第五章　2016年ILCOR/AHA心脏骤停后体温管理建议解读

2016年1月，国际复苏联盟和美国心脏病学会联合首次发布了心脏骤停后体温管理建议^[1]。该建议纳入了近年来众多的临床研究的结果及该领域的最新发展情况，给临床工作提供重要的参考依据。本文就心脏骤停后体温管理建议进行阐述和解读。

一、心脏骤停后温度管理的概述

心脏骤停是心血管疾病患者死亡的主要原因之一，其严重威胁着人类健康；尽管心肺复苏（CPR）技术在不断进步，但心脏骤停患者出院存活率依然很低，发达国家出院存活率不到10%^[2]，我国仅有1.3%。

心脏骤停患者经心肺复苏恢复自主循环后，机体由于全身的缺血再灌注损伤会出现脑损伤、心脏损伤及其他脏器损伤，统称为心脏骤停后综合征（PCAS）。脑损伤的严重程度直接决定着患者的存活情况和远期神经功能预后。

治疗性低温是将全身体温诱导降至32～34℃，可以有效地保护心脏骤停后患者的神经功能，改善神经功能预后。在心脏骤停导致的神经系统缺血缺氧性损伤发生的早期，治疗性低温可使人体核心温度降低，体温每降低1℃，能够使脑代谢率降低6%左右，从而降低氧耗、减少ATP等能量物质的消耗、预防乳酸等代谢产物的堆积而导致的酸中毒。在低温状态下，脑血管存在自我调节功能，脑血流量随着脑组织耗氧量的降低而下降并呈线性相关，减轻再灌注后的脑组织充血。同时还能通过减少兴奋性氨基酸的释放，下调细胞膜谷氨酸盐受体的数量和抑制其磷酸化从而起到神经保护作用。在损伤发生的后期，低温治疗通过减轻缺血—再灌注后的氧化应激反应，使过氧化氢的浓度降低约50%。减轻神经胶质细胞和星形细胞的活化，抑制促炎细胞因子的产生和释放。虽然低温治疗还会使抗炎细胞因子（例如IL-10，TGF-β等）的水平降低，但其总的趋势是使炎症反应减轻。低温治疗能够减少以Bcl-2为代表的多种促凋亡因子的表达和释放，同时通过增加p53等抗凋亡因子的表达和释放来减少细胞凋亡的发生并促进修复。更为重要的是低温治疗通过抑制金属蛋白酶的活化、促进内源性金属蛋白酶抑制剂的表达来减轻细胞外基质的降解；通过抑制神经元性一氧化氮合成酶的活性来减少一氧化氮的释放，抑制水通道蛋白4的表达，从而减轻其引发的大脑内皮细胞通透性的增加，低温还可以通过多种不同的机制来维持血脑屏障的完整性，有效减轻脑水肿，减轻损伤后颅内压升高的程度。总之，低温可以通过降低脑代谢、抑制脑温过高后的脑损害、减轻细胞膜通透性和脑细胞内酸中毒、降低血管渗透性和减轻水肿形成、抗氧自由基、抗细胞凋亡，稳定离子泵和抑制神经兴奋性级联反应等途径减轻脑缺血再灌注损伤，从而达到神经保护作用。

对心脏骤停患者进行低温治疗的报道最早出现于1958年。Williams和Spencer报道了4位患者，心脏骤停后5分钟左右接受开胸心肺复苏，并在复苏后24到72小时接受了体表亚低温治疗。作者当时指出，心脏骤停后患者应降温至32～34℃以减轻神经系统损害，并在进行低温治疗的同时注意寒战、血容量、电解质平衡及肾功能等问题。著名的“现代心肺复苏之父”Peter Safar也曾经提出心脏骤停患者应用低温治疗的观点。但当时认为必须降温至中度低温（30℃）才能获益，而这个温度在随后的若干临床研究中被证实会造成心律失常、感染、代谢性酸中毒、凝血功能异常等一系列并发症，而冰水浴等低温诱导方法还可能造成皮肤冻伤。所以低温治疗当时并未受到人们的重视，并且因为其存在诸多并发症而在一段时期内淡出了大家的视线。直到20世纪80年代末，动物实验证实轻度低温（32～34℃）治疗能够保护心脏骤停患者的神经功能，同时显著减少并发症的出现。低温治疗的神经功能保护作用引起了科学家的兴趣，在这一领域不断研究而获得了突破性的进展。2002年在《新英格兰医学杂志》上发表的两个里程碑式的随机对照临床研究首次证实了亚低温治疗的有益作用。两个研究的结果均显示心脏骤停复苏后持续昏迷的患者，治疗性低温可以改善生存率及神经系统功能预后。自此，治疗性低温成为近10年来治疗心脏骤停后综合征的一个重要基石。

二、心脏骤停后体温管理的临床实践策略

治疗性低温主要包括三个阶段：诱导降温期、低温维持期和复温期。诱导降温期是通过各种降温手段（如静脉输注冰盐水，使用体表降温系统或血管内降温系统）使患者的核心温度降至目标温度。目标温度通常设置在32～34℃，通常这一阶段应使体温尽快下降到目标温度，采用具备反馈调节系统的降温设备通常能够使体温下降的速度达到1.5℃/小时。体温的快速下降伴随着多种生理和病理生理的变化，如快速和缓慢的心律失常、血压的波动、尿量的增加、电解质紊乱等，是亚低温治疗过程中的第一个“高风险”阶段。加强监护和对症支持治疗是保证这一阶段患者安全的重要措施。此外寒战是临床中常见的情况，充分的镇静和必要时肌肉松弛剂的使用是非常重要的。低温维持期是达到目标温度后的维持阶段。目前低温维持期的持续时间尚无统一的意见，但大多数学者认为这一阶段应维持24～72小时。在这一阶段，患者的各项生理指标在达到一个新的稳定状态。低温维持期最重要的是保持患者的体温维持在目标温度，尽可能减少体温的波动。相比静脉输注冰盐水、冰袋等降温手段的不可控性，具备反馈调节系统的降温设备的优势则凸显出来，有研究显示使用这种系统的患者体温波动范围不超过±0.3℃。复温期是在低温维持期结束后，使全身温度缓慢回升至36～37℃。这是亚低温治疗过程中的另一个“高风险”阶段，同样对于血流动力学、电解质等的严密监测和及时的针对性处理是保证患者安全的核心。通常要求缓慢复温，温度上升的速度通常控制在0.1～0.3℃/h。仅对于出现低温导致的严重并发症的患者，才考虑以最快的速度“急速复温”，而这往往要求实施更加严密的监护。在体温达到36～37℃后，一部分患者会出现体温的继续升高，出现发热，甚至达到39～40℃，称为“反跳性高热”。这一现象的出现往往提示中枢神经系统的功能受损严重。针对这一情况往往建议继续目标体温管理治疗，将体温控制在36～37℃，直到患者不再出现体温升高为止。低温治疗的每个阶段都有许多存在争议而且尚未解决的问题，比如低温开始的时间、最佳的目标温度、低温持续时间、最佳复温速率、低温结束后温度的管理等，都需要进一步的研究。

在临床实践中，能够诱导低温的技术包括体表低温技术及体外循环技术、输注冰盐水及新型的血管内低温技术等核心降温技术，见图1-5-1^[3]。

（1）体表亚低温技术方法简便易行、但冷却速度慢、温度很难精确控制、温度波动较大、容易出现体温过低等并发症。这些技术包括使用冰毯、冰袋、风扇及冰帽等。近年来，新型的体表反馈降温装置问世，为体表降温技术在临床应用提供了广阔的前景，反馈性降温装置可以实现精确控制体温的目标。

（2）体外循环热交换器技术能满意地控制和维持脑深部温度从37.5℃降至34℃，是快速有效的脑部低温方法。但体外循环的应用由于价格昂贵、技术要求高及血管通道建立相对费时而使其应用受到限制。

（3）输注冰盐水：心脏骤停后患者可以快速注入大量（30ml/kg）冰冷（4℃）的液体（林格乳酸盐溶液或生理盐水），能显著降低患者的体核温度，通过腹膜、胸膜的灌洗，也可达到冷却目的。输注冰盐水后1小时可以达到最大降温效果，但是降温效果很难维持，因此输注冰盐水适用于诱导降温，在心功能不全的患者中应用时是适当控制输注的速度和量，以防心功能不全加重。

（4）血管内低温技术是一种新的低温技术，需要在股静脉或颈内静脉置入热交换导管，通过血液循环流经冷却的热交换导管球囊达到降温目的，可以精确控制体温，降低体温波动幅度，减少体温过低等并发症，这种技术与传统的体表低温技术相比，可以更快更准确进行温度调节，见表1-5-1^[4]。

在低温治疗过程中，可能出现一些并发症，主要包括寒战、感染、心律失常、高血糖症、电解质紊乱、凝血功能障碍、肝酶升高、淀粉酶升高、胃肠道动力障碍等，必须严密监测。有些并发症需要早预防、早发现和早处理，有些并发症危险系数低，严密观察即可，无需处理。低温并发症和处理措施包括：

（1）在诱导降温阶段，寒战的发生率高，寒战可影响降温效率，需积极处理。可给予镇痛镇静类药物（芬太尼、丙泊酚、苯二氮类）将患者深度镇静，如最大剂量仍不能控制的寒战，可给予哌替啶或阿片类药物静脉推注，或者加用肌松药。手、脚和面部皮肤保暖也有助于控制寒战。多尿及电解质紊乱也是治疗过程中常见的并发症之一。

（2）低温可使心房利钠肽活性增加，抗利尿激素减少，导致患者多尿，可能诱发低血容量，后者需积极预防，迅速纠正。冷利尿导致电解质丢失，容易引起电解质紊乱，包括低钾、低镁和低磷酸盐，低温诱导期发生率最高，需严密监测，复温时细胞内钾转入细胞外可能导致高钾血症，过多补钾及过快复温都有可能导致高钾血症。

（3）低温不仅减少了胰岛素的分泌，还降低了胰岛素的敏感性，从而导致高血糖症，影响预后，需积极控制。但血糖控制目标目前尚有争议，大多数研究倾向于4～8mmol/L。复温时胰岛素敏感性增加，要缓慢复温警惕出现低血糖症。

（4）低温时温度每下降1℃，代谢率下降8%左右，氧耗减少，二氧化碳产生减少，低温诱导期需调整呼吸机参数、密切监测血气避免过度通气。血气分析仪测定的假定温度为37℃，在低温治疗过程中，如果不校正温度，氧分压和二氧化碳分压被高估，pH值被低估。低温时脂肪代谢增加，游离脂肪酸、酮体和乳酸产生增加，轻度代谢性酸中毒常见，但pH很少降至7.25以下，一般不需要处理。

（5）24小时以上的低温治疗显著增加感染风险，肺炎的发生率最高，其次是血行感染和导管相关的感染。

可能的机制包括：

（1）低温抑制了致炎因子的释放，抑制了白细胞的迁移和吞噬功能。

（2）低温容易发生高血糖症，使得感染的风险增加。

（3）皮肤血管收缩使得褥疮风险增加。

（4）胃肠动力障碍导致反流增加吸入性肺炎风险。

（5）深度镇静、镇痛后机械通气增加肺炎风险。

（6）尿管和深静脉置管等增加感染的风险。尽管感染是否增加死亡率，是否影响预后尚存在争议，但感染延长了ICU住院时间、增加了住院费用是毋庸置疑的。应该对患者进行精心细致的护理，尽量减少感染的发生。包括患者床头需抬高30°～45°，每日4次口腔护理，每2小时翻身、叩背，注意观察有无胃潴留，及时清理气道和呕吐物，保持穿刺部位干燥等。有研究认为预防性使用抗生素能够减少感染的发生。

（7）心血管系统可以出现血压波动、心律失常、心电图异常。低温治疗会导致外周血管收缩、外周循环阻力增加，回心血量增多，CVP升高，平均动脉压上升10mmHg左右，一般不需要使用血管扩张药物。复温后由于血管扩张，可出现外周阻力降低而导致低血压，快速补液多可以纠正。低温对心脏收缩力的影响与心率有关，如心率随温度降低而减慢，心脏收缩功能增加，舒张功能减退，但如果应用药物或起搏器人为地提升心率，心脏收缩力反而明显下降。因此，低温导致的心动过缓不宜过多干预，只需预防“冷利尿”导致的低血容量。心率随温度的变化而变化。诱导低温初期，由于外周血管收缩，回心血量增加，心率反射性增快，体温降至35.5℃后，会出现窦性心动过缓，温度越低心率越慢，核心体温32℃左右时心率40～45bpm，甚至更慢。一般不需要干预，极少数情况如需增加心率，建议使用异丙肾上腺素、多巴胺或临时起搏器，或将温度轻度升高，此时阿托品无效。相反，如果随温度降低心率并未下降，需要检查患者是否得到良好镇静。心率下降后，ECG会表现出PR间期和QT间期延长，QRS波群增宽，这些不需要处理。对个体来说，心率或者更准确地说心输出量是否足够，可根据乳酸水平来判断。正常情况下低温诱导期乳酸水平会逐渐增加，最高可达5～6mmol/L，到达目标温度后乳酸水平应该稳定，如此时乳酸水平仍持续升高出现代谢性酸中毒，需考虑存在循环障碍，需要补液甚至使用血管活性药物。28～30℃以下的深度低温可能导致房颤、室颤等心律失常的发生，如果不存在电解质紊乱，30℃以上的亚低温能够增加细胞膜的稳定性，减少心律失常的发生，动物实验甚至证实亚低温能够增加除颤的成功率。

（8）消化系统可能出现呃逆、胃肠动力障碍、急性肝损伤、AMY升高、急性胃黏膜病变伴消化道出血上述表现可能与低温以及心肺复苏后脏器缺血再灌注损伤有关。多数情况下对症治疗即可，对胃肠动力障碍的患者可采取部分肠内营养和全胃肠外营养，消化道出血时可予质子泵抑制剂治疗。

（9）血液系统可能会出现血小板减少，凝血功能障碍，偶有白细胞减少。低温能抑制凝血因子活性，从而导致凝血时间延长，特别是同时合并有代谢性酸中毒时。低温也可以造成血小板激活、血栓形成和血小板减少。但出血事件的发生概率很低。需严密监测血小板和凝血功能，必要时输入血小板及血浆以维持相对正常的凝血功能。

（10）复温过程复温过快还会导致高颅压，有试验研究发现，复温时间较短（<16h）时，会有颅内压反跳性增高的危险，这是复温期间死亡的主要原因，3～5小时升温1℃以上并发症的风险增加，需将复温速度控制在每小时上升0.2～0.3℃。

三、心脏骤停后体温管理在心肺复苏指南中的变迁

2003年ILCOR高级生命支持工作组推荐，对于院外发生心脏骤停并昏迷的成年患者，若初始心律为室颤，应接受诱导性低温治疗。2010年AHA/ILCOR的心肺复苏指南中再次强调了低温治疗的重要性，认为院外室颤性心脏骤停恢复自主循环的成人昏迷患者，应立即进入ICU接受综合评估，并将体温降至32～34℃，维持12～24小时；对于任何初始心律的院内心脏骤停，或初始心律为无脉性电活动或心搏停止的院外心脏骤停，之后恢复自主循环的成人昏迷患者，也可以考虑诱导性低温治疗。2015年AHA心肺复苏指南进一步扩大了温度管理的人群，推荐对所有心脏骤停后恢复自主循环的成年昏迷患者都应采用目标温度管理（TTM），目标温度32～36℃之间，并至少维持24小时^[5]。

2015年温度管理的目标由32～34℃扩大到32～36℃是基于一项最近的高质量研究，该研究对比了33℃和36℃两种目标温度管理，发现两者的死亡率和神经功能预后结果相近^[6]。但是目标温度管理仍然是有益的，因此指南建议选定一个单一的目标温度，实施目标温度管理，临床医师可以从一个较宽的范围内选择目标温度，可以根据临床因素来决定选择何种温度。

该项RCT研究之后，学术领域对于TTM的目标温度、TTM的起始时间、TTM的持续时间等等问题存在许多争议，因此ILCOR回顾所有的相关证据来阐述PCAS的患者温度管理的三个主要问题：①心脏骤停复苏后昏迷的患者是否应该进行TTM？②如果进行TTM，最佳的起始时机？③如果进行TTM，最佳的持续时间？

四、2016年ILCOR/AHA心脏骤停后体温管理的新建议

（一）诱导性低温（32～34℃）与非目标温度管理比较对心脏骤停患者的预后影响及推荐建议

2016年ILCOR高级生命支持工作组回顾了5045项研究，其中6项RCT、5项对照研究，并对其进行荟萃分析，推荐以下建议：

1.院外发生心脏骤停恢复自主循环后昏迷的成年患者，若初始心律为可电击，应接受目标温度管理（强推荐）。

2.院外发生心脏骤停恢复自主循环后昏迷的成年患者，若初始心律为非可电击心律，应接受目标温度管理（弱推荐）。

3.院内发生心脏骤停恢复自主循环后昏迷的成年患者，无论初始心律是否为可电击心律，都推荐目标温度管理（弱推荐）。

4.建议实行TTM时，选择并维持目标温度在32～36℃之间。低于32～34°或高于36℃是否会获益目前没有证据，需要进一步的研究。

总体来讲，该建议推荐对于心脏骤停恢复自主循环后仍然昏迷的患者进行目标温度管理，不论心脏骤停发生在院内还是院外，也无论初始心律是否为可电击心律，最佳的目标目前推荐32～36℃之间。该建议对于临床实践的指导意义在于肯定了目标温度管理对于心脏骤停患者的重要性和必要性。尽管国内目前仅有少数医院在进行规范的温度管理，但是未来温度管理应在心脏骤停后昏迷的患者中广泛推广并应用。

（二）早期或者院前启动低温对恢复自主循环的心脏骤停患者预后的影响和推荐建议

2016年ILCOR高级生命支持工作组回顾了2286项临床研究，7项研究共纳入2237位患者，其中有5项是应用冰盐水在心脏骤停患者恢复自主循环后开始诱导低温，一项是在复苏过程中用冰盐水诱导低温，还有一项是在复苏过程中应用鼻部降温法诱导低温，综合分析上述7项RCT研究得出的结论是院前给予冰盐水诱导降温不能降低死亡率，还可能会增加肺水肿和心脏再次停搏的风险。因此该建议推荐：对于成人心脏骤停经复苏恢复自主循环后，不建议在院前常规应用快速冰盐水输注来诱导低温（强推荐）。心肺复苏期间进行诱导降温的研究证据不足，仍需进一步研究。

（三）目标温度管理的持续时间对恢复自主循环的心脏骤停患者预后的影响和推荐建议

2016年ILCOR高级生命支持工作组目前为止并未发现人体的目标温度管理持续时间的相关干预研究，仅有几项观察性研究，一项研究比较了TTM持续24小时和72小时相比并未改善生存率和神经功能预后，因缺乏对照研究，无法得出相关结论。因此该建议推荐如进行目标温度管理，至少应该在24小时以上（弱推荐）。

五、新建议对我国临床实践工作的意义

新建议中特别强调温度管理对于心脏骤停的患者的重要性和必要性，这是基于既往多项临床研究及荟萃分析得出的结果和建议，其依据充分。然而目前我国的心脏骤停后体温管理理念还尚未普及，开展规范的体温管理技术的医院更是寥寥无几，治疗效果也大相径庭，因此有必要在今后的临床工作中，应不断加强医务人员心脏骤停后体温管理的理念，并对有条件开展低温技术单位的医务人员进行技术培训，以大幅度改善心脏骤停患者的预后，缩小与国际之间的差距。

新建议中基于安全性和对预后的影响，不推荐在院前常规应用快速冰盐水输注来诱导低温，但是结合心脏骤停后综合征的缺血再灌注损伤机制，我们大胆推测诱导低温越早，神经系统的损伤就越小，因此在未来的温度管理领域，我们应该不断尝试开发出新的、安全且有效的降温措施，必将使更多的心脏骤停患者受益。

（马青变　郑亚安）

参考文献

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4.Tatsuma Fukuda.Targeted temperature management foradult out-of-hospital cardiac arrest：currentconcepts and clinical applications.J Intensive Care，2016，4：30.

5.Callaway CW，Donnino MW，Fink EL，et al.Part 8：Post-Cardiac Arrest Care：2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care.Circulation，2015，132（18Suppl 2）：S465-482.

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