第一篇 心脏复苏、脓毒症与中毒
第一章 心肺复苏成功后患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能改变的研究进展
心搏骤停（cardiac arrest，CA）是临床常见的急危重症，根据国内的数据，仅北京每年发生的院内心搏骤停达582 242人[1]。心搏骤停导致全身范围的缺血再灌注损伤，造成了机体最大的应激反应，继而出现了一系列病理生理变化[2]。下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴作为人体内分泌系统的重要组成部分，其功能即为参与应激刺激下的内环境调整[3]。本文将对心肺复苏后患者的HPA轴功能改变的研究进行综述。
一、HPA轴的功能
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴参与人体的应激反应，调节应激刺激时的内环境。HPA轴的激活会导致糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）的分泌，糖皮质激素作用于多个器官系统，使能量重新定向以满足实际或预期的需求[3]。应激是机体与环境交互的结果，是刺激事件打破机体内稳态、超出机体的负荷和控制所引起的综合性反应[4]。
HPA轴的应激反应主要是通过神经机制的驱动，下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）神经元释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）和血管加压素（vasopressin，AVP）。CRH经过垂体门脉系统进入垂体前叶，刺激其释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）。AVP可以协同CRH刺激垂体释放ACTH，在生理状态下不能单独起到刺激ACTH释放的作用[5，6]。ACTH作用于肾上腺皮质，通过类固醇激素合成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory，StAR），以胆固醇为原料，在肾上腺皮质细胞的线粒体内合成糖皮质激素。糖皮质激素一旦合成立即释放入血，在肾上腺中并没有糖皮质激素的储存[7]。
糖皮质激素随循环进入中枢系统，在人脑颞叶海马回（hippocampus）参与抑制CRH的释放，形成HPA轴的负反馈结构。近来研究认为，激活PVN的物质同时刺激局部神经细胞，通过旁分泌机制，产生局部释放的内源性大麻酚类物质（Endogenous cannabinoids）直接抑制CRH的释放[8]。生理性的糖皮质激素释放具有明显的日夜节律，不仅在基础状态，而且在应激状态下依旧保持这种节律。有研究认为，在日夜节律的上升阶段发生的应激刺激会造成更多的糖皮质激素的释放[9]。随着近来的研究，越来越多的实验证据表明，存在与ACTH无关的糖皮质激素分泌，如手术后的患者，存在由循环炎症因子刺激造成的长期的糖皮质激素分泌增加的现象[10]。
二、心搏骤停后综合征
通过心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR），人体在经过了长时间的、彻底的、全身缺血过程后，达到自主循环恢复（resumption of spontaneous circulation，ROSC）。在20世纪70年代早期，Vladimir Negovsky博士提出命名这个阶段为“复苏后疾病”。近年来，对“复苏这个词的应用越来越广泛，包含了对于循环没有停止的疾病的治疗。而且，ROSC后人体开始了更加复杂的病理生理过程[11-13]。2008年，由国际复苏联络委员会制定的专家共识，正式将这一病理生理过程命名为“心搏骤停后综合征”（post cardiac arrest syndrome，PCAS）。心脏骤停综合征是一种独特且复杂的病理生理过程，包括：①心脏骤停后脑损伤；②心脏停搏后心肌功能障碍；③全身缺血/再灌注反应；④未解决的导致心脏骤停的病理过程[14]。现分述如下：
（一）心脏骤停后脑损伤
脑组织因为对缺血及再灌注的耐受能力不同，在心搏骤停后将序贯发生损伤。心搏骤停后，脑组织会出现动态并转移性的无复流及血管内血栓形成[14]。由此造成脑细胞的代谢障碍，甚至引起脑细胞的坏死。脑损伤的机制复杂，综合目前研究认为包括由心搏骤停和心肺复苏引起的兴奋性毒性、钙稳态的破坏，自由基的形成，病理性蛋白酶级联反应，与细胞死亡信号通路的激活，脑血管阻力增加，脑血流量减少和线粒体的损伤，使得脑组织出现持续较长时间的级联式损伤和组织学变化[15-18]。
（二）心脏停搏后心肌功能障碍
其主要表现为左室功能障碍，左室射血分数下降，左室舒张末压升高。这种心功能下降是可逆的，使用正性肌力药物可明显改善[14]。在ROSC后，心搏骤停后的心肌功能障碍可造成血流动力学不稳定，同时激活了交感肾上腺系统和HPA轴，使内源性的肾上腺皮质激素及儿茶酚胺大量释放，引发全身的血管内皮系统损伤[19]。
（三）全身缺血/再灌注反应
最初的全身各器官的缺血造成了缺血部位组织细胞的损伤，但随后的再灌注促使大量炎性介质入血，对机体造成继发损伤。全身缺血再灌注损伤激活了全身炎症反应，使心搏骤停后综合征呈现出“类脓毒症”的病理生理特点[20]，最终导致多器官功能衰竭的发生。全身炎症反应作为强烈的应激刺激，对HPA轴产生了明显的影响。
（四）未解决的导致心脏骤停的病理过程
心搏骤停综合征是叠加在造成CA的疾病或损伤以及潜在的合并症之上的。导致心搏骤停发生的病理过程，在心搏骤停发生前已经对机体造成了严重的应激刺激，在自主循环恢复后仍有可能继续其病理过程[14]。
三、心搏骤停后HPA轴的功能变化
心搏骤停后综合征患者HPA轴功能变化的机制复杂，影响因素多，目前研究认为有以下几方面：①肾上腺缺血缺氧；②炎症反应增加；③氧化应激；④缺血/再灌注损伤；⑤细胞凋亡与程序性细胞死亡；⑥下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍；⑦肾上腺细胞膜受体的下调；⑧肾上腺髓质激素的分泌；⑨一氧化氮生成异常；⑩心肺复苏中的药物管理；⑪
皮质醇结合蛋白水平低；⑪
⑫低蛋白血症[2]。
心搏骤停后综合征存在“类脓毒症”的病理生理状态，其HPA轴功能亦与脓毒症等危重症患者的表现类似或相同。根据Vermes等人的研究，在最初的3天中，脓毒症患者ACTH水平明显高于对照组患者。在第4天脓毒症患者血浆ACTH水平开始下降，与对照组并没有显著不同。然而，在第5天脓毒症患者平均血浆ACTH水平较对照组明显下降，并在持续8天的研究期间保持低水平。与对照组相比，脓毒症患者在整个观察期间血浆皮质醇浓度显著增加[21]。据此推测，其他因素如肾上腺素能系统、免疫介质和细胞因子如：巨噬细胞移动抑制因子，白细胞介素（IL-1，IL-6），肿瘤坏死因子α（TNFα），从脂肪组织释放的细胞因子和内皮细胞神经肽，可能在低ACTH水平的时候负责持续激活HPA轴[22]。目前研究证明，在所有危重患者，不论类型，严重程度，病程，预后，都会表现出皮质醇的分解代谢减少[23]。这个现象是通过抑制在肝脏和肾脏的皮质醇代谢酶的表达和活性介导的，并可能是低ACTH水平下，血清皮质醇浓度增加的一个主要因素[24]。
Rothwell等人第一次提出相对肾上腺皮质功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）的概念，并将其与感染性休克患者死亡率增加联系起来[25]。2008年，由美国危重病医学院制定的专家共识中，重新定义这种情况为危重症相关的肾上腺功能不全（critical illnessrelated corticosteroid insufficiency，CIRCI）[26]。CIRCI的定义是相对于疾病的严重程度而言，细胞水平的激素活性不足，包括肾上腺激素产生减少和组织出现糖皮质激素抵抗。CIRCI可能发生于HPA轴任何位点的结构和功能障碍，是由促炎介质引起的可逆状态。CIRCI影响促炎因子与抗炎因子的平衡，进而影响免疫、代谢、血管和器官功能障碍[27-29]。
四、心搏骤停后患者HPA轴功能的评价方法
危重症患者的皮质醇分泌失去了昼夜变化。因此，随机皮质醇浓度是HPA轴活性的一个很好的生物指标，通常与应激程度呈正比[30]。大多数研究依靠测量随机血清皮质醇水平和促肾上腺皮质激素刺激实验（cosyntropin stimulation test，CST）来评价危重症患者的肾上腺功能[31]。
许多因素可能造成重症患者皮质醇浓度的显著差异，这些因素包括性别、潜在疾病的异质性、病程和患者的容量状态、皮质醇测定的实验方法，皮质激素结合蛋白（corticosteroid binding globulin，CBG）水平差异，糖皮质激素的多态性，不同的促肾上腺皮质激素受体，促肾上腺皮质激素释放激素受体的活性和11羟类固醇脱氢酶酶（11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）亚型[32-35]。目前认为只有循环中的游离皮质醇可以发挥生理作用，但其仅占总皮质醇水平的10%左右，其余部分70%与CBG紧密结合，10%～20%与血清白蛋白松散结合。当危重症患者同时罹患低蛋白血症时，即血清白蛋白小于2.5g/dl，则处于游离状态的皮质醇水平可以升高[36，37]。
对于皮质醇测定的实验方法，主要有化学发光法、免疫比浊法和酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。使用化学发光法测量皮质醇，将造成比免疫比浊法或ELISA高20%～30%的结果，因为它同时测量了皮质酮和其他循环类固醇。在corticus的一份调查报告中指出，根据同一样品在不同的实验室检测的结果，27%的患者可以进行不同的分类[38]。
目前没有关于诊断危重症患者肾上腺功能不全的血清皮质醇水平界限值的共识，也没有关于血清皮质醇水平降低至多少即需启动糖皮质激素治疗的共识。随机血清皮质醇水平10μg/dl至36μg/dl已被提议作为正常肾上腺功能的标准[39，40]。随机总皮质醇<10g/dl或促肾上腺皮质激素刺激试验（CST），即注射250μg促肾上腺皮质激素（cosyntropin）后皮质醇增加<9g/dl即可诊断CIRCI[26]。目前临床研究发现，CST本身存在很多缺陷，其中一个主要缺陷是CST实验是基于健康人群的反应制定的。从生理学的角度，危重患者的HPA轴受到了最大刺激，对促肾上腺皮质激素的反应将是迟钝的[41]。CST的另一个限制是缺乏可重复性，在对危重症患者间隔24小时重复CST研究中，其结果有明显的变化[42]。除此之外，有研究提出使用直接测定游离皮质醇，或计算游离皮质醇（Coolens法）和游离皮质醇指数（即血清皮质醇与CBG的浓度比）[43，44]。亦有实验通过检测唾液皮质醇来评价肾上腺功能水平。这些实验方法都还需要临床实验进一步证实[45]。
五、展望
综上所述，通过目前的临床研究，心搏骤停后患者HPA轴功能将受到严重损伤，表现出危重症相关肾上腺功能不全。对于HPA轴功能的评价，以及对于CIRCI的治疗，在危重症的集束化治疗中占有非常重要的地位，需要临床及基础医学研究者们进一步研究和探索。
（安乐 李春盛）
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