近期研究显示，所有MM患者均要经历一个前期阶段，即意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）以及冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）。MGUS与SMM这两种骨髓瘤前期状态，分别是Kyle在1978年与Greipp在1980年最先提出，特点是血清单克隆免疫球蛋白水平明显增高和（或）骨髓浆细胞过度增生，而同时又缺乏MM或其他淋巴浆细胞疾病临床表现的异常状态。对MGUS与SMM的研究将有助于深刻认识前期疾病向MM转化的过程，寻找“早期骨髓瘤”的最佳治疗策略。

MGUS是起源于一株普通的浆细胞单克隆扩增，是一种无症状的恶性病变的早期阶段，也称MM的前期。实际上，MGUS分为两类：淋巴细胞性（或淋巴浆细胞性）MGUS与浆细胞性MGUS。15%～20%的MGUS存在IgM的异常分泌，其中具有淋巴样或淋巴浆细胞样表型。相反，大多数非IgM（IgG>IgA>轻链型>IgD>IgE）MGUS具有浆细胞表型。一般而言，浆细胞性MGUS易进展为MM或其他浆细胞疾病，而淋巴细胞性MGUS可进展为原发性（Waldenström）巨球蛋白血症、淋巴瘤或其他恶性淋巴细胞疾病。这两类MGUS的分子起源和发病机制并不相同，说明二者实质上是两种不同的疾病。与MGUS相比，SMM患者骨髓中单克隆浆细胞负荷更高，同时不具有相应终末器官损害（无溶骨性病变、无高钙血症、无贫血或肾功能不全等靶器官受损的表现）。MGUS是最常见的浆细胞疾病，50岁以上的人群中发病率约为3%，发病率随年龄而增加，大于70岁的老年人群中超过5%，MGUS进展为MM的概率是每年1%。以此推测：1例50岁的MGUS患者在25年的随访中恶变发生率是25%。

经过临床与基础的研究证实MM是由其前期状态MGUS进展而来，MGUS具有高风险发展为MM及其相关疾病。几乎所有MM病例均在之前有MGUS阶段。MGUS和MM之间的中间阶段是SMM，其特征是更高的M蛋白水平和骨髓浆细胞比例，且没有终末器官损害。从生物学观点看，SMM是一种异质性疾病，包括不断进展的MGUS样患者和早期无症状MM患者。最近报道显示：几乎所有具有60%或更高比例骨髓浆细胞的SMM患者都在2年内进展为症状性骨髓瘤，这些患者在诊断时应当考虑给予相应治疗。对于SMM向MM进展的危险开始5年是10%，之后5年是3%，这与MGUS不同。高危SMM的鉴别是十分重要（表1-1），因为这些患者发生终末器官损害风险高，易进展为症状性骨髓瘤。

对于MGUS/SMM向MM的转化过程，传统学说认为骨髓瘤细胞的形成需要经历初始打击以及后续的二次打击（如杂合性缺失、基因扩增、基因突变、表观遗传学改变等）。依照此传统学说的观点，是这些后续的基因打击解除了对骨髓瘤成瘤细胞的调控，导致MM的发生。然而，在新技术的支持下，越来越多的证据显示MM与其前期疾病的遗传学基础是极其复杂的。一般检测技术只能反映占主导地位的细胞克隆，而无法鉴别瘤内的亚克隆异质性。通过单核苷酸多态性对MGUS、SMM与MM进行分析显示，三者间的异常拷贝数是逐级递增的（平均每例中分别存在 5、7.5和 12种基因异常， P=0.006）。染色体 1q、3p、6p、9p、11q、19p、19q和21q的扩增以及染色体1p、16q和22q的缺失在MGUS中的发生率明显少于MM。尽管MM中的拷贝数异常与杂合性缺失要明显多于MGUS，但MGUS与MM同样存在着遗传学异常，并且现今研究结果显示，MGUS向MM的转变过程中并不存在特定的染色体变异，而是MGUS既有异常克隆的扩增。

骨髓微环境在MGUS、SMM的发生和进展中也起到重要作用。尽管骨髓微环境一贯被认为是非肿瘤组成部分，但实质上，骨髓微环境是包含多种细胞与细胞因子相互作用的复杂网络。骨髓微环境包括3种成分：细胞成分（造血与非造血细胞，包括微血管）、胞外基质成分（纤维蛋白、蛋白聚糖、黏多糖、小整合素结合配体N端联结糖蛋白等），以及可溶性成分（细胞因子、生长因子、黏附分子和其他因子等）。这三种成分间可通过多重反馈环进行复杂作用。骨髓的多种细胞之间（如基质细胞、破骨细胞、成骨细胞、T细胞和树突细胞等免疫细胞、其他造血细胞及其前体细胞、血管内皮细胞等）的正反馈与负反馈调节受到多种黏附分子、细胞因子和受体的调节。在MGUS/SMM中，异常浆细胞与骨髓微环境的相互作用对多种生物学过程产生了影响，包括归巢过程、随血流到达次级骨髓位点、旁分泌因子（如IL-6）的生成、破骨细胞生成、成骨过程的抑制、体液与细胞免疫的改变、血管新生等。骨髓微环境与细胞的这些相互作用过程在正常浆细胞和骨髓瘤细胞中都是相似的，然而在MGUS/SMM中，骨髓微环境组分发生了变化，导致骨髓微环境对MGUS/SMM细胞发生异常反应。对于这二者间的因果关系，是异常浆细胞导致了骨髓微环境组分的改变，还是异常的骨髓微环境促进了异常浆细胞的增殖，或是二者间互相促进彼此消长，目前尚无定论。