相关。该研究成果发表在Immunity杂志上［518］。上海交通大学系统生物医学协同创新中心的陈赛娟、陈竺及赵维莅团队合作，采用外显子组测序技术绘制出了自然杀伤/T细胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL)的基因组学图谱。测序结果显示NKTCL中RNA解旋酶DDX3X频发突变，而在临床上DDX3X突变患者显示预后不良［519］。研究成果发表于Nature Genetics杂志上。中科院生物物理所刘志华团队发现，小鼠共生菌能招募NOD2至包含溶菌酶的致密核心囊泡(lysozyme-containing dense core vesicle，DCV)中，进而DCV中的LRRK2蛋白调控溶酶体中溶菌酶的运输分泌，抑制肠道炎症的发生。该研究在分子水平揭示了潘氏细胞独特生理功能的细胞生物学基础，研究成果发表于Nature Immunology杂志［520］。清华大学免疫学研究所董晨团队在Immunity杂志上报道了IL-17家族成员IL-17B和IL-25在结肠炎中的截然相反作用。他们发现，IL-17B和IL-25都能够结合IL-17受体B(IL-17RB)，在结肠炎中IL-25具有致病性，而IL-17B具有保护性。该研究首次表明IL-17B是IL-17家族中一个具有抗炎作用的细胞因子［521］。此外，中科院上海生命科学院健康科学研究所钱友存与沈南团队合作发现了生长因子FGF2和IL-17协同介导肠道稳态的新机制，研究成果发表于Immunity杂志上。他们发现，肠道菌群失调可引起肠道Treg细胞分泌具有保护作用的生长因子FGF2，并与和IL-17协同修复肠道上皮损伤从而维持肠道黏膜系统的免疫稳态。这些研究解析了肠道菌群与宿主共同协调维持肠道免疫稳态的具体机制，为增强肠道屏障功能、控制炎症性肠炎相关疾病提供了新思路。

解放军第302医院王福生实验室在病毒性肝炎和艾滋病临床免疫学研究方面取得了实质性进展，而且在学术观点上有所创新。他们首次报道了慢性乙肝患者外周血内Th17细胞的数量和IL-17水平明显升高，升高的Th17与转氨酶(ALT)水平、病毒载量呈显著正相关，并且Th17细胞在慢性乙肝相关的肝衰竭患者体内进一步升高。同时，他们发现慢性乙肝患者肝组织中有大量的Th17细胞浸润，并证实IL-17通过激活单核细胞和mDC细胞，使之分泌大量的促炎症细胞因子，进而引起肝脏病理变化。这些发现提示增加的Th17细胞可能加剧了慢性乙肝患者肝脏的病理损伤［522］。该实验室还从人体遗传因素方面分析了CD24基因多态性对慢性乙肝临床进展的作用，发现CD24基因的P170(T)等位基因的高表达增加了HBV感染后慢性化的风险［523］。该实验室结合临床实践和当今研究进展，提出了慢性乙肝抗病毒治疗的“爬坡假说”，受到了本领域专家的关注。该假说强调了免疫调节治疗的重要性，有助于临床医生针对慢性乙肝抗病毒治疗的具体情况，设计优化的联合治疗方案。他们还发现肝脏NK细胞活性与慢性乙型肝炎患者肝损伤密切相关［524］。该研究针对51例免疫活化慢性乙肝患者(immune-activated patients，IA patient)、27例免疫耐受乙肝病毒携带者(immune-tolerant carriers，IT carrier)及26例健康志愿者的肝内及外周NK细胞的表型及杀伤活性及肝脏病理进行了队列研究。结果表明，在IA患者体内，肝脏NK细胞受局部细胞因子环境影响，表达活化性受体增多、杀伤活性增强，且NK细胞杀伤活性与慢性乙肝感染过程中肝脏损伤程度具有相关性。他们还深入研究了CD4+CTL与HCC疾病进展之间的关联，通过采集547例HCC患者、44例慢性乙肝患者(chronic hepatitis B，CHB)、86例肝硬化(liver cirrhosis，LC)患者及88例健康志愿者的外周血及肝脏标本，发现患病早期HCC患者循环及肝脏中浸润CD4+CTL明显增加，而进展期HCC患者CD4+CTL比例降低，其降低的比例与HCC患者的死亡率正相关。该研究提示循环中及肝脏中CD4+CTL水平可以作为HCC手术切除后生存率的预测指标［525］。这些研究为慢性肝炎、肝细胞癌的诊断、治疗策略的研究提供了有利证据，研究结果均发表于Hepatology。

中科院生物物理所王盛典实验室与美国芝加哥大学傅阳心实验室合作在Cancer Cell发表论文，报道了HER2抗体抗肿瘤效应的新机制［526］。传统观点认为HER2抗体治疗乳腺癌是基于其阻断致癌信号或诱导ADCC效应。他们证明，HER2抗体的抗肿瘤效应为T细胞依赖性的。深入研究发现，HER2抗体可促进肿瘤特异性CD8+T细胞应答及记忆，并促进HMGB-1诱导的MyD88活化。此研究为肿瘤免疫治疗提供了新的理论基础及研究思路。以往关于肿瘤免疫的研究大多集中于免疫抑制或逃逸，但是多种肿瘤均起源于慢性炎症组织；而且肿瘤通常可在局部诱导免疫活化及炎症反应以促进肿瘤进展。中山大学生命科学院郑利民实验室以肝癌为模型研究了单核巨噬细胞参与肿瘤免疫编辑的新机制，他们结合临床样本和体外实验研究，发现实体瘤可利用单核巨噬细胞(Mφ)在组织中迁移/分化的时空特性，来对Mφ进行动态的调控并使它们在癌巢中呈免疫抑制表型，而在癌旁间质中则多呈活化状态。癌巢中的Mφ通过诱导调节性T细胞来抑制抗肿瘤免疫应答；而癌旁间质的活化Mφ可通过诱导Th17等炎症细胞的聚积，来促进肝癌的血管生成和肿瘤转移［527］。他们同时发现间质中的活化Mφ通过表达PD-L1(又称为B7-H1)等分子，抑制特异性抗肿瘤免疫应答，这是一种连接免疫活化与耐受的新机制［528］。这些研究结果表明：除了人们熟悉的免疫抑制之外，肿瘤还会“利用”趋炎症应答来促进其进展和转移。肿瘤活化Mφ一方面诱导Th17细胞增殖来促进炎症反应和血管生成，同时还表达PD-L1等抑制抗肿瘤免疫应答，从而将局部的炎症反应“化剑(抗肿瘤免疫)为犁(血管生成和组织重塑)”。这将有助于人们从新的角度来探讨免疫编辑在肿瘤进展中的作用，并为将“炎症反应”作为肿瘤分子分期和新型干预的靶标奠定了基础。相关报道已发表在Hepatology和Journal of Experimental Medicine等国际刊物。

2013年2月，中国华东地区陆续出现系列流感样病例，3月31日，国家卫生与计划生育委员会通报确认感染病原为新型H7N9亚型禽流感病毒。针对这一突发公共卫生事件，国内外学者对于流感病毒的结构、演化、致病及传播特点迅速开展研究。中科院高福实验室在Science杂志上报道人感染H7N9病毒来源的血凝素针对禽类受体类似物及人类受体类似物的结合特点及结构基础［529］。浙江大学李兰娟实验室对H7N9人感染病例的临床表现进行了报道，同时对病毒基因组进行了深入分析，相关论文发表于Lancet杂志上［530］。此外，Lancet杂志和Nature杂志分别报道了中科院高福实验室、以及汕头大学医学院和香港大学管轶、朱华晨实验室针对H7N9病毒来源及多样性的研究论文［531，532］。这些重要的科研成果为建立及时有效的疾病防控与救治措施提供了重要信息。中国医学科学院北京协和医学院蒋澄宇实验室在Nature Communication杂志发表论文，报道了致死性禽流感H5N1感染的新型治疗靶标——血管紧张素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)。他们发现，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)与H5N1感染患者的疾病程度与死亡率相关。在小鼠实验中，他们证实高致病性H5N1禽流感病毒感染引起ACE2下调及angiotensinⅡ上调，ACE2失调导致H5N1感染小鼠疾病肺损伤加重，而重组人类ACE2回输能缓解肺损伤。他们的研究为流感病毒大流行提供了潜在的治疗策略［533］。此外，中国科技大学田志刚实验室近期在Journal of Experimental Medicine杂志发表成果了揭示了呼吸道病毒感染导致肠道炎症的内在免疫学机制［534］。他们发现给小鼠滴鼻接种流感病毒后，肠道黏膜中大量促炎症的Th17细胞聚集，并伴随肠道菌群的改变，而IL-17A中和性抗体处理及抗生素处理均能减轻肠道炎症。深入研究发现，流感病毒活化的肺脏T细胞特异性地向肠道迁移，并通过分泌炎性细胞因子改变肠道菌群，进而刺激肠上皮细胞分泌IL-15并最终促进Th17细胞的产生。该研究揭示了不同脏器间免疫系统的相互调控机制，为临床上流感病毒感染并发消化道症状提供了机制解释及可能的治疗策略。

自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等严重威胁国民健康，目前对发病的具体免疫学机制还缺乏了解，也缺乏有效的临床防控手段。北京大学人民医院栗占国实验室与澳大利亚莫纳什大学Yu Di实验室合作，发现循环中的CXCR5+CCR7loPD-1hiCD4+细胞能够指示淋巴器官中Tfh细胞的功能活化，并与自身免疫性疾病(类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的临床指标相关联，提示CCR7loPD-1hi细胞可能是自身免疫性疾病发病过程中抗体应答程度的指示标志［535］。相关研究成果发表在Immunity杂志上。中国医科院北京协和医学院张烜实验室在Science Translational Medicine杂志发表论文，报道了PTEN蛋白对SLE病人B细胞高反应性的调节作用。他们发现，SLE患者除记忆性B细胞外的所有B细胞亚群均显示PTEN表达下调，且PTEN表达程度与SLE患者疾病活动度相关。机制研究表明，SLE患者中，miRNA-7抑制了PTEN表达进而促进SLE中B细胞的高反应性。该研究为SLE提供了新型的治疗策略，即通过调控miRNA-7或PTEN来控制SLE的病情［536］。

全基因组关联分析(Genome-wide association studies，GWAS)在人类全基因组范围内找出单个或多个位点的序列变异，特别是寻找与疾病相关的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism，SNP)，从中筛选出与人类疾病相关的SNP。中山大学癌症中心、中国医学科学院协和医科大学与新加坡科技研究局等多家单位合作，通过GWAS鉴定了汉族人群中B细胞型非霍奇金淋巴瘤的一个全新易感位点。研究人员在富含癌基因的3q27染色体上的BCL6和LPP基因位点之间找到了rs6773854位点，该位点与B细胞型非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)风险增高显著相关［537］。此外，南京医科大学、同济大学、第二军医大学等多家单位合作，鉴定了慢性乙肝相关的全新易感性位点——6p21.33染色体上的rs3130542位点以及22q11.21染色体上的rs4821116位点。这两个位点分别位于HLA-C附近和UBE2L3I位点内部，也提示了HLA-C和UBE2L3基因和抗HBV免疫应答的潜在关联［538］。相关研究成果均发表在Nature Genetics杂志上。

(七)免疫学技术探索和创新

免疫学技术的创新往往能够带动免疫学理论研究的突破和免疫学理论的实际应用，而我国免疫学早期阶段的发展与医院临床检验工作是分不开的，有大量临床医生和辅诊人员应用免疫学技术对于多种临床疾病进行了诊断与病情的动态观察，因此，我国科学家对于免疫学技术的研制与应用有很好的基础。近年来，国内学者瞄准国际前沿，利用生物芯片高通量、高特异性及高灵敏度的特点，研制了多种可应用于免疫学检测的生物芯片，体现了我国免疫学技术的创新与应用。生物芯片北京国家工程研究中心程京实验室在国际上率先研制出了具有自主知识产权的HLA分型芯片、抗核抗体检测芯片等。其中，HLA基因芯片分型检测系统，每张芯片可同时检测2500份样品，具有“通量高、高精度和低成本”的突出优势，满足了中华骨髓库在建库分型方面的要求，经过中华骨髓库10余万份样品及国外近千份样品的分型验证表明其准确率达到99.7%，是目前分型通量最高的一种HLA分型方法。此系统基于正向杂交原理以及独特的探针设计，提高了HLA分型结果的可靠度，为HLA在免疫学领域的研究提供了可靠的技术支撑。此外，考虑到大多数自身免疫病患者血清中可测到高效价的自身抗体，这些自身抗体的检测对自身免疫病的诊断和鉴别诊断及预后评估具有重要的临床意义。由于自身免疫病的特点，一种疾病有多种抗体与之相关，而同一种抗体又在多种疾病中出现，所以对某种自身抗体的单独检测存在一定的局限性，而对多种自身抗体的联合检测更有利于医生对疾病做出正确的诊断。针对该情况，程京实验室研制出抗核抗体检测蛋白芯片，并已经获得国家SFDA批准，他们利用间接免疫荧光法在芯片上对血清中多种抗核抗体进行检测，通过在固相基质上点制特异性自身抗原，经抗原与血清中IgG抗体的特异性结合，便可检测样本中含有的自身抗体。目前抗核抗体检测蛋白芯片可检测包括SSA、SSB、CENP B、Scl 70等8种自身抗体，涉及的疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎等。通过GWAS寻找疾病的易感基因，并研究疾病致病机制是又一热点课题，我国学者将此技术应用于自身免疫病研究方面，开展了卓有成效的研究工作。银屑病俗称“牛皮癣”，是一种常见的自身免疫性皮肤疾病，其发病原因尚不十分清楚，因而尚缺乏有效治疗方法。安徽医科大学皮肤病研究所张学军实验室利用中国汉族和维吾尔族人群15 000例银屑病，采用GWAS技术，发现了LCE基因为银屑病的易感基因，该结果为后续药物的研发奠定了重要基础，论文发表于2009年初的Nature Cenetics。

还有一些实验室在免疫学前沿领域开展了探索性研究，例如，军事医学科学院沈倍奋实验室近年来在受体/配体相互结合与动态作用的分子模建、抗体结构分析的技术平台体系等有了重要进展；军事医学科学院全国仪器分析中心张学敏实验室通过自行建立的实验体系，发现了新的调控炎症性细胞因子产生的分子与相关作用机制；中山大学生命科学学院徐安龙实验室以文昌鱼为模型研究了免疫进化过程，提出了新的免疫发生机制；华南理工大学生命科学与工程学院王小宁实验室几乎与国际同行同步提出了免疫受体编辑的观点并开展了实验研究。中国科学院微生物研究所高福实验室在免疫分子和病原体组分的结构生物学前沿领域也开展了令国际同行关注的工作。

在我国本土免疫学研究取得长足进步的过程中，我们不得不感谢那些虽身在海外但一直关心和扶持国内免疫学发展的一大批杰出华裔免疫学家，他们为缩小中国免疫学研究与国际先进水平的差距起到了桥梁作用，提高了华人在国际免疫学领域的学术影响力。例如，MD Anderson癌症中心的免疫学系前主任、pDC的发现者刘勇军教授；共刺激因子的国际权威、耶鲁医学院皮肤病免疫学系陈列平教授；免疫调节与免疫病理专家、芝加哥大学傅阳心教授；免疫识别与IFN信号转导专家、加州大学洛杉矶分校程根宏教授；TNF家族分子的功能与信号转导专家、滨州大学陈有海教授；淋巴细胞分化发育专家、奥克哈姆医学中心孙晓红教授；肿瘤免疫学专家、贝勒医学院王荣福教授；分子免疫学与肿瘤免疫学专家、密执安大学前肿瘤免疫中心主任刘阳教授；细胞因子信号转导专家、克利夫兰医学研究中心李晓霞教授；T细胞与免疫调节专家、加拿大多伦多大学张丽教授；肿瘤免疫学专家、密执根大学医学院邹伟平教授；HIV与CTL专家、英国牛津大学徐小宁教授、董涛教授；移植免疫学专家、日本国立儿童健康研究所李晓康教授等等。他们多次回国举办免疫学前沿进展报告会，或者合作成立联合实验室、研究组，将国际先进的技术与理念与国内实验研究相结合，为我国免疫学近年来的进步起到了推动作用。此外，我国香港地区与台湾地区的免疫学研究也取得了进展，并且与大陆免疫学界的交流与合作正日益加强。

四、我国免疫学研究的未来展望

通过以上内容的介绍与分析，可以认为我国免疫学研究近年来进步很快、生长点很多、技术平台已经建立、研究队伍已经基本形成、研究方向逐步明确、研究目标进一步凝练，有理由相信我国的免疫学研究将在未来的10年或者20年内实现跨越式发展，达到国际先进水平。近年来，国内免疫学家以本土完成的研究工作在国际一流杂志包括在Cell、Nature、Science上陆续发表了多篇有影响力的论文，体现出了我国免疫学研究整体水平有了很大的飞跃，在某些研究领域已经开始有所影响并正在逐步形成特色和优势。

中国免疫学会大会的参会人员也从2006年的800人扩大到2010年1200人、由2012年1400人增加到到近两年的2500人左右。特别值得可喜的是，在近期刚刚结束的2016年中国免疫学会学术大会上到处可见充满朝气的青年才俊，表明我国免疫学创新性研究后继有人、前景光明。中国免疫学会学术大会的影响力也正在提高和扩大，特别令人印象深刻的是，中国免疫学会学术大会各分会场学术报告的水平有非常大的提高，报告人员的研究内容很有创新性，参会人员讨论热烈，从一个侧面上反映了中国免疫学界的学术氛围日益浓厚，这为我国免疫学研究的人才基础建设与创新性学术交流环境奠定了基础。

目前我国免疫学研究的队伍日益扩大，以中国免疫学会会员为例，会员人数从2006年的2500人增长到2015年底的8984人，超过美国免疫学的7600人，成为世界第一大免疫学会，说明了中国免疫学会在整个学界的纽带作用，也反映出我国免疫学研究具有强大的后劲。此外，中国免疫学会近年来着重于国际同行的交流与合作，例如，倡导和主办了中日韩免疫学研讨会、中德免疫学研讨会，参与了美国免疫学年会期间的中国免疫学会分会场、冷泉港亚洲免疫学研讨会等等举办，扩大了国际影响力。2013年夏天在意大利米兰召开的第15届国际免疫学联盟学术大会(IUIS Congress)上，中国在与柏林、莫斯科、希腊的竞争中成功胜出，申办到2019年在北京举办第17届国际免疫学联盟学术大会，相信中国免疫学家在未来的3～6年内会取得令国际学术界认可的更多的创新性工作，也充分相信中国免疫学会将成为有国际影响力的世界级学术团体。

从近年来国家自然科学基金免疫学重大项目、国家973计划、国家863项目、国家创新药物/传染性疾病两个重大专项的资助以及国家“211”“985”工程对于某些免疫学重点实验室的支持来看，我国免疫学研究的国家资助体系正在显著加强，为免疫学实验室平台体系的建设与课题研究提供了保障；近年来大量海外免疫学家回国创办实验室或者与国内合作者共同创办免疫学研究中心或者共同申请基金项目，以及国际免疫学学术会议的广泛交流，为我国免疫学研究的国际前沿化提供了技术与智力支撑，特别是一流海外免疫学家近期回国后，全职开展工作，例如，美国Scripps研究所韩家淮教授、美国新泽西州医科大学时玉舫教授、澳大利亚WEHI研究所吴励教授、MD Anderson癌症中心免疫学系董晨教授分别回到厦门大学、中国科学院上海健康研究所和清华大学医学院，为我国免疫学界增加了新的重要力量；这些软、硬件条件的改善与提高为我国免疫学研究的腾飞奠定了雄厚的基础。

但是，在充满希望和信心的同时，我们应该清醒地认识到与免疫学学科本身在整个医学与生命科学中的重要性相比，我国免疫学研究在国家科技创新体系甚至在医学与生命科学领域中的地位尚不够凸显，我们与发达国家免疫学研究水平相比尚存在较大的差距和不足。例如，虽然研究内容比较广泛，但是山多峰少、亮点不多，尚缺乏受到或者有可能受到国际同行认可的免疫学研究的独特性技术体系、突破性学术观点或者原创性免疫学学术思想，尚缺乏特色系统理论的积累以及能够冲击传统免疫学观点的挑战性工作，几乎没有开创新的能够让国际同行追踪的研究方向与新研究领域的工作，也几乎没有我国学者首先发现而令国际同行追随的“明星免疫分子”或者“明星免疫细胞”，尚没有在国际免疫学领域受到国际同行公认的领军型的一流免疫学家，不能与美国国际一流免疫学家相比，即使与日本免疫学界相比，我国本土也还没有像发现调节性T细胞的Shimon Sakaguchi(东京大学)、TLR/RIG-I研究权威Shizuo Akria(大阪大学)、率先克隆IRF和 IL-2等细胞因子信号转导权威 Tada Taniguchi(东京大学)、IL-6/gp130的发现者Tadamitsu Kishimoto(大阪大学)、AID的发现者与B细胞抗体产生分子机制研究的权威Tasuku Honjo(京都大学)等有国际影响力的免疫学家，还没有任何一项在大陆本土完成的研究工作能够写入国际认可的权威性免疫学教科书。此外，受到IUIS大会邀请做Symposium层次发言的我国学者极少、担任国外免疫学相关杂志主编和编委的我国学者也很少，缺乏免疫学新领域的开创者。这些不足限制了我国免疫学研究的发展。

当然，我们应该坦然面对这些不足之处，迎难而上，以积极的心态去克服和弥补这些不足；可以想象，克服和弥补这些不足的过程就是发展与壮大我国免疫学研究的过程，这些不足与困难一旦被跨越，就是我国免疫学研究未来腾飞于世界免疫学领域之时。我们有理由相信，经过我国免疫学家一如既往的追求与探索，通过脚踏实地的积累与沉淀，进一步加强国际合作与交流，中国免疫学的发展必将为生物医学的发展直至人类文明进步提供强大动力并做出应有的贡献！

（曹雪涛）

致谢：感谢第二军医大学免疫学研究所刘娟副教授在资料收集和文字整理方面做出的工作。