第三节　重离子放射治疗对正常组织的损伤与保护

重离子同时具备物理学优势和生物学优势，碳离子是目前最常使用的重离子，具有广阔的发展前景。日本放射线医学综合研究所（national institute of radiological science，NIRS）在Lancet Oncology发表文章介绍了该中心碳离子治疗肿瘤20年来的经验，这些结果有助于我们了解重离子放射治疗对正常组织保护的独特优势。

碳离子治疗Ⅰ期NSCLC仅需4次甚至单次照射，生存结果与目前光子SBRT最佳生存结果相当。碳离子治疗分割方案由开始时的18分次/6周减少为9分次/3周，之后又降至4分次/1周。尽管单次剂量不断加大，但无不可耐受的不良反应。在ⅠA期NSCLC中，碳离子治疗的结果与世界范围内报道的SBRT治疗的最佳结果类似。对于ⅠB期NSCLC，碳离子治疗的LC和肺毒性优于SBRT，但ⅠB期的疾病相关存活率远低于ⅠA期，究其原因为远处转移性复发所致。目前正在进行单次分割的剂量爬坡研究，当单次分割剂量高达50GyE时，具有高LC和可接受的不良反应。

2004年7月至2008年6月，NIRS对于可切除食管癌进行了术前碳离子放射治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。共纳入31例Ⅰ~Ⅳa期食管鳞癌患者（不包括T4期），采用8次/2周分割方案，总剂量从初始的28.8GyE以5%的增量爬坡至36.8GyE，完成碳离子放疗后4~8周进行手术，除1例（3.2%）用35.2GyE治疗出现急性呼吸窘迫综合征外，所有患者均未出现3级或更高的毒性，且该例患者碳离子放疗与急性呼吸窘迫综合征之间的相关性不确定。

前列腺癌是接受碳离子放射治疗最常见的病种，迄今有超过1700例前列腺癌患者接受了碳离子放疗。其毒性反应轻微且高风险前列腺癌的中期随访数据更好。在接受碳离子放射治疗的两组前列腺癌患者（63.0GyE/20分次和57.6GyE/16分次）中，胃肠道系统2级或2级以上的晚期毒性发生率分别为2.3%和0.4%、泌尿生殖道系统2级或2级以上晚期毒性反应发生率分别为6.1%和2.4%。与其他放射治疗技术相比，碳离子治疗前列腺癌毒性明显降低，特别是直肠出血的风险。

有一项前列腺癌的前瞻性、随机临床2期试验（IPI实验，NCT01641185），探索前列腺癌患者使用质子或碳离子以大分割照射为主的安全性和可行性。在这项实验中有92例局部前列腺癌患者入组。患者随机接受质子治疗（A组）或碳离子治疗（B组），总剂量66Gy［RBE］分20次照射。主要终点是治疗的安全性和可行性，次要终点是特定毒性、前列腺特异性抗原PFS、OS和生活质量（QoL）。91名患者完成治疗并进行了中位时间22.3个月的随访。结果显示在急性泌尿生殖毒性中，1级膀胱炎发生率为34.1%（A、B组分别为39.1%、28.9%）和2级为17.6%（A、B组分别为21.7%、13.3%）。7例患者（8%）由于尿潴留而需要导尿管治疗，其中5例在A组。关于急性胃肠道毒性，2名接受质子治疗的患者发生了3级直肠瘘。1级辐射直肠炎发生率为12.1%（A、B组分别为13.0%、11.1%），2级为5.5%（A、B组分别为8.7%、2.2%），两组之间毒性特征差异无统计学意义。减少的急性毒性主要是治疗期间的疲劳、疼痛和尿液症状。使用碳离子或质子的大分割照射导致相当好的QOL，因此认为大分割照射是可行的和安全的。

2003年4月至2007年2月NIRS进行的局部晚期胰腺癌患者采用碳离子治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验将6例Ⅳa或Ⅳb期无远处转移的胰腺癌患者作为研究对象，采用碳离子放射治疗，剂量为38.4GyE（12分次/3周），并以5%的剂量爬坡至52.8GyE，结果出现1例3级晚期毒性和7例3级急性毒性（6例为厌食、1例为胆管炎）。随后NIRS总结了46例胰腺癌患者接受碳离子放射治疗后的肿瘤反应评价，最多的3级急性反应发生在接受52.8GyE剂量的患者（67%）中。在一名胰腺癌患者的IMRT和质子治疗计划的比较中，质子计划的肠、肾和肝脏的中等剂量更低。IMRT和质子计划中肝脏的平均相对剂量分别为23%和15%、小肠分别为34%和9%。虽然在IMRT和质子计划中肾脏的平均剂量相似，但在质子计划中超过40%的左肾组织未受照射。

1996—2007年在NIRS接受了碳离子治疗的95例骶骨脊索瘤患者的5年局部控制率和生存率为88%和86%。其中2例患者发生严重的皮肤和软组织反应而需要皮肤移植、15例患者发生严重的坐骨神经并发症影响日常活动，但其中8例仍有能力在有或没有支持性装置的帮助下行走。相比于不接受碳离子治疗患者的预后不良，接受碳离子治疗后脊索瘤体积逐渐缩小，且这些不良反应是可以接受的。

截至2013年2月，NIRS共有127例眼底黑色素瘤患者接受了碳离子放射治疗，其中122例患者接受了≥6个月的随访。结果显示所有患者的5年OS和保眼率分别为80.8%和93.1%，LC与质子治疗相似而保眼率则稍高于质子，稍高的保眼率可能是采用2野碳离子放射治疗降低新生血管性青光眼的发生所致。

69例原发性肝癌患者采用碳离子治疗后的结果显示，所有患者无治疗相关性肝损伤发生，5年LC为81%、5年OS为33%。133例肝细胞肝癌患者接受2野碳离子放疗，总剂量为32.0~45.0GyE，治疗后肝功能的变化较小。

在头颈部肿瘤，碳离子对放射抗拒的黏膜恶性黑色素瘤及腺样囊性癌的放射治疗有优势。碳离子再程放疗更适合于头颈部肿瘤复发患者的治疗。德国海德堡重离子与质子治疗中心（HIT）学者于2010—2013年收治了52例经常规光子根治性放射治疗后局部复发的头颈部肿瘤患者，其中绝大多数为T3、T4期腺样囊性癌患者。再程放疗采用单一碳离子（48例）或碳离子+IMRT技术（4例），照射范围仅包括MRI可见复发肿瘤病灶加安全边界，碳离子治疗中位剂量为51GyE（36~74GyE）。所有患者无重度急性不良反应发生，仅8例（6.5%）患者出现重度晚期不良反应。上海市质子重离子医院迄今采用碳离子治疗了20余例IMRT根治性放疗后局部复发的鼻咽癌患者，其中大多数患者局部复发病灶分期为T3、T4期。碳离子治疗剂量为50.0~57.5GyE（分割剂量2.0~2.5GyE/d），目前尚无患者出现≥2级急性或亚急性不良反应。碳离子用于复发性肿瘤再程治疗安全有效，但最大及最佳耐受剂量还需通过剂量递增研究来确定，长期疗效也需进一步随访。

如今越来越多的重离子治疗中心正在不断建设中，碳离子束治疗肿瘤的适应证范围也在不断扩大。在碳离子的临床应用中，放射并发症的发生率远远低于X线。迄今为止，所有报道的少数严重的放射并发症均发生在临床研究的初始阶段。相信随着对危及器官剂量的严格限制以及呼吸门控、主动扫描等技术的发展，严重并发症的发生率会逐渐降低。