第一节 生物学模式
从希波克拉底的理论和中国黄帝内经的简述来看，人类早就认为躯体的物质变化与心理障碍有关，只是因为认识的局限性，一直没有找准方向，找到明显的科学依据。进行20世纪后，科学的迅猛发展，人类对大脑与心理的认识越来越深入，越来越明晰。心理障碍与大脑结构的损害、功能的紊乱有着密切的关系。这种观点起来越受到重视，并被很多人认可和接受。心理障碍是脑的疾病的观点开始在专业领域内受到某些学者的推崇，药物治疗成为主要手段。
如果从这个角度来分析，李某的抑郁症就是大脑出了问题，是大脑功能紊乱的表现，主要是5-羟色胺能与去甲肾上腺素能神经功能活动低下所致。因此，应该应用抗抑郁药物治疗。事实上，药物治疗也是有效的。
生物学或医学模式认为，脑功能的失调是心理异常的重要因素，而且主要与脑的解剖结构和脑的神经化学的异常改变有关。
一、脑的解剖结构与心理异常
人的大脑由近1千亿个神经细胞和上万亿个神经胶质细胞组成，神经细胞之间由近100万亿个突触连接在一起，构成了一个地球上最复杂最强大的神经网络。脑是心理活动的物质基础，脑的不同区域承载不同心理功能，同时，不同部位的脑组织在功能又可以相互影响和代偿。当某个区域的脑组织受到损害后，受害者会出现明显的相应的功能异常。但过一段时间后，这些功能又会有所恢复。当然，严重的损害就难出现这种转机。
与心理异常相关的区域和部位主要有前额叶、海马、杏仁核、基底神经节、下丘脑、丘脑、中缝核、蓝斑核等。这些结构会形成不同功能的神经网络或环路，成为人类复杂心理活动的神经基础。1878年，法国解剖学家布罗卡(Paul.Broca)提出“大边缘叶”的概念，用以指扣带回、海马回及其附近与嗅觉功能有关的大脑皮层。1937年，美国神经解剖学家帕佩茨(J.W.Papez)提出，在组织学上从海马到乳头体，经丘脑前核、扣带回再返回海马构成了“边缘环路”(limbic circuit)，此边缘环路又名为Papez环路，被认为是情绪表达的神经基础，参与协调情绪等高级心理功能。帕佩茨的理论引起了学者们的重视，也推动了以后的研究工作。由于环路内的神经联系复杂而密切，P.D.麦克莱恩于1952年进一步提出“边缘系统”这个概念。边缘系统的神经结构包括内嗅区、眶回、扣带回、胼胝体下回、海马回、杏仁核群、隔区、视前区、丘脑、下丘脑、海马和乳头体等部位，与人的情绪、动机、认知、行为、记忆和嗅觉等心理功能有关。边缘系统的损害或功能异常可能会出现癫痫、心境障碍、精神病性症状、认知缺损等神经精神障碍或表现。
1.海马(hippocampus)
海马是边缘系统的重要组成部分，它在处理长时程记忆和回忆中行使主要功能。海马和杏仁核的功能有相近之处，正是这部分脑区使你产生了恐惧情感。比如，一个人小时候曾经被狗咬，这种恐怖的经历会让他在长大后再次面对犬吠时，他的大脑可能产生的活动。某些抑郁症患者的海马体积较小，也提示长时期的精神压力可能导致他脑区的神经细胞生长受到了损害。
海马是与学习和记忆密切相关的脑区，富含糖皮质激素受体，最易受应激相关因素的影响，长期的应激可减少海马神经元树突的形成、抑制海马神经元发育，甚至可导致海马神经元的永久性缺失。有研究提示重度抑郁症患者的海马体积显著小于健康对照组，且海马萎缩的程度与抑郁症病程显著相关。
2.额叶与前额叶皮质
研究发现，单项抑郁症患者存在前额叶皮质(prefrontal cortices)体积缩小，前额叶皮质的活动降低，均以左侧为甚。在老年抑郁患者中，前额叶眶回中部白质损伤的增加与抑郁的严重程度有关，且缓解后抑郁患者的额叶眶回中部体积仍小于健康对照组。应用fMRI在进行词语流畅作业测验时对抑郁症患者和健康对照额、颞叶皮质激活情况进行检测，发现对照组和抑郁症患者之间在完成高级认知作业时的大脑皮质激活有明显差异。此外，在抑郁症患者中还发现双侧额叶皮质、前额叶皮质、扣带回及尾状核中相对脑血流量显著下降，边缘区下降最明显，并且，如患者有认知功能障碍其左侧中央前回这种变化更明显，而顶叶皮质、枕叶皮质、丘脑中血流量没有明显改变。推测:抑郁症患者局部皮质血流量显著减少，可导致神经元营养不良而致使抑郁症状明显。随着抑郁症状的好转，患者脑代谢，局部脑血流供应及脑功能可恢复正常。
另有研究显示:心境障碍患者大脑前额叶皮质许多区域容积会减少且血流量会降低，而在给予刺激、脑功能激活后可使患者原来的低代谢率和低血流灌注改善。
3.丘脑(Thalamus)
丘脑接收大部分感觉信息，并且将它们传递给大脑皮层(cerebral cortex)的对应区域，它涉及高水平的大脑功能，例如演讲、行为反应、运动、思考，以及学习。一些研究还提示，双相抑郁症障碍可能是丘脑出现问题导致。
4.基底核(basal ganglia)
基底核的皮层下结构包括尾状核、壳核、苍白球等。有学者提出，心境障碍易患性的增加可能源于基底核内连接的破坏、或基底核与其他脑区尤其是边缘系统和前额叶皮质之间连接通路的中断。单项抑郁和双相抑郁患者均存在尾状核和壳核神经元活动的降低，MRI检查可见基底核有形态学改变，如抑郁症患者的基底核体积缩小、深部白质和室旁区出现高密度信号等。
5.杏仁核(Amygdala)
杏仁核是边缘系统的一部分，深埋在大脑结构中，和情绪紧密相连，例如愤怒、喜悦、悲伤、恐惧等。研究已经能够表明，当人们开始回忆带有强烈情感因素的记忆时，杏仁核会被激活。当人们忧伤或者临床诊断为抑郁时，杏仁核的活跃程度会更高。这种活跃程度的增加甚至在人们从抑郁症中恢复健康后依然存在。
PET研究发现，单项抑郁和双相抑郁患者的左侧杏仁核代谢增高，其增加程度和抑郁严重度相关，且这种增高与应激引起的血浆皮质醇水平呈正相关。fMRI研究显示，抑郁症患者的杏仁核体积增大，左侧杏仁核相对高警觉性，抗抑郁药治疗后即恢复正常。
6.下丘脑(hypothalamus)
与脑干(brain stem)下丘脑和脑干上端能调节愉快反应和快感行为。抑郁症患者的快感缺失和动力下降，推测其下丘脑和脑干上端功能有障碍。有研究发现重性抑郁症患者比健康对照组的脑干小，提示重性抑郁与脑干萎缩相关联，且这一观点在继发性抑郁症的研究中也得到支持。另有研究提示单项抑郁患者可能存在丘脑葡萄糖代谢降低。
在抑郁症中，大脑的杏仁核、丘脑和海马起着重要作用。有研究显示，部分抑郁症患者的海马体积较小。一个课题组对24名有抑郁症病史妇女进行研究，发现她们的海马体积平均比对照组小了9%～13%。抑郁症发作最频繁的妇女有着最小体积的海马。有研究显示，压力可以压抑海马区新神经元(神经细胞)的产生。那么可以推论，在抑郁症中关系重要的压力因素很可能是导致海马缩小的主要原因。
假如海马中新神经元产生的缓滞和心境低下有着直接联系，那么，这个推论将为抗抑郁药物的研制指出方向。事实上，目前多种抗抑郁药物就是在这样的理论指导下研制出来的。
一些研究显示，幻觉、妄想可能与中脑边缘系统有关，而退缩、淡漠与中脑皮质系统有关。
二、神经递质与心理异常
神经系统主要由无数神经细胞连接而成，一个神经细胞的轴突末梢与另一个神经细胞的树突或胞体相连接，两者的接合处称为突触。神经细胞间的信息传递就在此由电冲动的形式转变为化学物质，这种被称之为神经递质的信息物质在后级神经细胞上的受体结合产生新的电活动或生物效应。如果突触释放的递质在数量上发生明显的改变，神经系统的功能就可能受到影响，严重时会导致心理活动异常。
1.5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)
5-羟色胺最早是从血清中发现的，所以又名血清素(Serotonin)。除可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节，5-羟色胺在心境的调节方面也起非常重要的作用。神经系统5-HT含量及功能异常可能与偏头痛、抑郁症、强迫症等心理障碍有关。
在使用利血平降低脑内5-HT浓度后，患者后出现抑郁。脑内的5-HT再摄取位点在心境障碍和自杀的病理生理机制中起重要作用。研究发现，以5-HT为作用靶点的药物均为非常有效的抗抑郁药物，如三环抗抑郁剂(tricyclic antidepressants，TCAs)、选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，5-HT的前体5-羟色氨酸和单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)。它们均通过提升突触内5-HT的浓度来达到明显改善抑郁症患者临床症状的作用。另有研究发现，5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-hydroxy-3-indole acetic acid，5-HIAA)的低水平与自杀和冲动行为有关。在自杀者和抑郁症患者的脑脊液中，5-HIAA的含量显著降低，而且其降低程度与抑郁症状的严重程度相关。浓度越低，抑郁症状越严重。
强迫症也与5-HT的功能有密切关系。在临床上，氯丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林等具有抑制5-羟色胺重摄取作用的药物，对强迫症都有良好的效果;另外，研究发现强迫症状获得缓解的患者，血清血小板5-HT含量和脑脊液中5-HIAA的含量会明显下降。还有研究发现，口服5-HT受体激动剂MCPP(M-氯苯哌嗪)能使患者的强迫症状恶化，使用5-HT受体拮抗剂能逆转氯丙咪嗪的治疗作用。
2.去甲肾上腺素(norepinephrine)
去甲肾上腺素主要作用于血管收缩，提高血压。在心理功能方面，它参与动机决定和奖赏过程。在过度时，它有可能触发焦虑，或导致抑郁。当去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)的活性降低或缺乏时，人的心情会变糟或抑郁。当其活动性过高时，人可能出现活动增加或躁狂。在临床上，三环类抗抑郁药抑制NE的回收，可以治疗抑郁症，也可以诱发躁狂。
β-受体阻滞剂普奈洛尔(propranolol)在辅助治疗焦虑症方面的良好效果显示去甲肾上腺素能神经活性增加可能与焦虑情绪有关，至少它与焦虑性的生理反应有关。
3.多巴胺(Dopamine)
多巴胺对于运动功能起主要作用。多巴胺传递的异常很可能与精神病有关，尤其涉及幻觉(hallucinations)和妄想(delusions)这些严重的认知异常。20世纪50年代，当精神科医生将冬眠疗法用于控制兴奋躁动的患者时，他们意外地发现冬眠灵(氯丙嗪)具有明显的控制幻想与妄想的作用，从此掀开了药物治疗精神障碍的帷幕。氯丙嗪是一种多巴胺受体的拮抗剂，可以降低脑内多巴胺能神经的功能活性。后来的研究证实，中脑边缘系统多巴胺功能亢进是产生幻觉与妄想的神经生物学基础。这种观点已经成为解释精神分裂症的发病机制的经典学说。在精神分裂症的阴性症状的研究方面，一些研究发现中脑皮质系统的多巴胺功能降低是其成因。
1977年，丹麦科学家兰德鲁普(A.Randrup)和布雷特普(C.Braestrup)提出在抑郁症的病因学中多巴胺(DA)能神经系统的活动抑制占有重要的地位，他们认为多巴胺前体左旋多巴(levodopa，L-DOPA)可以改善部分单相抑郁症患者的症状，使双相抑郁转为躁狂;多巴胺激动剂如吡贝地尔(piribedil)和溴隐亭等有抗抑郁作用，可使部分双相抑郁转为躁狂;新型非典型抗抑郁药，如安非他酮(bupropin)主要阻断多巴胺的再摄取;抑郁发作时，患者脑脊液中多巴胺的主要降解产物高香草酸(homovalinic acid，HVA)水平降低。此外，能阻断多巴胺受体的抗精神病药物，可治疗躁狂发作，亦间接说明心境障碍患者存在DA受体变化。
4.乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)
乙酰胆碱主要功能是维持意识的清醒，在学习记忆中起重要作用，与人的注意、自发运动和探究行为等认知活动密切相关。另有研究发现，与肾上腺素能神经元之间张力平衡可能与心境障碍有关。脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致抑郁，而肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂。研究显示，胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱或胆碱能激动剂如槟榔碱能诱发单项抑郁和双相躁狂患者发生抑郁，毒扁豆碱还会加重抑郁，而毒覃碱受体拮抗剂能逆转这种效应。由此可见，乙酰胆碱对心境的稳定、抑郁发作具有重要作用。
5.γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)
γ-氨基丁酸是一种氨基酸，是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，其主要作用就是降低神经神经元的活性，具有镇静、催眠和抗焦虑的作用。另外，很多临床研究发现，抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠等具有抗躁狂和抗抑郁作用，它们的这种疗效也与脑内GABA含量的调控有关。有研究发现，抑郁症患者血浆和脑脊液中GABA水平下降，且血浆中GABA浓度与抑郁的严重程度呈负相关，用GABA激动剂可改善抑郁症状。
6.谷氨酸(glutamate)
谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在双相抑郁症和精神分裂症中发挥作用。碳酸锂是一种用来治疗双相抑郁症的心境稳定剂，研究表明，它对于暴露在高水平谷氨酸中的大鼠大脑起到了防止神经元受损的作用。其他的动物研究提示，锂制剂有可能稳定谷氨酸的重摄取，这种机制有可能解释该药物如何在躁狂时期稳定心境，在抑郁时期提高心境。
根据本章开头案例李某的临床表现，他被诊断为抑郁症，医生选择了来士普(lexapro)治疗。一个月后症状明显改善，两个月后恢复正常。来士普的通用名是艾司西肽普(escitalopram)，是一种5-HT再摄取抑制剂。它能抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙的5-HT浓度，从而改善由5-HT能神经功能低下所致的抑郁症状。