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第二节 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死
动脉粥样硬化性血栓性脑梗死是指在动脉粥样硬化的基础上形成血栓，造成脑动脉管腔狭窄、闭塞，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死。血栓好发于动脉的分叉处，如颈总动脉、颈内动脉起始部，颈内动脉虹吸部，椎－基底动脉起始部、入颅部及分叉部等。根据受累动脉的不同，可分为颈动脉系统及椎－基底动脉系统血栓形成。其中90%以上发生在颈内动脉及其分支动脉。急性期的治疗原则是尽快恢复脑灌注，阻止血栓扩展，改善脑循环，控制并发症，最大限度地减少脑损伤。
一、溶栓药物
【相关药物】
1.重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）
是利用重组DNA技术产生的组织纤溶酶原激活 物（tissue plasminogen activator，t－PA），t－PA是一种来源于血管内皮细胞的丝氨酸蛋白酶，为选择性纤维蛋白溶解剂，可选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力，将其转变为纤溶酶，催化纤维蛋白分解，从而使血栓溶解。药物的半衰期为3～8分钟，主要通过肝脏清除。
2.尿激酶（Urokinase，UK）
又称尿激酶性纤溶酶原激活物（u－PA），是存在于人尿液和肾脏组织细胞中的丝氨酸蛋白酶，为非选择性纤维蛋白溶解剂，可直接使血栓内及血浆中的纤溶酶原转变为纤溶酶，使纤维蛋白水解、血栓溶解。因其对血浆中的纤维蛋白原有较强的亲和力及水解力，可引起全身纤溶亢进，易导致出血倾向。尿激酶半衰期≤20分钟，颈静脉给药后经肝脏快速清除，少量药物经胆汁及尿液排出。
3.链激酶（Streptokinase，SK）
来源于β溶血性链球菌的糖蛋白，为非选择性纤维蛋白溶解剂，在促进纤溶酶原转变为有活性的纤溶酶，从而使纤维蛋白水解、血栓溶解的同时，可引起其他凝血因子的失活，易致全身纤溶亢进。临床不建议用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。
【选择原则】
1.rt－PA是目前国内外指南一致推荐的急性缺血性脑卒中发病4.5小时内静脉溶栓的首选药物。此外，国内指南也对尿激酶进行了推荐，如无条件使用rt－PA，且发病在6小时内，经适应证及禁忌证的严格筛选后可考虑静脉给予尿激酶。具体适应证选择详见 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》。
2.不建议链激酶用于缺血性脑卒中的急性期溶栓治疗。
【注意事项】
1.重组组织型纤溶酶原激活剂
注射剂：50mg/支。
用法：使用剂量为0.9mg/kg，最大剂量为90mg。总剂量的10%在1分钟内静脉注射，剩余的90%于1小时持续泵入，输注结束后以0.9%生理盐水冲管。
不良反应及注意点：
（1）本品最常见的不良反应是出血，血管损伤处出血及注射部位处出血最为常见；最主要的不良反应为症状性颅内出血（约6%），但不会引起整体死亡率和致残率的增加，用药期间及用药24小时内应严密监测生命体征、神经功能变化。如症状加重或出现新的神经功能缺损等，根据病情决定是否停用溶栓药物，监测血常规、凝血象，并复查头颅CT以排除出血。
（2）如收缩压≥180mmHg或舒张压≥100mmHg，应增加血压监测次数，并给予降压药物。
（3）极少数患者可能出现过敏反应/过敏样反应（如过敏反应包括皮疹、荨麻疹、支气管痉挛、血管源性水肿、低血压、休克），或其他与过敏反应有关的症状。
2.尿激酶
注射（粉剂）剂：5万U/支，10万U/支，20万U/支，50万U/支。
用法：①动脉给药：每次100万～150万U；②静脉给药：每次100万～150万U加入100ml生理盐水中，30分钟内静脉滴完。
不良反应及注意点：同rt－PA。
【建议】
1.对缺血性脑卒中发病3小时内和3～4.5小时的患者，应按照适应证和禁忌证严格筛选，尽快静脉给予rt－PA溶栓治疗，用药期间及用药24小时内应严密监护患者。
2.如没有条件使用rt－PA，且发病在6小时内，依据适应证和禁忌证严格筛选患者后可考虑静脉给予尿激酶，用药期间及用药24小时内应严密监护患者。
3.不建议链激酶用于缺血性脑卒中的急性期溶栓治疗。
二、抗血小板药
【相关药物】
1.阿 司 匹 林（Aspirin，Acetylsalicylic Acid，乙酰水杨酸）
可使血小板环氧酶乙酰化，从而抑制环内过氧化物的形成，使TXA 2的生成减少，并可使血小板膜蛋白乙酰化，抑制血小板膜，从而抑制血小板功能。对大剂量胶原、ADP和凝血酶所诱发的血小板聚集和释放反应无作用。
2.氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）
是一种血小板聚集抑制剂，可选择性地抑制血小板受体与腺苷酸环化酶耦联的ADP的结合，通过阻断ADP释放后引起的血小板活化的扩增，并可抑制其激动剂诱导的血小板聚集。
3.双嘧达莫（Dipyridamole，潘生丁，双嘧啶哌胺醇）
可抑制血小板中磷酸二酯酶的活性，也可通过增强内源性PGI 2发挥作用，具有抗血小板聚集、抗血栓形成作用，但不影响出血时间。
4.噻氯匹定（Ticlopidine，抵克力得，力抗栓）
可较强地抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，并可抑制胶原、凝血酶、花生四烯酸、肾上腺素及血小板活化因子等诱导的血小板聚集。
【选择原则】
1.由于阿司匹林的副作用与剂量和剂型有关，因此目前的研究表明中等剂量（每日75～325mg）的阿司匹林可有效防治缺血性脑血管病。
2.噻氯匹定、氯吡格雷抗血小板聚集的疗效要优于阿司匹林，不良反应也较阿司匹林少，但由于价格相对昂贵，限制了其广泛应用。
【注意事项】
1.阿司匹林
片剂：25mg/片，100mg/片。
用法：急性期可采用150～300mg，预防剂量每日50～150mg，口服，每日1次。
不良反应及注意点：
（1）胃肠道反应较为常见，如恶心、呕吐、胃痛，长期大剂量服用可引起胃炎、胃肠道轻微出血、加重溃疡形成，并可抑制凝血酶合成，增加出血倾向。
（2）胃、十二指肠溃疡、严重肝肾功能障碍者、哮喘、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、血友病患者禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用或禁用。
（3）可增加抗凝血药、糖皮质激素、磺脲类降糖药、甲氨蝶呤、巴比妥类药等药物的作用，降低醛固酮拮抗剂、袢利尿剂、抗痛风药的作用。
2.氯吡格雷
片剂：75mg/片。
用法：每次75mg，口服，每日1次。
不良反应及注意点：
（1）胃肠道反应如腹痛、消化不良、胃炎、便秘较为常见，可有紫癜、鼻出血、皮疹、关节痛、眩晕、头痛等，偶见颅内出血、严重腹泻、中性粒细胞减少。
（2）对本品过敏或有活动性出血如消化道溃疡、颅内出血患者禁用。
（3）因可增加出血风险，故与阿司匹林、肝素、非甾体解热镇痛药、华法林、氟伐他汀等药物合用时应慎重。
3.双嘧达莫
片剂：25mg/片。
缓释胶囊：50mg/粒。
用法：每次25～50mg，口服，每日3次，与阿司匹林合用效果更佳。
不良反应及注意点：
（1）常见有头痛、恶心、呕吐、疲乏、眩晕、低血压等，偶见皮疹、瘙痒、出血等。
（2）心肌梗死、休克患者禁用，凝血机制障碍、有出血倾向、低血压、严重冠状动脉疾病、肝肾衰竭者慎用。孕妇不推荐使用，哺乳期妇女慎用。
（3）可增强抗凝血药的作用，与抗凝血药、其他抗血小板聚集药、腺苷、胆碱酯酶抑制剂、非甾体抗炎药、甲氨蝶呤等药物有相互作用。
4.噻氯匹定
片剂：250mg/片，125mg/片，100mg/片。
胶囊：250mg/粒，125mg/粒，100mg/粒。
用法：每次250mg，口服，每日1次。
不良反应及注意点：
（1）常见恶心、腹泻等消化道症状，以及皮疹、瘙痒、紫癜、头晕、肝功能异常等，偶见出血、哮喘、耳鸣、头痛。极少数患者可出现血细胞减少、血小板减少、变应性肺炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮等。
（2）消化道溃疡、尿路出血、血友病、对本品过敏者及白细胞、血小板减少者，严重肝肾功能障碍者禁用；孕妇及哺乳期妇女避免使用。
（3）应避免与降纤药、抗凝药、其他抗血小板药、抗酸药、维生素K、地高辛等药物合用。
【建议】
1.对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～300mg/d。急性期后可改为预防剂量（50～150mg/d）。对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗。
2.在缺血性卒中二级预防中，阿司匹林（50～325mg/d）单药治疗、阿司匹林（25mg）＋缓释型双嘧达莫（200mg）2次/天联合应用及氯吡格雷（75mg）单药治疗都是初始治疗的合理选择。
3.发病在24小时内，具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分≤3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天，但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药。
4.发病30天内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%～99%）的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90天。此后阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防的一线用药。
三、抗凝药
【相关药物】
1.肝素（Heparin）
为一种黏多糖，临床使用的肝素从猪和牛的内脏中提取，分子量3000～30 000，平均15 000，有肝素钠和肝素钙两种制剂。可影响凝血过程的每个环节，通过抑制凝血酶，阻止纤维蛋白原变为纤维蛋白来达到延缓血液凝固，抑制血小板聚集和破坏的作用。
2.低 分 子 肝 素（Low Molecular Weight Heparin）
由普通肝素通过亚硝酸分解、浓集和纯化制成。分子量为2000～8000，平均4500。有较强的抗凝血因子Ⅹa和较弱的抗凝血酶Ⅱa的作用，不延长出血时间，也不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。
3.华法林（Wafarin）
本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，达到抗凝效应。
4.利伐沙班（Rivaroxaban）
是一种新型口服抗凝剂，具有高选择性，直接抑制因子Xa的特点。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子Ⅱ），也并未证明其对于血小板有影响。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。
5.达比加群（Dabigatran）
达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白－凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。
【选择原则】
1.由于普通肝素易引起出血、诱导血小板减少和骨质疏松，而低分子肝素的有效性和安全性优于普通肝素，故目前临床上通常采用低分子肝素作为抗凝治疗的首选。
2.口服抗凝剂中，华法林应用最为普遍，需定时监测国际标准化比值。可根据患者个体情况考虑新型口服抗凝剂替代，但由于后者价格偏高，且尚无特异性拮抗剂，因此临床应用受到一定限制。
3.肝素引发出血的逆转应使用鱼精蛋白硫酸盐。出现华法林相关出血时应立即停用，可选用维生素K、新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物浓缩剂等对抗。
【注意事项】
1.肝素
注射剂：1ml：12 500U，2ml：12 500U。
用法：5000～12 500U加入5%葡萄糖或生理盐水500～1000ml中静脉滴注，10～20滴/分，每日1次，7～10日为1个疗程，可连续2～3个疗程。同时要监测部分凝血活酶时间（APTT），使其控制在正常范围的1.5倍之内。
不良反应及注意点：
（1）可出现严重自发性出血，长期使用可导致骨质疏松、脱发和自发性骨折。
（2）出血性疾病、颅内出血、消化道溃疡、严重高血压、肝肾功能异常、急性细菌性心内膜炎、视网膜病变及妊娠妇女禁用。
（3）因有出血的风险，故不宜与水杨酸类、非甾体抗炎药、糖皮质激素合用。
2.低分子肝素
注 射 剂：0.2ml：5000U，0.3ml：7500U，0.4ml：10 000U。
用法：每次5000～7500U，皮下注射，每日1～2次，在脐下外侧腹壁注射，可连用10～14日。
不良反应及注意点：
（1）可出现注射部位、皮下瘀斑、血尿、过敏性皮疹等。
（2）肝素过敏、严重凝血障碍、活动性消化道溃疡、肝素诱导的血小板损伤及急性感染性心内膜炎及妊娠妇女禁用。脑出血、严重高血压、肾功能不全者及儿童不推荐使用。哺乳期慎用。
（3）不宜与非甾体抗炎药、皮质激素、解热镇痛剂量的阿司匹林合用，与口服抗凝剂、溶栓剂、糖皮质激素、用于抗血小板聚集量的阿司匹林应慎重。
（4）禁止肌内给药，应采用深部皮下注射。
3.华法林
片 剂：1mg/片，2mg/片，2.5mg/片，3mg/片，4mg/片，5mg/片。
用法：6～12mg，每日1次，口服，3～5天后改为2～6mg维持，监测凝血酶原时间（PT）为正常值的1.5倍或国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为2.0～3.0。
不良反应及注意点：
（1）服用过量易引起出血。禁忌证同肝素。孕妇禁用。
（2）华法林可以透过胎盘屏障，引起胎儿的骨骼发育迟缓。
（3）在长期应用最低维持量期间，如需进行手术，可先静注150mg维生素K 1，但进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药。胃肠手术后，应检查大便潜血。
4.利伐沙班
片剂：10mg/片。
用法：推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。
不良反应及注意点：
（1）由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。
（2）尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。
（3）如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收。
（4）如果发生出血，应采取以下步骤：
1）推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为7～11小时。
2）适当的对症治疗，例如，机械性压迫、外科手术、补液以及血流动力学的支持，应当考虑输注血制品或成分输血。
5.达比加群酯
胶囊：75mg/粒，150mg/粒。
用法：成人推荐剂量为每日口服300mg，即每次150mg，每日2次。
禁忌证：
（1）已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。
（2）重度肾功能受损（CrCL＜30ml/min）患者。
（3）临床上显著的活动性出血。
（4）有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期有消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。
（5）联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），且在由该种治疗转换至本品或反之，以及普通肝素用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量的情况下才考虑联合用药。
（6）有预期会影响存活时间的肝功能受损或肝病。
（7）联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。
（8）机械人工瓣膜。
【建议】
1.对伴有心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0～3.0，新型口服抗凝剂如利伐沙班可作为华法林的替代药物，应个体化。
2.伴有心房颤动的缺血性脑卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机。建议出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗预防脑卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机。
3.应用低分子肝素可明显降低深静脉血栓的发病率，因此可用于脑卒中患者预防深静脉血栓的治疗。
4.由于个体对抗凝药物的敏感性和耐受性差异较大，故治疗剂量应注意个体化，防止过量。
四、调脂药物
【相关药物】
1.他汀类药物（阿托伐他汀，Atorvastatin；瑞舒伐他汀，Rosuvastatin；普伐他汀，Pravastatin；辛伐他汀，Simvastatin；氟伐他汀，Fluvastatin）
为羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶的选择性、竞争性抑制剂，使甲基羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，使血浆中大量的LDL被摄取并经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，降低血浆LDL水平；此外，该药还可轻度降低血浆甘油三酯（TG）水平、轻度增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）水平。
2.非诺贝特（Fenofibrate）
为苯氧酸类降脂药，能明显降低血浆极低密度脂蛋白（VLDL），并因而降低TG，伴有LDL水平的中度降低（降低10%左右），一定程度上增加高密度脂蛋白（HDL）水平。苯氧酸类的作用机制尚未完全阐明。
3.依折麦布（Ezetimibe）
为选择性胆固醇吸收抑制剂，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
4.普罗布考（Probucol）
为强效的脂溶性抗氧化剂，能降低总胆固醇水平，并同时降低人的血浆LDL－C和HDL－C的浓度。
【选择原则】
1.他汀类药物是非心源性缺血性卒中的首选降脂药物，除降脂外，还可有效预防卒中再发，改善预后。
2.对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，可联合应用他汀和依折麦布。
3.不能耐受他汀类药物时可使用贝特类及胆固醇吸收抑制剂等其他种类降脂药物，但此类药物是否能有效预防卒中再发仍证据不足。
【注意事项】
1.阿托伐他汀
片剂：10mg/片，20mg/片，40mg/片。
用法：每次20～80mg，每日1次，睡前服用。
不良反应及注意点：
（1）严重不良反应：横纹肌溶解与肌病（表现为肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高），肝酶异常。因此服用本品期间要警惕肌痛，定期复查肝功、肌酶等。
（2）其他不良反应：胃肠道反应、失眠、梦魇、皮疹、高血糖、鼻衄、视物模糊、耳鸣、尿白细胞阳性等。
（3）肾功能不全患者无须调整剂量。
（4）活动性肝病患者、妊娠、哺乳期妇女禁用本品。
2.瑞舒伐他汀
片剂：5mg/片，10mg/片，20mg/片。
用法：每次5～20mg，每日1次，本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。
不良反应及注意点：
（1）常见不良反应：内分泌失调（血糖异常）、头痛、头晕、便秘、恶心、呕吐、腹痛、肌痛、无力。
（2）其他偶见不良反应：瘙痒、皮疹和荨麻疹、一过性转氨酶轻度升高。
（3）罕见不良反应：过敏反应（包括血管源性水肿）、胰腺炎、肌病和横纹肌溶解。
（4）轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量，重度肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）的患者禁用本品。
（5）活动性肝病患者、肌病患者、同时使用环孢素患者、妊娠、哺乳期妇女以及未采用适当避孕措施而有可能怀孕的妇女禁用本品。
3.普伐他汀
片剂：10mg/片，20mg/片，40mg/片。
用法：每次10～20mg（最多40mg），每日1次，睡前服用。
不良反应及注意点：
（1）常见不良反应：皮疹、腹泻、胃部不适感等。
（2）重大不良反应：横纹肌溶解症、肝功能异常、肌病、血小板减少、过敏症状、周围神经障碍等，因此服用本品期间，应警惕肌痛、乏力感，定期复查血常规、肝功能、肌酶等。
（3）有严重肝病或严重肾病患者慎用本品。
4.辛伐他汀
片剂：20mg/片，40mg/片。
用法：每次20～40mg，每日1次，晚间服用。
不良反应及注意点：
（1）常见不良反应有腹痛、便秘和胃肠胀气；其他不良反应有疲乏无力、头痛、一过性轻微肝功能异常、肌病（偶见）等。
（2）轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量；严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测。
（3）活动性肝病患者、妊娠及哺乳期妇女禁用。
5.氟伐他汀
胶囊：20mg/粒，40mg/粒。
用法：每次20～40mg，每日1次，睡前服用。
不良反应及注意点：
（1）常见不良反应：失眠、头痛、恶心、腹痛、消化不良、血肌酸激酶升高及血转氨酶升高等。
（2）罕见不良反应：肌痛、肌无力、肌病、皮疹、荨麻疹等。
（3）非常罕见不良反应：过敏性反应、血小板减少、感觉异常、血管炎、胰腺炎、肝炎、横纹肌溶解等。
（4）轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量；严重肾功能不全患者不能使用本品。
（5）活动性肝病患者、妊娠、哺乳期妇女以及未采用适当避孕措施而有可能怀孕的妇女禁用本品。
6.非诺贝特（力平之）
胶囊：200mg/粒。
用法：每次1粒，每天1次，与食物同服。当胆固醇水平正常时，建议减少剂量。
不良反应及注意点：
（1）与其他贝特类合用时，可出现一过性肌肉功能失调（弥散性疼痛、触痛感、肌无力）和少见的严重横纹肌溶解症。
（2）胃肠道消化功能失调、转氨酶升高、过敏性皮肤反应。
7.依折麦布
片剂：10mg/片。
用法：每次1片，每天1次，本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
不良反应及注意点：
（1）胃肠道不适，如腹痛、腹泻、肠胃胀气、恶心、胃食管反流和消化不良。
（2）其他不良反应有疲倦、转氨酶升高、潮热、高血压、关节疼痛等。
（3）与他汀类药物联用，可见转氨酶升高、头痛、肌痛、横纹肌溶解等。
（4）活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者禁用本品。
8.普罗布考
片剂：0.25g/片。
用法：每次2片，每日2次，早、晚餐时服用。
不良反应及注意点：
（1）胃肠道不适，如腹泻、胀气、腹痛、恶心和呕吐。
（2）其他少见的反应有头痛、头晕、感觉异常、失眠、耳鸣、皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿的过敏反应等。
（3）本品可引起心电图Q－T间期延长和严重室性心律失常，故禁用于心电图Q－T间期延长者，也禁止与能使Q－T间期延长的药物使用，服用本品期间应定期检查心电图Q－T间期。
【建议】
非心源性缺血性卒中患者应用他汀类药物，应根据不同人群而制订相应的治疗方案及治疗目标，详见表3－1。
表3－1 非心源性缺血性卒中患者的他汀类药物治疗推荐
注：依据2013ACC/AHA指南和2014ASA/AHA指南，“高强度他汀” “强化他汀”定义为每日剂量能降低LDL－C≥50%的他汀。瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg为2013 ACC/AHA指南推荐的有充分RCT证据的高强度他汀
五、降纤药
【相关药物】
1.巴曲酶（Batroxobin，东菱迪芙）
从巴西矛头蛇的亚种Bothrops moojeni蝮蛇的蛇毒中提取和纯化，是一种具有降解纤维蛋白原作用的类凝血酶。可作用于纤维蛋白原的肽键，使其降解为纤维蛋白原单体和多聚体，从而降低纤维蛋白原浓度。并可直接刺激血管内皮细胞释放t－PA，增强纤溶活性。
2.降纤酶（Defibrase，蝮蛇抗栓酶，克栓酶）
为从国内的多种蛇毒中分离纯化的类凝血酶，具有降低纤维蛋白原的作用。也可促使血管内皮细胞释放t－PA，使纤溶酶原转变为纤溶酶，达到溶解血栓的目的。
3.蚓激酶（普恩复，百奥蚓激酶）
是从蚯蚓中提取的蛋白水解酶，可激活纤溶酶原，降解纤维蛋白，从而降低纤维蛋白原含量，并可抑制血小板聚集。
4.安克洛酶（Ancrod）
从马来西亚蝮蛇蛇毒中分离出来的蛋白水解酶，能切断纤维蛋白原的α键，形成可溶性易被纤溶酶溶解或被吞噬的纤维蛋白微粒而起抗凝作用，对凝血因子和血小板功能无明显影响。
【选择原则】
1.对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗。
2.急性期一般采用静脉滴注巴曲酶、降纤酶治疗，恢复期可口服蚓激酶。
【注意事项】
1.巴曲酶
注射剂：0.5ml：5BU，1.0ml：10BU。
用法：第1日用10BU，隔日1次，第3日、第5日用5BU，加入250ml或100ml生理盐水静脉滴注，维持1小时以上。
不良反应及注意点：
（1）引起出血，用药期间应监测血纤维蛋白原和血小板。与降纤、抗凝、溶栓及抑制血小板功能的药物合用应慎重。
（2）少数可出现头痛、头晕等，偶有肝功能异常。
（3）对本药过敏者、有出血史或出血倾向者、近期手术的患者、严重脏器功能衰竭者禁用，有消化道溃疡史、脑血管病后遗症者、70岁以上老年患者、孕妇慎用，哺乳期妇女避免使用。
2.降纤酶
注射（粉剂）剂：5U/支，10U/支。
用法：第1日用5～10U，第3日和第5日用5U，溶于250ml或100ml生理盐水中静脉滴注，维持1小时以上。
不良反应及注意点：
（1）可有注射部位、牙龈、皮下出血，偶有头痛、头晕及肝功能异常。
（2）有出血史、对本药过敏者、近期手术的患者、严重肝肾功能不全者禁用。年龄在70岁以上、哺乳期妇女慎用，孕妇避免使用。
（3）与纤维蛋白溶解剂、抗凝、抗血小板药及抗纤溶药合用应慎重。
（4）用药前及用药期间应监测血浆纤维蛋白原及血小板。
3.安克洛酶
注射剂：1ml：70U。
用法：一般皮下注射，也可静脉滴注。第1～4日每天1U/kg，第5日后每天～2U/kg，10日后每次4U/kg，每周2～3次。
不良反应及注意点：
（1）可有注射处红肿、荨麻疹等过敏反应、伤口愈合延缓等不良反应。
（2）用量过大时，可引起纤维蛋白原过低而导致出血，此时应输注纤维蛋白原、输全血或血浆。
（3）本品具抗原性，可使机体产生抗体，若使用超过4～6周，常产生耐药性，也可能出现过敏反应。
（4）缓慢静脉滴注4～8小时，滴注过快，反而有发生血栓栓塞的危险。
4.蚓激酶
胶囊：0.23g/粒，300 000U/粒。
用法：每次2粒，饭前口服，每日3次，4周为一疗程。
不良反应及注意点：
（1）个别患者可出现皮疹、皮肤瘙痒、恶心，极少数可有轻微头痛、头晕、便秘等。
（2）对本药过敏者、急性出血者禁用，有出血倾向者、孕妇、哺乳期妇女及儿童慎用。
【建议】
1.血小板＜80×10 9/L，纤维蛋白＜1g/L时必须停药。
2.以下情况不应使用降纤治疗：
（1）低纤维蛋白血症者。
（2）重症高血压（收缩压＞200mmHg，舒张压＞100mmHg）。
（3）活动性肺结核及消化道溃疡者。
（4）2周内行手术及重要脏器穿刺者。
（5）亚急性细菌性心内膜炎患者。
（6）凝血机制异常，有出血倾向者。
（7）严重糖尿病，空腹血糖＞11.1mmol/L。
（8）血小板＜60×10 9/L者。
（9）月经期、妊娠期妇女。
（10）药物过敏者。
（11）严重肝、肾功能障碍者。
3.用药前后应监测出凝血时间及凝血酶原时间。
六、控制脑水肿与颅内压增高药物
【相关药物】
1.甘露醇（Mannitol，甘露糖醇，己六醇）
为高渗性单糖溶液，通过完整的血脑屏障实现渗透性利尿作用降低颅内压作用，并具有降低血黏度，改变红细胞变形能力及清除自由基、稳定细胞膜的作用。
2.甘油果糖（Glycerosterilum，甘果糖）
为含有10%甘油和5%果糖的高渗性氯化钠溶液，通过提高血浆渗透压，使血浆和脑组织之间产生渗透压梯度降低颅内压。
3.复方甘油（Glycerin Compound，甘油盐水）
为甘油和氯化钠配制成的高渗性脱水剂，能选择性地使脑组织脱水，渗透性利尿作用不明显。
4.呋塞米（Furosemide，速尿）
为强效渗透性袢利尿剂，可抑制肾小管对钠、钾、氯离子的重吸收，并可与其他药物合用，尤其适用于脑水肿伴心力衰竭者。
5.七叶皂苷钠（Sodium Aescinate）
具有抗渗出及激素样作用，可改善血管通透性。
6.人血白蛋白（Human Albumin）
浓缩白蛋白制剂，为胶体脱水剂，通过提高血浆胶体渗透压减轻脑水肿。
【选择原则】
1.脱水药并不作为常规应用，只有在临床上判断有明显的脑水肿如较大面积的脑梗死灶等情况时使用。
2.严重脑水肿、意识障碍进行性加重，且无使用禁忌者应选用甘露醇。
3.由于复方甘油、甘油果糖、七叶皂苷钠降颅压作用较为缓和，作用时间长，无反跳现象，故在脑水肿严重时可与甘露醇联合使用，或用于不能用甘露醇、脑水肿程度较轻及急性期后的患者。
4.高血压、心功能不全患者可选用利尿剂，低蛋白血症者可合并用白蛋白。
【注意事项】
1.甘露醇
注射剂：250ml：50g。
用法：快速静脉滴注。①大剂量：每次250ml，间隔6～8小时；②小剂量：每次125～150ml，间隔4～6小时，于30分钟内静脉滴注完毕。
不良反应及注意点：
（1）注射过快可产生注射部位疼痛、一过性头痛、视力模糊、眩晕、发热等症状，如漏出血管外可引起局部组织肿胀，严重时可致组织坏死。
（2）易发生肾损害及水、电解质紊乱。严重脱水者、急性肾小管坏死的无尿患者、急性肺水肿及心力衰竭者禁用。老年人、高钾及低钠血症者、肾功能不全者、心肺功能损害者及孕妇慎用。
（3）可增加利尿药的利尿作用及洋地黄的毒性作用，合用时应调整剂量。
2.甘油果糖
注射剂：250ml/瓶（含甘油25g、果糖12.5g、氯化钠2.25g），500ml/瓶（含甘油50g、果糖25g、氯化钠4.5g）。
用法：每次250～500ml，每日1～2次，500ml滴注时间不得少于3～4小时。
不良反应及注意点：
（1）有皮疹、瘙痒、口渴、头痛、恶心等。
（2）长期使用时要注意防止水、电解质紊乱，因含有0.9%氯化钠，使用时需注意食盐摄入量，高钠血症者禁用。
（3）可引起溶血及肾脏损害，心、肾功能障碍者及尿崩症、糖尿病、溶血性贫血患者慎用。
3.复方甘油
注射剂：10%500ml/瓶（甘油50g，氯化钠45g）。
用法：每次500ml，每日1～2次，滴速以每分钟2ml为宜，500ml滴注时间不得少于3～4小时。
不良反应及注意点：
（1）应控制滴速，过快可造成溶血，出现血红蛋白尿、尿中色素增加，一旦发生，应立即停药，一般可在2日内好转，恢复后可继续使用。
（2）严重心力衰竭者慎用。
4.呋塞米
注射剂：2ml：20mg。
用法：每次20～80mg加入5%～10%葡萄糖20～40ml静脉注射，可根据尿量调整用药剂量及间隔时间。
不良反应及注意点：
（1）可引起水电解质平衡失调、直立性低血压、休克、心律失常、肌肉酸痛等。
（2）偶有过敏反应、视物模糊、头晕、头痛、恶心、呕吐、肝功能损害、高尿酸血症等。
（3）对磺胺药及噻嗪类利尿药过敏者禁用，无尿及严重肝肾功不全者、糖尿病、高尿酸血症、痛风、急性脑梗死、红斑狼疮、前列腺肥大者慎用。孕妇及妊娠者应避免使用。
5.七叶皂苷钠
注射剂：5mg/支，10mg/支。
用法：每次10～30mg，加入生理盐水250ml内静脉滴注，每日1次，连用7～10日。
不良反应及注意点：
（1）肾功能不全、Rh血型不合、妊娠患者禁用。
（2）本品仅限于静脉注射和滴注，注射时宜选用较粗静脉，勿使药液漏出静脉外，禁用于动脉、肌内和皮下注射，以免引起动脉或组织坏死。
6.人血白蛋白
注射剂：25%20ml/瓶，20%50ml/瓶。
冻干粉针剂：5g/支，10g/支。
用法：每次10～20g，静脉滴注，每日1～2次。
不良反应及注意点：
（1）偶有寒战、发热、弥散性荨麻疹等过敏反应。
（2）充血性心脏病、严重贫血者、肾衰竭者禁用。
（3）本品不得与含蛋白水解酶或乙醇的注射液混合使用，以免蛋白变性。也不可与其他药物配伍。
【建议】
1.甘露醇的用量应根据病情需要进行调整。
2.对于大面积梗死患者，如应用甘露醇不能有效减轻脑水肿，可酌情及时行外科开颅减压术。
3.肾上腺皮质激素能有效减轻脑水肿，控制颅高压，但可增加感染机会及胃肠道出血，因此不建议常规使用。
七、神经保护药物
【相关药物】
1.吡拉西坦（Piracetam）
为氨酪酸的环化衍生物，可促使脑内二磷酸腺苷（ADP）转化为三磷腺苷（ATP），改善脑内能量代谢，并可促进乙酰胆碱的合成，从而激活、保护、修复脑细胞，提高学习、记忆能力。
2.胞磷胆碱（Citicoline，胞二磷胆碱）
为胞嘧啶核苷酸的衍生物，可改善脑代谢，从而促进脑功能恢复及促进苏醒，改善机体的意识状态。
3.脑蛋白水解物（Cerebrolysin，施普善，脑活素）
可直接通过血脑屏障进入脑内，促进神经细胞蛋白质合成，使损伤后尚未变性的神经细胞恢复功能，并可加速葡萄糖通过血脑屏障，改善脑内能量代谢。
4.单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM－1，神经节苷脂）
能通过血脑屏障，对神经组织有较强的亲和力，与神经细胞膜结合，促进神经修复。并可促进轴突生长，改善神经传导速度。
【选择原则】
此类药物应用尚缺乏充足的循证医学证据，药物应用遵循个体化原则。
【注意事项】
1.吡拉西坦
胶囊：400mg/粒。
片剂：400mg/片。
用法：每次800～1600mg，口服，每日3次，3～6周为一疗程。
注射剂：5ml：1g，20ml：4g。
粉针剂：2.0g/支，3.0g/支。
用法：肌内注射，每次1g，每日2～3次。
静脉滴注：每次4～8g，每日1次，加入5%葡萄糖或生理盐水250ml内。
不良反应及注意点：
（1）常见头晕、头痛、睡眠障碍、恶心、食欲减退、腹胀、腹痛等，轻度肝功能损害偶见。
（2）本药可加重亨廷顿舞蹈病患者症状，故不宜应用于此种疾病患者，对本药过敏者、锥体外系疾病、孕妇、新生儿、严重肝肾功能不全、甲状腺功能低下或正在进行补充甲状腺治疗的患者亦禁用。
（3）不宜与拟胆碱药合用，与华法林等抗凝药合用时，可延长凝血酶原时间，应注意监测。
2.胞二磷胆碱
注 射 液：2ml：100mg，2ml：200mg，2ml：250mg，2ml：500mg。
用法：①肌内注射：每次100～200mg，每日1～2次，5～10日为一疗程；②静脉注射：每次100～200mg，每日1～2次，5～10日为一疗程；③静脉滴注：每次200～600mg，溶于5%葡萄糖注射液250ml中，5～10日为一疗程。
不良反应及注意点：
（1）偶见恶心、厌食、干呕、烧灼感、兴奋、失眠、一过性血压下降等，罕见可逆性烦躁不安。
（2）对本药过敏者禁用。
3.多奈哌齐
片剂：5mg/片，10mg/片。
用法：每次5～10mg，口服，每日1次，睡前服用。
不良反应及注意点：
（1）可有腹泻、肌肉痉挛、恶心、呕吐、疲乏、头晕、失眠等。
（2）对本药及哌啶衍生物高度敏感者、孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。
（3）与琥珀酰胆碱类肌松药、其他胆碱酯酶抑制剂合用时有协同作用，与抗胆碱药合用时有拮抗作用。
4.脑蛋白水解物
注射剂：1ml/支，2ml/支，5ml/支，10ml/支。
用法：①肌内注射：每次5ml，10～20次为一疗程；②静脉滴注：每次10～30ml，一日1次，加入生理盐水注射液250ml中缓慢静脉滴注，1～2小时内滴完，一般10～20次为一疗程；③静脉注射：每次10～20ml，10～20次为一疗程。
不良反应及注意点：
（1）偶有低热、寒战、全身针刺样疼痛等过敏反应症状，有时可出现头痛、气促呕吐、血尿素氮升高等，少数可诱发癫痫。
（2）癫痫持续状态及大发作间歇期、妊娠最初3个月、严重肾功能不全者禁用，过敏体质者慎用。
5.单唾液酸四己糖神经节苷脂
注射剂：2ml：20mg，5ml：100mg。
用法：肌内注射或静脉滴注，每次20～40mg，一次或分次缓慢静脉滴注，急性期时开始用量可为每日100mg，2～3周后改为20～40mg维持。
不良反应及注意点：
（1）少数患者可出现皮疹。
（2）对本药过敏、神经节苷脂异常、遗传性糖代谢异常、严重肝肾功能障碍者禁用，孕妇及哺乳期妇女不宜使用。
6.丁苯酞（Butylphthalide，恩必普）
为左旋芹菜甲素人工合成的消旋体，可改善循环，改善线粒体代谢功能，增加神经和肌肉活性，对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。
7.依达拉奉（Edaravone，必存，清通）
自由基捕获剂，可刺激前列环素的生成，减少炎症介质白三烯的生成，降低脑动脉栓塞后羟基自由基的浓度，对缺血再灌注所造成的损伤亦有保护作用。
【建议】
神经保护剂的应用尚缺乏充足的循证医学证据，选择及具体用药疗程应根据病情需要，遵循个体化原则。
（许予明）