第七章 脓毒症致急性心肌损害进展
既往定义脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应。2016国际脓毒症和脓毒性休克管理指南修订采用了新的脓毒症定义，即脓毒症是因感染引起宿主反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克、多脏器功能不全是本疾病发展的连续过程。心功能障碍是严重脓毒症的常见并发症。统计数据显示，脓毒症患者中40%～50%可发生心肌抑制，7%发生心力衰竭，而且并发心肌损害后死亡率急剧增高。近年来，脓毒症心脏损害越来越受到了临床医生及研究者们的重视，并进行了一系列研究，取得了一定的进展。
一、脓毒症心功能障碍
（一）左心室收缩功能障碍
Parker[1]等早在1984年就利用放射性核素血管荧光照相技术发现，在20例脓毒症休克患者中，有超过10例的患者出现左心室射血分数（LVEF）下降（低于40%），发生率为65%。大部分LVEF下降患者心肌功能在10以内逐渐恢复正常，但奇怪的是患者的存活率与射血分数降低呈反比关系，而且这种LVEF下降不能通过补液扩容来纠正。Castill JR[2]推断，这种LV扩大及EF下降可能是一种适应性反应或保护机制。脓毒症休克患者中，适应性差者预后就差。
值得注意的是在脓毒症时LVEF值并不能真正反映心脏受损的程度。心肌收缩力严重受损时，如果后负荷非常低，则LVEF可能高达60%以上，这尤其在脓毒性休克液体复苏前是比较常见的。此时的LVEF值实际上主要反映的是左室后负荷而不是心肌收缩力。
（二）左室舒张功能障碍
左室舒张功能目前临床上主要通过超声心动图测量参数进行评估，包括二尖瓣早期与晚期舒张血流流速比值（E/A），等容舒张时间（IVRT），E波减速时间（EDT）、A波持续时间（Ad），坡度及传播速率。Nduka[3]通过对脓毒症患者进行超声心动图检测发现，在25例脓毒性休克患者中，有32%患者存在正常的左室舒张及收缩功能，有44%只有舒张功能障碍，24%同时伴有左室收缩及舒张功能障碍。但由于样本量较少，尚不清楚是脓毒症本身导致的左室舒张功能障碍还是干预所致。
（三）右室功能障碍
脓毒症通常会引起急性肺损伤并产生心肌抑制，从而引起急性肺动脉高压及右室功能障碍。此时的右室功能障碍也可能是一种保护性改变，一方面可以保护肺循环，另一方面能避免左室压力过度升高。
（四）脓毒症时循环障碍
脓毒症时一般要经历两个不同的临床时期。起初是“高排”的暖休克时期，这个时期心排量正常或增加，外周循环阻力降低；随着病情发展转到“低排”的冷休克时期，这个时期心排量减少，外周血管阻力因细胞因子、过量一氧化氮（NO）等因素进一步降低，预示预后较差。
二、脓毒症时导致心肌损伤的可能机制
（一）细胞因子对心肌的损伤
细胞因子（cytokine）是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质或多肽，主要调节免疫应答，参与免疫细胞分化发育，介导炎症反应，刺激造血功能并参与组织修复等。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种具有多种生物学效应的促炎因子，其重要作用是在炎症反应中分泌最早并激活细胞因子级联反应。白细胞介素（IL）也是脓毒症病程发展中起到核心作用的介质，IL-1β可由内毒素直接刺激产生，也可由TNF-α诱导产生，是一种强有力的内源性致热原。IL-1β可以下调极低密度脂蛋白（VLDL）受体表达，影响脓毒症时心脏脂质和能量代谢，从而影响心功能。IL-1β升高后能与TNF-α协同作用共同刺激IL-6产生。这些细胞因子相互作用，可形成许多正反馈环，导致炎症反应持续加重，不仅可直接抑制心肌收缩功能，还参与心肌组织结构破坏，可增加心脏前负荷，破坏心肌钙稳态。IL-10是主要抗炎细胞因子之一，对炎症免疫应答主要起抑制作用，可能是通过抑制内毒素或脂多糖诱导激活单核细胞、巨噬细胞等释放炎性细胞因子来实现的。补体C5a与脓毒症免疫麻痹、多器官功能衰竭及淋巴细胞凋亡密切相关。近来证实，C5a在脓毒症心肌抑制中也扮演重要角色，应用抗C5a抗体可逆转脓毒症导致的左心室压力减低及心肌收缩力减低。白细胞释放溶酶体，可抑制心肌收缩，被认为是另外一种心肌抑制物。
（二）Toll样受体及CD14
Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）是介导先天免疫的主要受体，可识别大量不同病原体相关分子模式（PAMP）并快速激发机体免疫应答[4]。心脏主要涉及TLR2、TLR4以及TLR6。有研究发现[5]，实验小鼠在LPS刺激下 TNF-α大量表达，随后TNF-α及IL-1的mRNA及蛋白表达也显著增加，抑制心肌功能，而在TLR4及其下游信号组分IRAK1（IL-1 receptor associated kinase 1）基因缺陷小鼠心肌细胞TNF-α及IL-1表达下调并延迟，同时超声心动图检测并未出现心肌功能障碍。研究证实，TLR4信号通路在内毒素血症中至少部分参与心肌促炎介质诱导。
CD14，即革兰阴性（G-）细菌的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）受体，其化学结构是糖蛋白，生物学功能是识别、结合LPS或LPS/LBP（lipopolysaccharide binding protein）复合物，可传递LPS所致的细胞反应，在炎症反应、内毒素所致的脓毒症休克等病理过程中有重要作用[6]。研究发现CD14在冠心病、心肌梗死患者中高水平表达，参与了心肌、血管内皮细胞的病理损害过程。脓毒症大鼠动物实验证明[7]，CD14参与了脓毒症心肌损伤的发生发展过程，并且其表达水平的高低与心肌损伤的程度一致。
（三）线粒体功能障碍
线粒体是心肌能量代谢主要场所，线粒体生成腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）为细胞供能。在脓毒症患者和动物模型中，心肌细胞均出现线粒体超微结构异常，出现线粒体减少和自噬现象。
脓毒症晚期，细胞氧耗降低提示线粒体呼吸功能受损。组织持续缺血5～7min，呼吸链即发生不可逆改变。内毒素可激活中性粒细胞和巨噬细胞产生“呼吸爆发”，胞内钙稳态失衡，激活钙依赖性蛋白激酶、黄嘌呤氧化酶形成、诱导性NO合酶大量合成等途径产生大量氧自由基。研究证实[8]，活性氧也有可能通过激活线粒体生物发生而促进线粒体功能恢复。此外，细菌毒素也能通过直接损害及免疫损害使线粒体的结构和功能发生改变。在脓毒症诱导的心肌抑制中，抑制线粒体功能失调可以改善心功能并减少病死率，改善心肌能量代谢可能是脓毒症心肌抑制治疗新方向。
（四）氧化应激
氧化应激是指活性氧（ROS）产生过多或代谢障碍并超过内源性抗氧化系统对其的清除能力时，过剩的ROS参与生物大分子氧化的过程，导致脂质过氧化、蛋白质变性，核酸受损及线粒体、内质网等细胞器损伤。机体在正常情况下，可通过自由基清除系统清除氧自由基。但脓毒症时，由于组织缺血缺氧等因素，氧自由基清除系统功能下降甚至丧失，出现氧自由基的急剧堆积，这些氧自由基通过攻击细胞膜磷脂多聚不饱和脂肪酸侧链上的氢原子等激发自由基连锁增殖反应，引起细胞膜流动性降低、钙离子通透性增加，导致心肌细胞收缩功能下降，造成心肌急性或慢性损伤[9]。正常生理条件下，线粒体电子传递链是细胞内产生ROS的主要部位，尤其是线粒体复合体Ⅰ和复合体Ⅲ，脓毒症的发病过程中由于心肌线粒体通透性转换、线粒体膜损伤及细胞色素复合体功能受损均导致线粒体氧化磷酸化功能障碍，使电子由复合体Ⅲ等复合酶直接与氧分子结合形成大量氧自由基（O-·2）。同时，线粒体内抗氧化酶如过氧化氢酶等活性下降，引起H2O2在细胞内清除减少而大量堆积。线粒体内过度堆积的ROS一方面可直接损伤线粒体，加重氧化磷酸化障碍，产生更多ROS；另一方面可通过线粒体通透性转运孔进入细胞质，达到一定阈值后可激活线粒体周围的细胞质膜上的氧化酶，产生更多的ROS，进一步加重线粒体损伤，形成线粒体损伤-ROS-线粒体损伤的恶性循环[10]。
（五）心肌细胞内Ca2+超载
Ca2+是心肌收缩重要的第二信使，参与心肌兴奋收缩耦联，心肌细胞膜内外Ca2+浓度稳定是维持心肌功能的基础。脓毒症时，炎症因子等释放损伤心肌肌质网，导致Ca2+渗漏，产生氧自由基损伤线粒体膜上钙转运系统。内毒素心肌细胞内Ca2+浓度早期升高，一定程度上可增强心肌收缩力。随病情进展，线粒体内Ca2+积聚或摄取过量，超过Ca2+的承受范围，形成“钙超载”使线粒体发生不可逆损伤或细胞死亡[11]。
（六）细胞凋亡
目前，在脓毒症研究中，细胞凋亡是脓毒症免疫功能和器官功能不全的重要进展之一。有研究证实[12]，脓毒症时心功能失调细胞凋亡增加。脓毒症中细胞凋亡引起多种物质释放增加，如Caspase和细胞色素C。细胞凋亡途径主要有两种：Caspase-8介导的细胞膜死亡受体途径和Caspase-9介导线粒体途径。脓毒症动物模型研究报道，脓毒症中两种凋亡途径均可被激活，激活Caspase瀑布，导致凋亡发生。这两种途径均活化Caspase-3，Caspase-3是凋亡过程中最后共同途径。内毒素活化Caspase-3也可能与肌原纤维Ca2+反应性改变，收缩蛋白断裂及肌原纤维结构破坏有关。但近年来部分学者研究发现，细胞凋亡并不是脓毒症时心功能障碍的重要特征，并且对脓毒症心肌抑制的意义并不大。
（七）NO的影响
一氧化氮合酶（NOS）活化产生NO，结构型NOS（cNOS）源性NO可以调节冠脉血流，调整血管的紧张性，抑制血小板聚集等正常生理效应。诱生型NOS（iNOS）源性NO可以抑制线粒体呼吸相关酶，促进促炎性因子释放，这种双相作用取决于它在细胞内的含量。在脓毒症时，由于炎性因子等的刺激，诱生性一氧化氮所产生的NO是组织性一氧化氮的100倍[13]。生理性NO水平降低，过量产生的iNOS源性NO就会处于失控状态，进而产生毒性作用，如其产生的亚硝酸盐可抑制心肌能量产生，诱导心肌收缩功能障碍。
（八）肾素-血管紧张素系统（RAS）的改变
脓毒症时，心肌局部RAS高度激活，心肌组织血管紧张素转换酶（ACE）活性增高，造成肾素及血管紧张素合成增多，进一步加重心肌缺血、缺氧及缺血-再灌注损伤。其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）作为重要的炎性介质，参与脓毒症相关微循环和内皮功能障碍[14，15]。在动物试验中[16]，通过诱发脓毒症大鼠的全身炎症反应，激活了RAS系统，导致AngⅡ增高，导致大鼠心肌发生损伤，且AngⅡ的增高和心肌损伤之间存在着联系。
三、脓毒症心肌损害治疗进展
（一）液体复苏
液体复苏对脓毒症和脓毒性休克治疗十分关键，早期液体复苏可维持正常心排血量。临床上提出早期目标指导性治疗的概念，标准化治疗脓毒症，即入院6小时内合理的救治措施可显著影响预后。有研究表示早期应用胶体液复苏可以改善脓毒症心脏灌注、心排血量和收缩功能。液体种类主要包括晶体液及胶体液：
1.晶体液
临床最常用的两种晶体液是0.9%生理盐水和乳酸钠林格液，临床医师普遍认为二者可以等价互换，但目前大量数据显示，生理盐水应用过多易导致高氯酸中毒。此外，晶体液含一定浓度的钠和钾，对于肾衰竭的患者有应用限制[17]。
2.胶体液
胶体是高分子量物质，有天然胶体（白蛋白）和人工胶体（淀粉类、明胶类），成分上包括淀粉类、羟乙基淀粉、喷他淀粉类、人血白蛋白、明胶和葡聚糖，胶体能在平衡液或生理盐水中溶解。胶体能提高血浆胶体渗透压，更加快速地达到血流动力学稳态，其相对分子质量较大，滞留在血管间隙的时间远远长于晶体液，例如白蛋白在血管内的半衰期为16h，而晶体液在血管内的半衰期为30～60min[18]。因此要达到相同的肺动脉闭塞压和组织灌注压，晶体液用量是胶体的2～4倍。
3.晶胶体之争
近年来包括SSC指南及VISEP等临床试验提示胶体液对肾功能和预后方面可能存在不良影响。最近一次前瞻性多中心临床随机对照实验提示，在严重脓毒症最初4天复苏阶段，羟乙基淀粉组和生理盐水组患者的液体总入量、ICU及院内平均住院时间及SOFA评分无明显差异，同时羟乙基淀粉组在肾功能损伤、凝血功能等方面与生理盐水组并无差异[19]。另一项随机对照实验提示，羟乙基淀粉与醋酸林格液相比，会增加30d病死率和使用肾替代治疗的风险[20]。两项大型临床试验得出不同的结果，因此脓毒症时复苏液体种类如何选择仍然没有定论。
（二）血管活性药
目前治疗脓毒性休克最常用的方法是联用去甲肾上腺素升压和多巴胺，以增加心肌收缩力，纠正患者持续性低射血分数。去甲肾上腺素已被证实可阻止炎症发展，激活凝血系统和增强抗炎功能，而多巴胺没有相似免疫调理和抗凝作用。异丙肾上腺素已被成功用于脓毒性休克、非低氧血症和贫血所致静脉氧分压异常患者。
对于脓毒性休克患者来说，如果单纯液体复苏不能恢复适当的血压和器官灌注，应尽早使用血管活性药物。不同的血管活性药物往往产生不同的生理效应。多巴胺可提高HR和射血分数，从而增加心排血量和MAP；而去甲肾上腺素则通过收缩血管提高MAP，对HR和射血分数影响较小。一直以来，去甲肾上腺素和多巴胺被推荐为脓毒性休克患者治疗的一线药物。2010年，在两个大型的RCT研究报道中[21]，直接比较了应用多巴胺和去甲肾上腺素治疗感染性休克对患者预后的影响，结果表明二者虽然对患者28d病死率没有显著影响，但接受去甲肾上腺素治疗患者的心律失常事件少于接受多巴胺治疗患者。研究表明[22]，与多巴胺比较，去甲肾上腺素可以降低脓毒性休克患者的病死率。在应用过程中，去甲肾上腺素可降低患者的HR和CI，增加SVRI，改善脓毒性休克患者的血流动力学。研究进一步证实[23]：多巴胺及去甲肾上腺素均能改善脓毒症休克患者的血流动力学。但是多巴胺组较去甲肾上腺素组更容易发生心脏不良事件，并且对于那些低心输出量的患者的近期死亡率可能更高。
（三）β受体拮抗剂
β受体拮抗剂对脓毒症患者有心脏保护和抗炎作用，其主要机制是阻止儿茶酚胺介导的心脏毒性，使心肌免于直接损伤，阻止儿茶酚胺介导的β受体下调，使β受体密度上调后对儿茶酚胺的敏感增强；减慢心率，延长舒张期充盈时间，增加冠状动脉充盈及负性肌力作用，减少心肌耗氧量；防止交感神经系统兴奋所致的心律失常。
（四）新型钙增敏剂
左西孟旦为一种新型钙增敏剂类，作为正性肌力药物用于急性心脏代偿失调的心力衰竭患者的短期治疗。左西孟旦选择性与心肌肌钙蛋白C的N末端结合，稳定心肌钙键，增强心脏肌钙蛋白C（心脏肌原纤维细丝）对离子的敏感性，增强心肌收缩力，增加心脏输出，改善心肌舒张功能，增加冠脉血流。在改善心脏泵功能的同时也能改善舒张功能[24]。
（五）他汀类药物
他汀类药物是羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要作用是干扰胆固醇代谢，是目前广泛应用的降脂药物，临床上主要用于高脂血症、冠心病等。在脓毒症时他汀类药物通过抑制iNOS激活，促进eNOS激活，调整二者之间的平衡，保护血管内皮细胞，同时也通过诱导血红素氧合酶系统而发挥保护作用。越来越多研究显示，他汀类药物表现出多效性，通过稳定血管粥样斑块、抗炎、改善血管内皮功能、抗氧化、改善心肌重构等多重作用改善脓毒症预后[25]。用脓毒症大鼠模型研究不同他汀类药物的作用，发现除氟伐他汀外，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀治疗组大鼠生存时间分别比对照组延长了70%、74%和6l%[26]，证实使用他汀类药物后可明显降低脓毒症患者的病死率[27]。
（六）胰岛素强化治疗
脓毒症时机体出现以应激性高血糖及蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的高分解代谢反应，应激性高血糖最为突出。血糖持续高水平与患者病情严重程度呈正相关。高血糖对感染的机体还有较强的促炎作用，使机体炎症介质增加，从而加重脓毒症的发生发展。脓毒症时对心肌细胞的损害多为细胞亚微结构改变，心肌内肌钙蛋白裂解为较小片段，心肌细胞膜通透性增加，从而导致血浆肌钙蛋白水平升高，对心肌功能造成严重影响[28]。早期给予药物干预可明显降低肌钙蛋白水平，从而改善心肌损伤。有研究表明[29]，肌钙蛋白对脓毒症并发心肌抑制的预测价值明显高于CK-MB。给予外源性胰岛素能影响感染与创伤后机体炎症反应水平和免疫状态，对脓毒症的治疗具有潜在价值。胰岛素强化治疗在达到目标血糖控制后可以有效改善患者心肌抑制及促进心功能的恢复，其可能机制为胰岛素具有多种非降糖作用，包括抗炎、保护血管内皮、扩张血管、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化及心脏保护作用。
（七）糖皮质激素
相关动物实验[30]表明，不同剂量的氢化可的松对严重脓毒症大鼠血液循环及心肌炎症介质的影响不尽相同，小剂量可明显降低大鼠血液中炎症介质水平，对心肌细胞一氧化氮合成酶表达的抑制也最显著。2016年《国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》解读[31]建议，若经过充分的液体复苏和升压药物治疗能够维持血流动力学稳定者，建议不使用氢化可的松；但如果对液体复苏及血管活性药效果不好的患者，可使用氢化可的松200mg/d。
（八）ARB及ACEI
RAS系统在脓毒症心肌损伤中起重要作用，研究显示[32]，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物可通过拮抗血管紧张素Ⅰ受体（ATⅠR）抑制RAS过度激活。同时也能抑制一氧化氮（NO）、自由基介导的组织损伤而改善脓毒症心肌损伤。在动物试验中[16]应用ACEI组的脓毒症大鼠其TNT、LVPP、LVEDP、±dp/dt等指标明显改善，且病理学检查亦明显减轻。
（九）中药治疗
血必净注射液主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归等，具有活血化淤、疏通经络、溃散毒邪的作用[33]。有研究表明其具有拮抗内毒素、下调促炎介质水平、调节免疫反应、保护内皮细胞、改善微循环及纠正凝血功能紊乱等作用[34]。
芪参活血颗粒由黄芪、丹参和川芎等6味中药组成，主要功用为活血化瘀、疏风止痛、理气作用。近年研究发现，芪参活血颗粒具有抗氧化，减轻心肌损伤作用。芪参活血颗粒因其良好抗氧化作用，也越来越多地被应用到危重症患者研究中来。芪参活血颗粒可降低TNF-α、AngⅡ等心肌损害因子浓度，保护心脏功能[35]。在脓毒症状态下，TNT明显升高，提示心肌损伤明显，同时伴有LVPP、LVEDP、±dp/dt等心功能指标的恶化，而应用芪参活血颗粒干预治疗后TNT浓度明显下降，心功能显著改善[36]。
中药861合剂是以丹参、黄芪为主药的固定方剂，丹参作为传统的活血化瘀药物，具有改善微循环、抗脂质过氧化及抗纤维化作用。动物实验研究表明[37]，脓毒症早期存在心肌间质改变即心肌间质纤维化，中药861合剂能减轻心脏肥厚、抑制脓毒症心肌纤维化进展。
中医学认为，大黄苦寒，有清热解毒、利湿凉血及逐瘀通经的功效[38]，可抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应，达到减少炎症递质、防治内毒素血症、调节机体免疫功能的目的。在治疗脓毒症心肌损伤患者的临床研究中[39]，应用大黄联合乌司他丁具有协同作用，可以保护心肌，减轻脓毒症心肌损伤，改善了患者的预后。
四、总结
综上所述，脓毒症心肌损害发生机制错综复杂，各机制间相互影响。目前虽然在脓毒症心肌损害的临床表现、机制及治疗方面进行了大量的研究，但在很多问题上尚未达到共识。其治疗依然是针对脓毒症的综合治疗，尚无有效的特异性治疗方法。由于脓毒症并发心肌损害后预后明显恶化，故应引起我们的高度重视，从基础和临床开展更加广泛地研究，以期有突破性进展，切实改善脓毒症患者的临床预后。
（邓彦俊 吴兰 谢苗荣）
参考文献
1.Parker MM，McCarthy KE，Ognibene FP，et al.Right ventricular dysfunction and dilatation，similar to leftventricular changes，characterize the cardiac depression of septic shock in humans.Chest，1990，97（1）：126-131.
2.Castill JR，Zagler A，Carrillo-Jimenez R，et al.Brain natriuretic peptide；a potential marker for mortality in septic shock.Int J Infect Dis，2004，8（5）：271-274.
3.Nduka OO，Parrillo JE.The pathophysiology of septic shock.Crit Care Clin，2009，21（8）：488-491.
4.Kaczorowski DJ，Nakao A，McCurry KR，et al.Toll-like receptors and myocardial ischemia/reperfusion，inflammation and injury.Curr Cardiol Rev，2009，5（3）：196-202.
5.Crouser ED.Mitochondrial dysfunction in septic shock and multiple organ dysfunction syndrome.Mitoch，2004，4（5-6）：729-741.
6.龚建平，徐明清，王小丽，等.内毒素血症时肝组织中脂多糖受CD14的表达及其意义.中华肝胆外科杂志.2002，8（3）：175-177.
7.孙琪青.CD14和VCAM--1在脓毒症大鼠心肌中的变化及抗感染对其的影响.河南：郑州大学，2012：1-46.
8.Andrads ME，Ritter C，Dal-Pizzol F.The role of free radicals in sepsis development.Front Biosci（Elite ED），2009，1：277-287.
9.Galley HF.Oxidatine stress and mitochondrial dysfunction in sepsis.Br J Anesth，2011，107（1）：57-64.
10.Azevedo LC.Mitochondrial dysfunction during sepsis.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2010，10（3）：214-223.
11.Wesche-Soldato DE，Lomsa-Neira JL，Perl M，et al.The role and regulation of apoptosis in sepsis.J Endotoxin Res，2005，11（60）：375-382.
12.De Cruz SJ，Kenyon NJ，Sandrock CE.Bench-to-bedside rebiew：the role of nitric oxide in sepsis.Expert Rev Respir Med，2009，3（5）：1559-1563.
13.Barrels K，Thiele RH，Gan TJ.Rational fluid management in today’s ICU practice.Crit Care，2013，17 Suppl 1：S6.
14.Salgado DR，Rocco JR，Silva E，et al.Modulation of the renin-angiotensin—aldosterone system in sepsis：a new therapeutic approach？Expert Opin Ther Targets，2010，14（1）：11-20.
15.MacKenzie A.Endothelium-derived vasoactive agents，ATl receptors and inflammation.Pharmacol Ther，2011，131（2）：187-203.
16.王国兴，沈潞华，谢苗荣，等.脓毒症时大鼠心脏的变化及血管紧张素转化酶抑制剂的保护作用.中华急诊医学杂志，2007，16（2）：138-142.
17.Vincent JL，Gerlach H.Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock：an evidence·based review.Crit Care Med，2004，32（11 Suppl）：S451-S454.
18.Guidet B，Martinet O，Boulain T，et al.Assessment of hemodynamic-efficacy and safety of 6%hydroxyethylstarch 130/0.4 vs.0.9%NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis：The CRYSTMAS study.Crit Care，2012，16（3）：R94.
19.Patel GP，Grahe JS，Sperry M，et al.Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock.Shock，2010，33：375-380.
20.HoUenberg SM.Inotrope and vasopressor therapy of septic shock.Crit Care Clin，2009，25：781-802.
21.贺慧为，陈志曾，卫华，等.多巴胺和去甲肾上腺素治疗脓毒症休克的疗效比较.江西医药，2012，47（7）：565-568.
22.Shibata S，Okamoto Y，Endo S，et al.Direct efects of esmolol and landiolol on cardiac function，coronary vasoactivaty，and ventricular electrophysiology in guine apig hearts.J Pharmacol Sci，2012，118（2）：255-265.
23.Dellinger P，Levy MM，Rhodes A.Surviving Sepsis Campaign：International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock：2012.Crit Care Med，2013，（02）：582-637.
24.孟繁甦，郭应军.左西孟旦对脓毒症休克患者心功能影响的研究.甘肃医药.2013，32（12）：562-568.
25.Donnino MW，Coocohi MN，Howell M，et al.Statin in therapy is associated with decreased mortality in patients with infection.Acat Emerq Med，2009，16（3）：230-234.
26.陈泓颖.辛伐他汀对急性心肌梗死大鼠血红素加氧酶-1的影响.Chinese Pharmacological Bullentin，2009，25（4）：535.
27.Dobesh PP，Oepser DG，McGuire TR，et al.Reduction in mortality associated with statin therapy in patients with sepsis.Pharmacotherapy，2009，29（6）：621-630.
28.张震，董士民，刘涛.胰岛素强化治疗对严重脓毒症患者心功能的影响.中国危重病急救医学.2011，23（2）.
29.卞晓华，董士民，秦延军，等.强化胰岛素治疗对脓毒症患者心肌肌钙蛋白I和炎症因子的影响.中国急救医学，2010，30（6）：18-20.
30.王永清，樊寻梅，周涛，等.氢化可的松对严重脓毒症伴心肌损伤大鼠循环及心肌炎症介质的影响.中华儿科杂志，2006，44（2）：131.
31.张铁凝，刘春峰.2016国际脓毒症和脓毒性休克管理指南解读.中国小儿急救医学，2017，24（3）：186-194.
32.庄海舟，沈潞华，段美丽，等.缬沙坦对脓毒症大鼠心肌损伤保护的实验研究.中华老年多器官疾病杂志，2007，6（5）：342.
33.刘雪峰，李文放，赵良，等.血必净注射液对重症监护病房严重脓毒症患者器官功能保护作用的临床研究.中国中西医结合急救杂志，2010，17（1）：84-86.
34.邢静，王娜，张或.血必净注射液对脓毒性多器官功能障碍综合征患者心功能及预后的影响.中国中西医结合急救杂志，2011，18（6）.
35.李昂，张淑文，张丽霞，等.急性重症感染时血流动力学、氧传输的变化及中药912液防治作用的研究.中国中医药科技，1999，6（1）：7-9.
36.庄海舟，张淑文，李昂，等.中药912液对脓毒症大鼠心肌损伤保护的实验研究，2008，15（1）：16-19.
37.葛旭，谢苗荣，王国兴.中药861合剂对脓毒症大鼠心肌纤维化的干预.临床和实验医学杂志，2016，15（7）：617-621.
38.张东霞.浅谈大黄炮制方法及药性研究.健康必读，2012，11（6）：89-90.
39.葛旭，谢苗荣，王国兴.乌司他丁联合大黄对脓毒症心肌损伤的保护作用.临床和实验医学杂志，2016，15（16）：1601-1604.