中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019
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二、毒性管理

毒性分级管理原则

【注释】

a.在开始治疗前,所有患者都应该被告知ICIs治疗潜在的毒性。在出现毒性时,患者应该及时向治疗团队(医护人员)报告可疑症状,并及时就诊,在门诊或住院接受评估、检查、诊断,以便医护人员及时采取措施来防止毒性的进一步恶化。目前,ICIs刚被获批在国内用于抗肿瘤治疗,广大从事肿瘤专业的医护人员认识和处理毒性的经验不足;而且部分患者可能会在非专业机构输注药物,因此也有必要提高急诊医师、社区医师对毒性的认识。

b.临床处理毒性是按照分级原则进行的。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见不良反应术语评定标准(CTCAE_4.03)》对不良反应的术语和严重程度进行了分级,然而使用CTCAE来分级毒性存在一定的局限性,有时会低估或高估毒性出现的几率和严重程度[18]。本指南将毒性分为五个级别:G1,轻度毒性;G2,中度毒性;G3,重度毒性;G4,危及生命的毒性;G5,与毒性相关的死亡;基本对应于CTCAE_4.03的不良反应分级[1]

c.毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。糖皮质激素是常用的免疫抑制剂。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素,以及使用激素的剂量和剂型。G1~ G2的毒性一般选择口服的糖皮质激素制剂。不过,有时由于严重毒性来势凶险,例如心脏、肺、肝脏和神经系统毒性,要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素[19]。使用糖皮质激素要及时,延迟使用(>5天)会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果,例如腹泻/结肠炎[20]。为防止毒性复发,糖皮质激素减量应逐步进行(>4周,有时需要6~ 8周或更长时间),特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时。

d.因为毒性使用糖皮质激素是否对ICIs治疗疗效存在不利影响,目前缺乏确切的临床证据,但长期、较高剂量地使用糖皮质激素可能对治疗有负性影响[21]。通常,不建议在ICIs治疗前使用糖皮质激素来预防输注反应。

e.长期使用糖皮质激素可能会增加机会性感染的风险。建议对长期使用糖皮质激素(泼尼松>20mg/日,持续4周以上)的患者,针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。对更长时间使用糖皮质激素(泼尼松>20mg/日,持续6~ 8周以上)的患者,还要考虑使用抗真菌药物来预防真菌性肺炎(如氟康唑)[16,22-24]

f.长期使用糖皮质激素的患者,如果正在使用非甾体类抗炎药(non-steroidal ant-iinflammatory drugs,NSAIDs)或抗凝药物,推荐同时使用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂治疗[16,22-24]

g.长期使用糖皮质激素的患者有发生骨质疏松症的风险,推荐口服补充维生素D和钙片预防骨质疏松症[16,22-24]

h.需要注意的是,甲状腺功能减退和其他内分泌毒性(如糖尿病),不需要糖皮质激素治疗,但推荐使用替代性激素治疗[16,22-24]

i.在糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂,包括TNF-α抑制剂(如英夫利西单抗)、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白(anti-human thymocyte globulin,ATG)等[16,22-24]

j.皮疹时推荐局部短期使用强效糖皮质激素,而不是长期使用弱效糖皮质激素[16,22-24]

k.如仅表现为皮肤或内分泌症状,可继续ICIs治疗[16,22-24]