第四节　术中放射治疗

术中放射治疗（intraoperative radiotherapy，IORT），广义上指的是在手术时实施的放射治疗，包括术中电子线治疗（IOERT）、高剂量率内照射治疗（HDR-IORT）以及电子线内照射/低千伏X线照射（KV-IORT）等。有效地使用IORT则需要一个多学科团队的高效结合，包括与外科肿瘤学、医学物理和外科护理人员密切合作。IORT的主要优势是在手术过程中针对肿瘤或瘤床区实施高效的照射剂量，并通过正常组织的移位和遮挡，使其发生放射损伤的概率最低。IORT促进了癌症的多学科治疗方法，并强调了手术与放射治疗在如下三个方面的相互作用：①通过消除微观肿瘤病灶，减少手术部位肿瘤残留的概率；②最大化单次高剂量治疗的放射生物效应，总的剂量水平超过EBRT；③早期放射治疗联合手术时机的优化。

IORT可被单独使用，但通常是与外照射（EBRT）结合使用。与EBRT的结合有可能通过如下因素来提高治疗比：①通过直接的肿瘤可视化和定位治疗，减少了加量照射野的体积；②通过手术固定或遮挡和使用适当的电子束能量来排除所有或部分剂量限制敏感结构；③增加总有效剂量。马萨诸塞州总医院（MGH）和梅奥诊所（Mayo）的研究者更倾向于使用IOERT作为一种常规分割EBRT基础上的推量技术，他们认为IORT联合EBRT方法可以降低射野边缘复发的风险从而改善局部控制，同时也降低了晚期正常组织损害的风险。IORT联合EBRT方法在乳腺、妇科、头颈部和其他部位肿瘤治疗中都得到了广泛的应用。

随着临床应用的不断积累，人们很快意识到放射生物学以及正常组织毒性的研究在IORT临床使用中的重要性。因此，开始尝试在动物模型中获取正常组织耐受性的实验工作。许多早期的工作都是在犬类中完成的，因为大型动物模型可以使用外科手术、暴露和类似于人体术中使用的器械。很快就有证据表明人类和犬类正常组织对IORT的耐受性非常相似。因此，大多数关于IORT组织效应的研究都是在狗身上进行的。大部分实验的正常组织耐受数据是由美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）、科罗拉多州立大学（Colorado State University，CSU）和荷兰格罗宁根大学（University of Groningen，UG）提出的。这些实验提供了重要的剂量学数据，这些数据已经在临床试验中得到了应用。

IOERT单次高剂量照射的放射生物学优势在于消除了手术与放射治疗的时间间隔从而避免了再群体化效应，同时消除了常规放射治疗的分次间隔以避免肿瘤细胞的增殖。此外，外科术中的组织有丰富的血管化和有氧代谢，这使得它们对辐射的作用更敏感（氧效应）。

在相同条件的照射中，不同放射敏感性的组织受到的损伤不同。增殖组织是最敏感的，这些组织可以表现出惊人的早期毒性，反映受辐射影响的细胞分裂率。非增殖或缓慢增殖的组织受照射后可能很少或没有早期毒性，但晚期效应可表现为不同程度的可观的损伤。在这些晚期毒性中，病理变化是由逐渐闭塞的小血管引起的进行性缺血发展而来的。照射后的内皮细胞常被增厚的纤维层所取代，而在小血管中则会导致组织闭塞和缺血坏死的改变。在较大的血管中，纤维化可导致壁弱化和动脉瘤扩张、破裂或血栓形成。因此，许多组织辐射损伤的共同点与血管效应有关。虽然不同组织对IORT导致毒性的耐受有很大的不同，但剂量在25Gy以内通常是可以耐受而不会产生严重的毒性。需要仔细监测的重要区域包括脉管系统、胃肠道脏器、输尿管、重要的运动或感觉神经中枢以及中枢神经系统结构。较高的剂量通常可以安全地照射离敏感器官或组织较远的肿瘤区域。

可以使用线性二次模型来计算IORT正常组织毒性的生物效应。通常情况下，急性反应正常组织的辐射剂量反应曲线非常陡峭，例如胃肠上皮和骨髓，辐射的微小变化在组织耐受水平附近的剂量会导致严重的毒性风险。相比之下，对晚期反应正常组织的辐射剂量反应曲线如心肌、周围神经、大动脉血管和骨骼，不那么陡峭，与包括在照射野内的组织体积直接相关。用线性二次模型来推断克隆存活数据，使用α/β比值可以推断出肿瘤和正常组织的辐射存活曲线的形状。晚反应正常组织具有较低的α/β比值（通常<5Gy），而急性反应正常组织，以及实体肿瘤，其α/β比值大于7Gy。使用这些α/β比值可以评估单次IORT剂量，同时限制正常组织毒性。假设乳腺组织肿瘤细胞的α/β比值为10，IOERT后程加量12Gy、或IOERT全程治疗21Gy，则与常规分割剂量照射25Gy和全程60Gy具有相同的局部控制率。潜在的不利因素表现为在迟发反应组织中（α/β值为3或更低）的晚期效应风险（如纤维化）较高。尽管使用相同处方剂量照射具有相同放射敏感性的肿瘤细胞，肿瘤控制概率随着肿瘤细胞初始数量的增加而下降。因此，肿瘤体积越大，获得相同肿瘤控制概率所需的剂量就越高。基于体外数据认为，单次剂量照射对肿瘤细胞的杀死率是相同剂量在多个分次照射的大约3倍，从而提示IORT的有效治疗剂量约为常规分次放疗的1/3~1/2。剂量/响应关系可以根据各种数学模型进行分析，其中线性二次模型是最常用的，尽管该模型在剂量分割低于6~8Gy时具有更高的有效性。

因为血管系统在很大程度上决定了所有正常组织系统的生存能力和功能，对血管的耐受阈值的理解是非常重要的。完整的大血管（主动脉，下腔静脉）似乎可以耐受较大的单次IOERT剂量，而没有显著的临床后遗症。在尸检中，在20Gy剂量后没有发现任何病理变化，仅分别在30Gy、40Gy剂量后发现了轻度和中度的血管内膜纤维化。然而，经过2年的随访显示，50Gy外照射和>20Gy IOERT的结合使用导致了IOERT放疗剂量相关的血栓形成和管壁病理性纤维化引起的管腔狭窄。为了评估术中规定的血管修复和吻合度，对下腹大动脉的横断面和端对端再吻合进行了评估，随后是20~45Gy的IOERT照射。病理上，中度的内壁纤维化在剂量大于30Gy时即被发现。尽管在所有的剂量中都保持了吻合的完整性，但后续的动脉图显示在6~12个月内，在剂量大于30Gy处发生了吻合口的闭塞。然而，闭塞足够慢以允许动脉闭塞周围的血管形成，防止吻合口远端任何临床或病理缺血迹象。在45Gy的时候，在一条实验犬的吻合口处发生了一种晚期动静脉瘘，这表明了IORT潜在的剂量限制、临床剂量相关性和毒性。