一、特殊人群筛查与基线检查
特殊人群筛查
a.免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关的毒性包括免疫相关的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关的毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择ICIs治疗［1］。
b.自身免疫性疾病患者是ICIs治疗的潜在人群［2］。然而，有自身免疫性疾病病史或正在接受原发病治疗的患者，有可能在接受ICIs治疗后出现原发病症状恶化，或出现新的免疫相关症状，有时会危及生命（例如重症肌无力）。与程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）和程序性死亡受体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂比较，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂导致基础的自身免疫性疾病恶化的发生率更高，且症状更加严重。针对这部分病人，接受ICIs免疫时需要密切监测；在启动ICIs治疗之前，尽量把泼尼松的剂量降低到目标范围（<10mg/日）。此外，自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，尤其是免疫抑制药物不能控制或需要大剂量免疫抑制药物控制病情的患者，不适合ICIs治疗［1］。
c.有病毒性肝炎病史的患者是ICIs治疗的潜在人群。感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的肝癌患者也可以安全使用ICIs，且疗效与未感染患者相当。在SHR-1210（Camrelizumab）治疗晚期肝癌的Ⅱ期研究中，纳入的HBV阳性患者占83.9%，3～ 4级治疗相关的毒性发生率为19.4%［3］。在CheckMate 040研究中，HBV或HCV阳性的肝癌患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，总体肝脏毒性发生率为31.6%（37/117），中位发生时间为6周，70%的患者经过处理后肝脏毒性缓解，中位缓解时间为10.1周；3～ 4级肝脏毒性发生率为14.5%（17/117），中位发生时间为2.1周，88%的患者经过处理后肝脏毒性缓解，中位缓解时间为8周［4］。
d.接受造血干细胞或器官移植的患者也是ICIs治疗的潜在人群，特别是之前没有出现过移植物抗宿主疾病（graft versus host disease，GVHD）的患者，但除外需要高剂量免疫抑制剂控制病情的患者［1］。既往接受过实体器官移植，且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的患者，可能是ICIs治疗的适应证（无移植排斥的证据且处于免疫抑制的维持治疗阶段）；先前接受过异基因干细胞移植者可能是ICIs治疗的适应人群。然而，有报道显示，接受ICIs治疗会导致GVHD或移植器官衰竭，因此在启动ICIs治疗前，需要和患者及移植外科医师讨论这些风险［5］。
e.妊娠母体对胎儿是天然免疫耐受的，胎盘表达的PD-L1参与其中，因此妊娠期女性患者如果接受ICIs治疗，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡的风险增加。不过，最近有妊娠期恶性黑色素瘤患者接受联合ICIs治疗后顺利分娩下早产儿的案例报道［6，7］。
f.先接受PD-1抑制剂治疗后接受CTLA-4抑制剂治疗，或先接受CTLA-4抑制剂治疗再接受PD-1抑制剂治疗，可能都会增加3～ 4级irAEs的发生率，最高可达35%［1，8］。
g.驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接收ICIs联合分子靶向治疗会产生较高的3～ 4级irAEs，最常见和严重的是肺毒性和肝脏毒性［9-11］。
h.在CheckMate 171研究中，98名ECOG体力状况评分≥2的患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，3～ 4级治疗相关的不良事件发生率为2%［12］，安全性可控。然而，考虑到一般状况较差（ECOG体力状况评分≥2）的患者使用ICIs治疗的获益程度有限，因此建议谨慎使用ICIs［12］。
i.目前，国外的大部分ICIs临床试验对年龄未作明确限制，参加临床试验的老年患者（≥65岁）占总人群的35%～ 50%，年龄多为65～ 75岁；更高年龄（≥75岁）的患者入组数据缺乏。在CheckMate 171研究中，279名年龄≥70岁的患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，3～ 4级治疗相关的不良事件发生率为3.9%［12］。2018年ASCO年会报道的一项回顾性研究显示，年龄<70与≥70岁的患者相比，ICIs相关的毒性谱相当（41% vs. 44%，P=0.69）［13］。最近，一项回顾性研究比较了不同年龄（<60，60～ 69，70～ 79和≥80岁）的晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效，发现≥80岁的患者无论是无进展生存（progressionfree survival，PFS）还是总生存（overall survival，OS）都低于其他年龄组［13］。然而，考虑到CTLA-4抑制剂有较高的3～ 4级毒性，建议老年患者慎重选择CTLA-4抑制剂单药或联合治疗。
j.有HIV感染病史的患者可能是ICIs治疗的潜在人群。目前，仅有关于HIV阳性患者接受ICIs治疗的个案或小样本数据报道。回顾性研究显示，ICIs会激活CD4+或CD8+T细胞，但并不影响病毒DNA复制或增加病毒感染率，3～ 4级治疗相关的毒性发生率为7%。值得注意的是，ICIs会增加Castleman疾病和Kaposi肉瘤相关疱疹引起的炎性细胞因子综合征的风险［14］。
k.在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。在一项回顾性研究中，127名NSCLC患者在接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗期间进行了流感疫苗接种，irAEs发生率为26%，严重irAEs为7%，与未接种的患者基本一致（irAEs总体和严重发生率分别为22%和4%）［15］。