2.2　公用工程系统确认

2.2.1　公用工程系统简介

制药行业中常用的公用工程系统包括洁净室、空调净化系统；液体（制药用水与溶剂、热水系统、冷却水系统）；气体（压缩空气、氮气、氧气与二氧化碳气体）；蒸汽（辅助加热、工艺与清洁）；真空清扫系统；电气和排放（工艺与废物）。

洁净室和空调净化系统已在本章2.1节进行介绍，本节涉及的公用工程系统主要为制药用水系统（包括饮用水、纯化水和注射用水），工艺气体系统（包括压缩空气、氮气、氧气和二氧化碳气体等）和纯蒸汽系统。

以下主要介绍用于工艺生产的洁净公用工程。洁净公用工程在制药行业应用广泛，洁净公用工程质量对于制药企业GMP符合性以及产品质量意义非凡。

2.2.2　制药用水系统

2.2.2.1　药典对制药用水分类

（1）中国药典（ChP2015）

中国药典收录的制药用水有纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

①饮用水　虽然不是药典收录的制药用水，但是在生产实际生产中仍然作为一种重要的溶剂或者清洗剂。饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《GB 5749—2006生活饮用水卫生标准》。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为饮片的提取溶剂。

②纯化水　为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应至少符合药典中纯化水项下的规定。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水；也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。

纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

纯化水有多种制备方法，应严格监测各生产环节，防止微生物污染，确保使用点的水质。

③注射用水　为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分配。其质量应符合注射用水项下的规定。

注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及用于容器的精洗。

为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。

应定期清洗与消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如，可采用70℃以上保温循环。

④灭菌注射用水　为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。主要用作注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂，其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。

灭菌注射用水灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。

（2）欧洲药典（EP9.4）

欧洲药典收录的制药用水有纯化水、高纯水和注射用水。

①纯化水　分为原料纯化水（Purified Water in Bulk）和产品纯化水（Purified Water in Containers）两种。原料纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。产品纯化水指纯化水被灌装或储存在特定的容器中，并保证符合微生物指标要求。

②高纯水　是仅在欧洲药典中出现的制药用水类型。当系统中无需采用注射用水进行配制，但对水中的微生物指标有严格的控制时，可使用高纯水。高纯水可用作滴眼剂溶液、耳鼻药品溶液、皮肤用药品溶液、喷雾剂溶液，用于无菌产品容器的初次淋洗和注射用非无菌原料药等。除纯化水需要控制的项目外，高纯水要求的微生物限度不高于10cfu/100mL（在30～35℃下，使用琼脂培养基培养5天，采用膜过滤法处理，采样量不低于200mL）。

③注射用水　通过符合官方标准的饮用水制备或是通过纯化水蒸馏制备，蒸馏设备接触水的材质应为中性玻璃、石英或合适的金属，并装备有预防液滴夹带的装置。

（3）美国药典（USP41）

美国药典收录了制药用水的质量、纯度、包装和贴签的详细标注，其中包括原料水（含饮用水、纯化水、血液透析用水、注射用水和纯蒸汽）和产品水（含抑菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水和灭菌纯化水）两大类。

①饮用水　必须符合美国环境保护局（Environmental Protection Agency， EPA）发布的国家基本饮用水规定（National Primary Drinking Water Regulations， NPDWR，详见40CFR 141），欧盟或日本的有关饮用水规定也可适用，这些规定保证水中不存在大肠杆菌。

②纯化水　主要用于肠道给药制剂的制剂配料或主要生产上的其他应用，如清洗某些设备或清洗肠道给药制剂的产品成分。也规定了纯化水的原水至少为饮用水，无任何外源性的添加物。

③注射用水　主要用于对细菌内毒素含量有严格要求的制剂产品，如非肠道给药制剂等。美国药典规定了注射用水原水至少为饮用水，无任何外源性添加物；采用适当的工艺设备（如蒸馏法或纯化法，该纯化法在去除微生物和化合物方面的作用应不低于蒸馏法）并减少微生物的滋生；注射用水的生产、储存和分配系统的设计必须能抑制微生物污染和细菌内毒素的形成，且该系统必须经过验证。

④血液透析用水　用于生产血液透析产品，主要是用于血液透析浓溶液的稀释，血液透析用水可被密封储存在惰性容器中并阻止细菌的进入。严禁将血液透析用水用作注射剂的溶剂。

⑤纯蒸汽　为原水被加热到超过100℃并通过蒸馏法制备而得，该蒸馏法需防止原水水滴被夹带入纯蒸汽产品中，原水至少为饮用水，无任何外源性添加物。

⑥灭菌纯化水　指包装并灭菌的纯化水，主要用于肠道给药制剂的制剂配料。灭菌纯化水还可用于分析应用领域，当纯化水系统无法得到验证、纯化水用量很少、需要用灭菌纯化水或者包装的原料纯化水中微生物限度不符合要求时，可采用灭菌纯化水。

⑦灭菌注射用水　指包装并灭菌的注射用水，主要用作临时处方配料和非肠道给药制剂的稀释剂。无菌注射用水以单一剂量容器包装，每件不超过1L。

⑧抑菌注射用水　指加有一种或一种以上抑菌剂的灭菌注射用水，用作非肠道给药制剂的稀释剂，其包装可以为单一剂量或多剂量溶剂，容器容积不超过30mL。

⑨灭菌冲洗用水　指用容量超过1L的单一剂量容器包装的注射用水，这样包装的目的是为了可以快速发放并保证其无菌。灭菌冲洗用水不需要符合小容量注射剂的颗粒物含量要求。

⑩灭菌吸入用水　指经包装并保证其无菌的，用于吸入疗法的注射用水，在吸入器中使用并用于吸入溶液的配制。

此外，美国药典对制药用水提出了下列建议性要求（《美国药典》第11章中）。

①纯化水系统要求经常消毒并定期检测微生物，以保证使用点水质符合相应的微生物质量要求。

②注射用水的生产、储存和分配方式应能防止微生物生长并得到验证。

③建议纯化水的微生物限度为100cfu/mL。

④建议注射用水的微生物限度为10cfu/100mL。

⑤建议注射用水取样量为100～300mL，不得少于100mL。

2.2.2.2　各国GMP对制药用水的要求

（1）中国GMP（2010年修订）

中国GMP（2010年修订）中对制药用水有明确的规定，具体如下。

第九十六条　制药用水应当适合其用途，并符合《中国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条　水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条　纯化水、注射用水储罐和输送管道所用的材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十九条　纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

第一百条　应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

第一百零一条　应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

同时，在中国GMP（2010年修订）附录1“无菌药品”中，对制药用水细菌内毒素的监测要求如下：

第五十条　必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

在中国GMP（2010年修订）附录2“原料药”中：

第十一条　非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

在中国GMP（2010年修订）附录5“中药制剂”中：

第三十二条　中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。

（2）欧盟GMP

欧盟GMP规定：水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、储存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保温循环。

欧盟GMP对制药用水的要求主要体现在如下三个方面。

①强调水质需满足《欧洲药典》的要求。

②强调“质量源于设计（QbD）”，制药用水的设计能力需匹配其运行能力。

③强调“过程控制”的重要性，并明确“防止微生物快速滋生”是制药用水运行中最重要的内容。

（3）WHO GMP

2012年，WHO TRS 970 Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use中，对制药用水有明确要求，其主要内容包含制药用水的一般要求，制药用水的质量标准，制药用水在工艺和剂型中的应用，制药用水的纯化、储存与分配系统，制药用水系统运行中的考虑因素，制药用水系统的其他指导要求等。具体内容如下。

①制药用水的一般要求　WHO GMP主要关注系统是否稳定、持续地生产符合预期质量的制药用水；水系统的使用（如预防性维护计划）需要质量管理部门的批准；水系统的水源和制备得到的纯化水和注射用水中的电导率、TOC（总有机碳）、微生物、内毒素和一定的物理属性（如温度）需定期得到检测并将结果进行记录；使用化学消毒剂的地方，需要证明消毒剂已被完全去除。

②制药用水的质量标准　WHO GMP主要对饮用水、纯化水、高纯水、注射用水和其他级别的制药用水（如分析用水）的质量标准进行了明确的描述。

③制药用水在工艺和剂型中的应用　WHO GMP明确药品药监机构将确立各自工艺和剂型中制药用水的使用标准和准则，对制药用水的质量要求需考虑中间品或最终产品的特性，对高纯水有明确的说明，同时，纯蒸汽的冷凝水水质和注射用水质量标准一致。

④制药用水的纯化、储存与分配系统　在WHO GMP中明确介绍了饮用水、纯化水、高纯水和注射用水的纯化方法。储存与分配系统为制药用水系统中的重要组成部分，因储存与分配系统无任何纯化处理功能，避免储存与分配系统中的制药用水的水质发生二次污染尤为关键。储存与分配系统所用的材质需适用于任何质量的制药用水并保证不对水质产生负面影响。储存与分配系统需要设计良好的消毒或灭菌方式，以便有效控制微生物负荷。对于纯化水和注射用水储罐，需要安装呼吸器、压力监控和爆破片，并具备缓冲能力以满足连续运行和间歇生产的需求。保持管网系统的湍流状态、尽量减少支路死角（建议L<3D）、热消毒（温度大于70℃）和化学剂消毒（臭氧消毒，使用前去除）均是控制微生物指标的良好办法。

⑤制药用水系统运行的考虑因素　需要有效的工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT），需要有验证计划或遵循设计确认（DQ）、安装确认（IQ）和运行确认（OQ）原则，性能确认（PQ）采用三阶段法进行。

⑥制药用水的其他指导要求　通过在线或离线方法进行水质质量的监测，在给定的周期内按照规定程序进行系统维护，定期对系统各个部分进行检查。

（4）FDA cGMP

FDA cGMP并没有关于制药用水的直接要求，很少涉及制药用水的设计，通常认为cGMP中关于设备的部分都是与制药用水系统有关的要求（《21CFR Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals》）。其中FDA cGMP要求“接触药品成分、工艺原料或药物产品的表面不应与物料发生反应、附着或吸附而改变药物的安全、均一性、强度、质量或纯度”。以下几点是FDA对制药用水的常规要求。

①排放口需满足空气隔断（air gap）的要求。

②制药用水用的热交换器需采用防止交叉污染的双板管式换热器。

③储罐需安装呼吸器。

④需要有日常维护计划。

⑤需要有清洗和消毒的书面程序，并保存记录。

⑥需要有制药用水系统标准操作程序（SOP）。

除此之外，FDA在1993年发布的《高纯水系统检查指南》通常被认为是正式的法规要求。该指南对制药用水有以下要求。

①要求死角最少，参照“6D”死角原则。

②要求注射用水回路的用点处无过滤器。

③多数注射用水分配系统管道材质为316L不锈钢。

④热交换器采用双板设计或采用压差监测。

⑤要求储罐采用呼吸器，防止外界污染。

⑥管道坡度要求。

⑦使用卫生型密封泵。

⑧静置保存时24h内使用。

⑨最后冲洗用水的质量需达到注射用水标准。

⑩未添加挥发性蒸汽。

需要注意的是，该指南一直未更新，实际上该指南是一个最基本的要求，FDA的检查已经超过了该指南的要求。

2.2.2.3　纯化水制备系统

典型的纯化水制备系统流程见图2-2-1。

纯化水的制备应以饮用水作为原水，并采用合适的单元操作或组合方法。常用的纯化水制备方法包括膜过滤、离子交换、电极法去离子（EDI）、蒸馏等，其中膜过滤法又可细分为微滤、超滤、纳滤和反渗透（RO）等。

反渗透装置（Reverse Osmosis，RO）采用反渗透这种最精密的膜法液体分离技术，是一种只允许水分子通过而不允许溶质透过的半透膜。纯化水制备工艺中使用的膜材料主要为醋酸纤维素和芳香聚酰胺类。当预处理水进入反渗透系统后，可以除去大部分离子与细菌，同时有效去除微生物与TOC等，达到持续、稳定的低电导率、低细菌含量的高标准水质要求。

典型的反渗透系统包括反渗透给水泵、阻垢剂加药装置、还原剂加药装置、5μm保安过滤器、换热器、高压泵、反渗透装置、CO₂脱气装置或NaOH加药装置以及反渗透清洗装置等。

①给水泵　高压泵的作用是增加RO的进水压力使之高于水的渗透压。

②阻垢剂、还原剂加药装置　纯化水制备系统中是否需要安装阻垢剂和还原剂加药装置，取决于原水水质、预处理的工艺选择与使用者要求等实际情况。

③保安过滤器　防止大于5μm的颗粒物通过，保护RO膜免受伤害。

④换热器　反渗透膜产水性能最高的工作温度是25℃，通常需要换热器对水温进行调节。

⑤CO₂脱气装置　CO₂气体几乎能完全透过RO膜，过多的CO₂会导致产水电导率增高。　　

电极法去离子（Electrodeionization，EDI）装置是一种电渗析工艺和离子交换工艺结合的系统。EDI工作原理是利用混合离子交换树脂吸附水中的阴、阳离子，同时这些被吸附的离子又在直流电场的作用下，分别透过阴、阳离子交换膜而被去除。

纯化水制备工艺流程的选择需要考虑以下因素：原水（一般为市政供水）的水质、业主对水质的要求、预防微生物污染措施和消毒措施、设备运行及操作人员的专业素质、不同季节原水水质变化的适应能力和可靠性、设备日常维护的方便性、设备的产水回收率及废液排放的处理、日常的运行维护成本、系统的监控能力。

预处理单元一般包括多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器等多个单元。预处理单元主要目的是去除原水中的不溶性杂质、可溶性杂质、有机物与微生物，使其主要水质参数达到后续纯化系统的进水要求，从而有效减轻后续纯化系统的工作负荷，防止对纯化系统造成污染或不可修复性损害。

多介质过滤器大多填充石英砂，石英砂应当根据粒径由大至小由下至上依次填充。石英砂层上面填充无烟煤或者绿砂。其主要作用是去除水中的大颗粒杂质、悬浮物。

活性炭过滤器主要是利用填充的活性炭和活性自由基除去水中的游离氯、色度、有机物以及部分重金属等有害物质。

软化器主要功能是通过钠型的软化树脂去除水中的硬度，如钙离子、镁离子，以防止钙、镁等离子在RO膜表面结垢。软化树脂需要通过再生才能恢复其交换能力，因此在设计上通常采用双级串联软化系统以保证纯化水机连续运行。

纯化系统一般有ROROEDI，RORO，ROEDI等多种工艺。纯化系统是经过关键的去离子、降低有机物、微生物与内毒素的过程，将预处理水“净化”为符合药典及药厂内控要求的纯化水。对余氯的去除能力是考察活性炭的主要指标。

2.2.2.4　典型的注射用水制备流程

《美国药典》规定：注射用水是经蒸馏法，或比蒸馏法在移除化学物质和微生物水平方面相当或更优的纯化工艺制得。

《中国药典》规定：注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。

《欧洲药典》规定：注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备，蒸馏设备接触水的材质是中性玻璃、石英或合适的金属，装有有效预防液滴夹带的设备。

因此，在国内蒸馏法是我国药典认可的制取注射用水的唯一方法，原水必须采用符合《中国药典》标准的纯化水。

未来随着我国制药用水系统产品的发展与技术成熟推动药典修订之后，超滤与纯化结合的方法制备注射用水等新型工艺也将得到应用和推广。

本文以制备注射用水最常见的多效蒸馏水机进行介绍。

多效蒸馏水机的工作原理是让经充分预热的纯化水通过多级蒸发和冷凝，排除不凝性气体和杂质，从而获得高纯度的注射用水。

多效蒸馏水机通常由多个蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。为防止系统发生交叉污染，多效蒸馏水机的第一效蒸发器、全部的预热器和冷凝器均需采用双端板管式设计。

典型多效蒸馏水机的工作原理为原水在二效冷凝器被含纯蒸汽及蒸馏水的汽-液混合体加热，进入各效预热器被二次蒸汽及蒸馏水加热，然后在第一效柱蒸发器顶部经分配装置去除不凝性气体，均匀地分布进入蒸发列管，在蒸发列管内形成均匀的液膜，同列管外壁流动的工业蒸汽进行热交换，迅速蒸发成为蒸汽，在压力差的作用下往柱体下部运动，未被蒸发的原水被输送到下一效，作为次效蒸发器的原水，以后各效与此类似，未被蒸发的进入下一效，直到最后一效仍未被蒸发的液体将作为废水排放。原水被蒸发为纯蒸汽，继续在蒸发器底部的汽-液分离装置进入纯蒸汽管路作为下一效的热源，蒸汽在下一效被吸收热量后凝结成注射用水，各效过程与此相似。注射用水和纯蒸汽混合物经过第二级冷却（纯化水为冷介质）和第一级冷却（冷却水为冷介质）后，成为设定温度的注射用水，经电导率仪在线检测合格的蒸馏水作为注射用水输出，不合格的蒸馏水将被自动排放。

图2-2-2为多效蒸馏水机工作原理示意图。

2.2.2.5　储存和分配系统

制药用水的储存与分配系统包括储存单元、分配单元（见图2-2-3）。制药用水分配系统的设计形式多种多样，基本理念是在合理的成本下最大限度降低运行风险和微生物风险。

（1）储存单元

储存单元用来储存符合药典要求的制药用水并满足系统的最大峰值用量要求。储存系统必须保证供水质量，以便保证产品终端用水的质量合格。

储存单元常见部件列举如下。

①储罐：储存制药用水。

②压力表：安装于储罐上用于观察储罐内压力。

③液位传感器：监测储罐中液位的高度（液位高度常与补水阀和输送泵联锁控制）。

④温度传感器：监测储罐内液体温度。

⑤呼吸器：用于保持储罐与外界压力平衡。

⑥爆破片：罐体内部压力出现异常时的爆破保护装置。

（2）分配单元

分配单元和用水点管网单元大多数为循环管路式设计。分配系统的主要功能是将符合药典要求的制药用水输送到工艺用水点，并保证其压力、流量和温度符合工艺生产或清洗等的需求。

分配单元常见部件列举如下。

①输送管道：制药用水输送。

②输送泵：常带变频控制。

③压力传感器：监测循环管路中压力（常与输送泵联锁控制）。

④温度传感器：监测循环管路制药用水的温度，常与换热器蒸汽或冷水阀联锁控制。

⑤电导率仪：安装于回水位置，监测循环管路制药用水的电导率。

⑥TOC仪：安装于回水位置，监测循环管路制药用水的TOC。

⑦流量传感器：安装于回水位置，监测回水流量。

⑧喷淋球：安装于储罐回水口，保证制药用水回流储罐时处于喷洒状态以润湿储罐。

⑨换热器：保证制药用水日常运行及消毒灭菌阶段的水温。

⑩用点阀门：用水点用水开关。

冷用点降温模块（常见于注射用水系统）。

2.2.2.6　储存和分配单元消毒方式介绍

储存和分配单元需要定期消毒以减少微生物滋生的可能。常见的消毒方法如下。

（1）化学品溶液消毒

常用5%双氧水或1%过氧乙酸。市售的有多种不同混合液或其他化学品同样能达到消毒效果。化学消毒剂需要考虑到对管道的腐蚀以及消毒剂残留问题。

（2）臭氧消毒

臭氧消毒分两种方式：连续型和间歇型。采用水电解法制备臭氧的连续型消毒中，浓度很低的臭氧（0.05～0.1mg/L）就可以将微生物控制在很低的水平。采用水电解法制备臭氧的间歇型消毒，可能需要0.1～0.2mg/L的浓度，如果系统中滋生了微生物膜或制备臭氧的工艺为空气源/氧气源方法，则需要更高的臭氧浓度。消毒完成后水中的臭氧需要用紫外灯破除。

（3）热消毒

将水处理系统加热来进行定期消毒是非常安全有效的。消毒周期取决于系统设计。

方法是纯化水分配系统中的循环处理水加热到80℃±3℃， 并将此温度保持一段经过验证的时间。

注射用水可采用纯蒸汽灭菌与过热水灭菌两种工艺。因经济、安全等特征，采用过热水灭菌方式的企业在逐渐增多，此种方式要求系统是密闭压力系统，即将系统中水加热至121℃仍不汽化而保持为液态水循环以达到灭菌目的。

2.2.3　制药用蒸汽系统

蒸汽广泛应用于制药工艺中加热、加湿、动力驱动、干燥等步骤。蒸汽是良好的灭菌介质，纯蒸汽具有极强的灭菌能力和极少的杂质，主要应用于制药设备和系统的灭菌。

按照蒸汽的制备方法、工艺用途等因素，制药用蒸汽大致分为工业蒸汽（Plant Steam）和纯蒸汽（Pure Steam 或 Clean Steam）两种。

工业蒸汽主要用于非直接接触产品的加热，为非直接影响系统。由市政用水软化后制备的蒸汽，用于非直接接触产品工艺的加热和非直接接触产品设备的灭菌和废液废料的灭活，一般只要考虑系统如何防止腐蚀。

纯蒸汽主要用于最终灭菌产品的加热和灭菌，也常用于洁净厂房的空气加湿，属于直接影响系统，纯蒸汽通常是通过纯蒸汽发生器或多效蒸馏水机的第一效蒸发器制备产生的。纯蒸汽用于湿热灭菌工艺时，冷凝液需满足注射用水的要求，还需在不凝性气体、过热度和干燥度方面达到EN 285和HTM 2010标准的要求。

纯蒸汽与制药用水往往都与产品直接接触，或者直接参与工艺生产，属于直接影响系统。纯蒸汽制备与蒸馏法制备注射用水的工艺类似，纯蒸汽的冷凝水需要满足注射用水要求。制药用水分配单元多采用循环管路系统，而纯蒸汽分配系统采用单向流分配。以下主要对纯蒸汽展开介绍。

2.2.3.1　纯蒸汽的制备和分配

（1）纯蒸汽的制备

从功能分类，纯蒸汽系统由制备单元和分配单元两部分组成。

纯蒸汽发生器通常由工业蒸汽作为热源，采用换热器和蒸发柱进行热量交换并产生蒸汽，从而进行有效的汽-液分离以获取纯蒸汽。目前常见的纯蒸汽制备方式有沸腾蒸发和降膜蒸发两种。

沸腾蒸发式蒸汽发生器本质上为传统的锅炉蒸发方式。原水通过加热转变为夹杂少许小液滴的蒸汽，通过重力作用将小液滴分离出去重新蒸发，而蒸汽则通过一个特别设计的洁净丝网装置进入到分离部位再通过输出管路进入到分配系统的各个用点。

降膜蒸发式蒸汽发生器多采用同多效蒸馏水机第一效蒸发柱相同的蒸发柱（原理详见2.2.2.4节），其主要原理为预加热的原水通过循环泵进入蒸发器顶部，经分配盘装置均匀地分布进入蒸发列管内并形成薄膜状的水流，通过工业蒸汽进行热交换；在列管中的液膜很快被蒸发成蒸汽，蒸汽继续在蒸发器中盘旋上升，经过汽-液分离装置，作为纯蒸汽从纯蒸汽出口输出，夹带热原的残液则在柱体底部连续地排出。少量纯蒸汽被冷凝取样器冷却收集，经电导率在线检测判断纯蒸汽是否合格。

（2）纯蒸汽的分配

分配单元主要包括分配管网和使用点，其主要功能为以一定流速将纯蒸汽输送到所需的工艺岗位，满足其流量、压力和温度等需求，并维持纯蒸汽质量符合药典与GMP 要求。

纯蒸汽分配系统中的所有部件应具有可排尽性，管道应当有适宜的坡度，在用点处安装一个便于操作的隔断阀并在末端安装具有导向性的疏水器。由于纯蒸汽系统的工作温度非常高，设计合理的纯蒸汽管道系统本身具备自我灭菌功能，其微生物污染风险相对较小。清洁蒸汽分配系统应遵循同样的良好的工程规范，通常使用抗腐蚀的304、316或316L级的不锈钢管，或整体拉制的管道。由于清洁蒸汽具有自消毒性，所以表面抛光不是关键因素。设计的管道必须允许热膨胀以及排放冷凝液。

2.2.3.2　制药用蒸汽相关法规

（1）美国药典

纯蒸汽为水加热至超过100℃，并以一种防止原始夹带水的方式蒸发而得。由符合美国环境保护局国家饮用水基本规定、欧盟与日本的饮用水规定，或WHO饮用水指南的水制备而成，不含任何添加物质。纯蒸汽的不凝性气体、干度和过热度根据用途来确定。

纯蒸汽用于与物品或制剂接触的蒸汽或其冷凝水。纯蒸汽的气化状态质量很难评估，因此冷凝水特征常用来作为其质量的检测。制备和收集检测用冷凝水的工艺不得对其质量特征产生不良影响。冷凝水的质量标准和注射用水一致。

（2）欧盟指南

连续供给干燥、饱和的纯蒸汽是保证有效灭菌的必要条件。蒸汽里夹带的水会降低热传递，而且过热的蒸汽也没有饱和蒸汽灭菌效果好。如果蒸汽里有不凝性气体将会覆盖换热表面，起到隔热作用，这会影响部分灭菌器无法达到灭菌条件，并影响灭菌效果。

在HTM 2010及EN 285标准中，对用于灭菌设备的纯蒸汽质量提出了如下额外的要求。

①不凝性气体　不凝性气体可在纯蒸汽制备过程中夹杂在纯蒸汽中，使蒸汽变成了蒸汽和气体的混合物。每100mL饱和蒸汽中不凝气体体积不超过3.5mL（相当于 3.5%，体积分数）。

②干燥度　干燥度是衡量蒸汽中含有液态水的总量的指标，干燥度越低其在灭菌过程中释放的潜热也就越少，目前的干燥度检测方法多为近似方法。对金属载体进行灭菌时，干燥值不低于0.95；对非金属载体进行灭菌时，干燥值不低于0.9。

③过热度　当纯蒸汽释放到大气压时，过热不超过25℃。

（3）中国指南

中国《药品GMP检查指南》对于纯蒸汽要求如下。

纯蒸汽通常是以纯化水为原料水，通过纯蒸汽发生器或多效蒸馏水机的第一效蒸发器产生的蒸汽，纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求。软化水、去离子水和纯化水都可作为纯蒸汽发生器的原料水，经蒸发、分离（去除微粒及细菌内毒素等污物）后，在一定压力下输送到使用点。

纯蒸汽可用于湿热灭菌和其他工艺，如设备和管道的灭菌，其冷凝物直接与设备或物品表面接触，或者接触到用以分析物品性质的物料。纯蒸汽还用于洁净厂房的空气加湿，在这些区域内相关物料直接暴露在相应净化等级的空气中。

（4）行业指南

在进行蒸汽管道设计、建造过程中，除了需要满足制药行业的特殊要求外，还应遵守当地的行业规范，如：ASME BPE、ISPE指南《无菌生产设施》《工业金属管道工程施工及验收规范》《现场设备、工业管道焊接工程施工及验收规范》《工业金属管道工程焊接质量检验评定标准》等，这些规范对管道系统的设计、安装提出了材质、施工、安全和验收等方面的详细要求。

2.2.4　工艺气体系统

2.2.4.1　工艺气体的分类

药品生产企业在生产过程中需要使用各种工艺气体，如压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳、燃气、真空等。按照其用途可分为两类：工艺用气和仪表用气。工艺用气一般与工艺流接触，有可能影响到产品质量，为直接影响系统，需要重点关注；仪表用气则主要是给设备运行提供动力， 属于间接影响系统。

2.2.4.2　工艺气体的制备和分配

工艺气体可根据生产用量及质量需求采用不同的制备方案，也可采用外购钢瓶储气系统安装汇流排使用。本节以最常见的压缩空气制备和分配系统举例。压缩空气系统通常包括无油空压机、缓冲罐、预过滤器、干燥器和精密过滤器。如图2-2-4所示。

（1）无油空压机

无油空压机又称为无油润滑压缩机，排出的压缩空气中含通常不含油分。压缩机的冷却方式为水冷和风冷。

（2）缓冲罐

缓冲罐可平衡气流脉冲与压力、分离冷凝水、存储压缩空气，起到稳定作用，并可在短时间内起到补充供气的作用。

（3）预过滤器

预过滤器是除去水分和油分的初级过滤器。

（4）干燥器

干燥器可分为加热（内加热、外加热和微加热之分）再生干燥器、无热再生干燥器和冷冻式干燥器。一般处理气量为0.3～700m³/min，压力露点温度为-70～-40℃（冷冻式为-3～2℃）。

（5）过滤器

压缩空气系统使用的过滤器常按其用途分为：除油过滤器、除尘过滤器、除菌过滤器及专用过滤器等几类。

（6）分配系统

分配系统通常包括管道、阀门和末端过滤装置。分配系统的管道设计采用单向流。

2.2.4.3　工艺气体相关法规

GMP中没有对工艺气体的质量标准进行定义，只规定进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。

工艺气体的质量标准是由用户根据其具体用途和使用环境而决定的，当气体被用作辅料、工艺助剂或是药品制备过程中的一部分时，用户应评估其对产品的潜在影响。为了评估影响，可进行风险分析，可通过各种风险分析程序和方法来识别和评估关键质量属性和关键工艺参数。

中国药典、欧盟药典、美国药典中有关于压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳等气体的一些指标规定，但是这些是针对医用气体的，对于制药过程中的工艺气体不是很适用，但是可为用户在确定工艺气体的质量标准时提供参考。

ISO8573将压缩气体进行了等级划分，并推荐了测试方法。但是并没有推荐各等级压缩气体的适用范围。因此其仅仅是一个等级标准。

（1）纯度

对于氮气、氧气等气体一般需要控制纯度（见表2-2-1）。纯度的计算方法有两种。

①使用特定的分析仪器直接测量。

②测量主要杂质的含量，从100%中扣除。

（2）含水量

控制水分将减低微生物在气体系统生长的风险。水分含量有很多种表示方法：湿度、质量含量（g/L）、露点等，这些表示方法之间有对应的关系，可以互相换算。表2-2-2为医用气体的含水量要求。

（3）含油量

含油量即碳氢化合物含量，它对于工艺用气来说是种污染物，如果存在于氧气系统中会有安全隐患，还会影响生物细胞培养过程。其主要来源于大气和制备过程中的设备润滑油蒸发。

油含量只有欧盟药典关于医用压缩空气中有明确规定：≤ 0.1mg/m³。

（4）悬浮粒子和微生物

工艺气体需要控制其洁净度，具体的可接受标准需根据用户需求确定。一般认为，使用点的终端过滤器（0.22 μm）能够满足无菌工艺的要求。非无菌的工艺用气可通过风险评估的方法来确定。

这些气体的验证与用来生成气体的设备验证都类似，这些气体的储存及分配必须首先经过调试并随后经过确认。设备的安装确认（IQ）与运行确认（OQ）的汇总报告获得批准之后分配系统可以经过确认。注意，仪表用空气仅仅需要通过运行确认（OQ）来测试，因为它不与产品接触。

2.2.5　公用工程系统确认

2.2.5.1　系统影响性评估（SIA）

公用工程系统被评估为直接影响系统，通常有以下几种情况。

①用于清洗：纯化水制备和分配系统。

②作为产品溶剂：注射用水制备和分配系统。

③用于灭菌：纯蒸汽系统。

④和产品工艺流直接接触：压缩空气系统。

被评估为间接影响系统的情况如下。

①工业蒸汽和冷水系统。

②饮用水系统（饮用水系统的水质需要有长期的日常监测记录文件做支持）。

被评估为无影响系统的情况如下。

①卫生用水。

②设备操作运行的支持系统但是对水质无影响的系统：电力系统、仪表压空系统。

2.2.5.2　部件关键性评估（CCA）

针对所有的直接影响系统，进行部件关键性评估。在典型的直接影响公用工程系统中，操作、接触、控制数据、报警或者失效对公用工程系统质量有关键影响的部件举例如下。

①纯化水制备系统中反渗透元件。

②纯化水分配系统中储罐和管道。

③WFI分配系统中的回水流量计。

④在线电导率、TOC仪。

⑤工艺压缩空气末端的压力表（或压力传感器）。

部件关键性评估之后，针对关键部件进行风险评估，表2-2-3～表2-2-5以纯化水制备系统中原水储罐液位传感器和反渗透元件为例，阐述关键部件的风险评估过程。

风险评估的目的是为每个关键部件根据其所执行的功能而确定其最高的风险优先性，而后根据风险优先性高低来决定适宜的控制方法，并确定验证工作的范围。风险优先性若为中高级，必须给出合理建议，并确定适宜的控制方法。

2.2.5.3　设计确认（DQ）

洁净公用工程系统的制备和分配管网系统有着一定的相似性，比如，洁净管道材质、精准的自控设计、良好的施工规范等。以下的确认活动相关介绍（设计确认、安装确认、运行确认和性能确认）适用于各洁净公用工程系统。

通常，洁净公用工程系统的设计确认报告中应包含的内容列举如下。

（1）设计文件确认

设备所有设计文件（包括URS、P&ID、FS、DS、设计计算书、设备清单、仪表清单、质量计划书等）内容是否完整，可用且经过批准。

（2）设备能力确认

根据设备选型确认制备及分配能力是否满足需求。

（3）关键材质确认

确认部件的结构、材质是否满足GMP要求。如隔膜阀膜片是否能满足GMP或者FDA要求，管道是否满足相应的粗糙度要求等。

（4）仪表确认

确认关键仪表是否为卫生型连接，材质、精度和误差是否满足URS和GMP要求。

（5）管路安装确认

确认管路的连接方式是否为卫生型，系统的坡度和最低点设置能否保证排空，是否存在盲管和死角，蒸汽分配系统的管网的疏水器装置是否合理等。

（6）软件系统设计确认

软件系统设计是否符合URS中规定的使用要求。如权限管理是否合理，是否有关键参数的报警，是否有关键参数数据的存储等。

2.2.5.4　安装确认 （IQ）

公用工程系统的制备和分配系统建议分开进行安装确认。

公用工程系统典型的安装确认测试项如下。

（1）文件确认

确认用于系统检查、安装、维修所需文件的有效性、完整性和可读性，是否符合良好的文件质量管理规范，确认文件通常包括以下几类。

①由质量部门批准的安装确认方案。

②竣工文件包：文件清单、工艺流程图、管道仪表图、管网图、设备布置图、部件清单、电气图纸、材质证书、焊接资料、压力测试清洗钝化等施工记录等。

③关键仪表的技术参数及校验记录。

④系统操作维护手册。

⑤系统调试记录如FAT和SAT记录。

（2）P&ID、管网图、设备布置图等安装确认

核实系统的所有设备和仪表是否已正确安装，是否符合批准的图纸。具体核实以下内容：

①检查设备、阀门、仪表的安装位置是否正确。

②检查管道走向和尺寸是否正确。

③检查管道内流体名称、方向以及标识是否正确。

④检查主管网平面布局图的管道走向是否正确。

⑤检查管道的保温是否完成。

（3）部件确认

检查部件清单中的阀门、仪表和其他部件的厂家、型号、安装数量、安装部件是否与部件清单一致。如电导率仪的型号、量程，喷淋球的个数，反渗透膜的安装方向。

（4）材质确认

洁净公用工程中与工艺介质接触的材料要求具有无毒、耐腐蚀属性，工艺和施工的不同，选用的材料也不同。

表面粗糙度是指加工表面具有的较小间距和微小峰谷的不平度。

公用工程中粗糙度问题是影响水质和系统制造成本的重要因素之一。粗糙度越小对水质保证越高，同时成本也会明显增加，特别是阀门和仪表，能做到较小的粗糙度更加不易，因此需要综合考虑。

检查与产品接触的材料是否具有材质证书。确认材料表面粗糙度符合用户需求。

（5）仪表校准确认

检查关键仪表是否经过校准，校准是否在有效期内。

（6）焊接质量确认

确认焊接质量及所有焊接相关文件。检查包括焊点图、焊接规程、焊接记录、内窥镜检查方案和记录、焊工证、焊机的校验证书等。

（7）排水能力确认

系统管网的坡度应该保证在最低点流体能靠自重排空。

在ISPE、GB和ASME-BPE中，对洁净公用工程系统的坡度要求有不同的规定，一般至少要满足设计和URS要求。

检查系统管网的坡度，确认系统的排水能力，检查设备最低排放点是否合适。

（8）死角确认

在洁净公用工程系统中死角的风险主要如下。

①滋生微生物，导致水质不符合要求。

②系统消毒和灭菌不彻底。

③难以清洁，导致产品交叉污染。

死角在不同的法规和指南中有不同的测量方法和合格标准。1976年， FDA 在 CFR 212 法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理，工程上俗称“6D”规则。随后的研究表明，“3D”规则更符合洁净流体工艺系统对微生物和清洁效果的控制。应注意，“3D”和“6D”的测量方法并不一样。当系统死角控制不够理想时（如超过3D），可采用适当增加管网流速或消毒频次的方法加以弥补。

检查制备系统中可能存在的死角（本文所列的“3D”“6D”要求仅供参考）：主管路中心到阀门中心的距离L必须等于或者小于支管内径的6倍，即L/D ≤ 6.0；主管路外表面到阀门中心的距离L必须等于或者小于支管内径的3倍，即L/D≤ 3.0，该方法为目前行业的主流死角测量方法。

图2-2-5为死角示意图。

（9）排水距离确认

排水管与总排水管或者地漏之间应该有一段空气阻断，以降低微生物污染和防止倒吸。

图2-2-6为排水距离示意图。

（10）水压/气压测试确认

储存和分配系统施工完毕后，应对系统的密封性进行确认，根据系统设计的不同可选择水压或气压测试。水压/气压的测试经常在安装调试阶段已完成，在安装确认（IQ）阶段只需要对水压测试报告进行确认。

检查水压/气压测试方案是经过批准的并且符合相关规定，水压/气压测试结果合格，管路及部件连接处、焊缝处无泄漏。

（11）清洗和钝化确认

在公用工程施工过程中，钝化是用强酸使金属表面形成一层致密的氧化薄膜，以延缓金属的腐蚀速度的一种方法。

清洗和钝化经常在安装调试阶段已完成，在安装确认（IQ）阶段只需要对清洗和钝化报告进行确认。

①确认在启动系统前，清洗和钝化工作得以执行。

②确认相关的清洗和钝化方案及报告存在。报告必须清楚地表明处理的全过程。清洗报告必须记录清洗时间、所配制洗液的浓度、清洗完成后pH值。钝化报告必须记录时间、处理温度和使用的钝化液的浓度。

（12）电气图纸确认

①确认电气控制柜内外均干净整洁，无破损，布置合理。线路的编号正确。部件都已固定紧密，无松动、无线芯外露。

②依据电气材料清单和控制柜布局图纸，确认电气元件已按图纸进行安装，且元件的生产厂家、型号和数量均是正确的。

（13）数字输入确认

确认在模拟输入输出测试中，从PLC中相应地址读出的数值应当等于来自检测仪表或装置的输入值。

（14）HMI菜单确认

按HMI上的不同键，检查屏幕上是否显示有菜单，检查屏幕上的P&ID编号和文本是否与P&ID上的一致。

（15）公用设施

确认与纯化水设备有关的公用设施已经连接并清楚地标识。确认它们的运行数据是否能满足设备运行要求。

（16）软件版本确认

收集记录以下信息：软件标题，编程工具，软件版本，编程人员。

2.2.5.5　运行确认（OQ）

公用工程系统典型的运行确认测试项如下。

（1）SOP确认

系统SOP（使用、维护、消毒）在运行确认阶段应具备草稿，在运行确认过程中审核其准确性、适用性。

（2）访问权限确认

访问权限根据在各种预定义的组中用户的身份标识及其成员身份来限制访问某些信息项或某些控制的机制。访问权限的管理越来越成为质量管理的关键一环。在运行确认（OQ）中应对权限进行确认。

①输入相应的口令才能进行相应的权限操作。

②账户设置、密码更改权限应属于较高级别权限。

③密码应有一定的复杂度。

④一段时间内时间未操作设备时，系统账户应自动退出。

（3）储罐润湿确认

对制药用水循环系统来说，罐的设计应当包括内部的喷淋球以确保所有的内表面始终处于润湿的状态来对微生物进行控制。常用的确认方法是将一定浓度（0.08～0.22g/L）核黄素溶液以雾状喷洒于罐体内表面，启动循环程序，180s之后用波长365nm的紫外灯照射罐体内部的荧光，如果没有荧光，则说明喷淋球能覆盖罐体表面。

确认储罐的喷淋球能够在日常运行流量下喷淋到储罐的整个内部表面。

（4）报警和联锁确认

报警和联锁在公用工程系统中已广泛应用。比如通过报警提示石英砂过滤器需要反洗，通过联锁控制储罐的进水和排水，通过联锁自动控制巴氏消毒的温度。联锁能够大大减少人员的操作，缩短操作人员熟悉设备的时间。

确认系统的报警和联锁功能与设计功能一致，系统报警能够正确触发，联锁功能符合设计要求。

（5）急停确认

急停是当发生紧急情况的时候人们可以通过快速按下紧急停车按钮来达到保护人员和设备的措施。

确认紧急关停是否符合要求，按下急停按钮后PLC所有阀门和泵停止工作，拔出急停按钮，系统启动有文本报警信息，但必须确认报警后，系统才正常运行。

（6）失电确认

启动系统，记录控制系统的关键参数，直接切断系统电源，1min后恢复电源。确认当电源恢复时，控制系统重新回到正常步骤，没有异常发生，设置的参数没有显示更改过。

（7）消毒/灭菌确认

①确认整个分配回路在整个消毒/灭菌周期内所有的使用点的温度达到设计的要求，同时确认呼吸器的电加热的能力。

②在整个消毒/灭菌周期内所有的温度不低于80℃/121℃。

③灭菌完成后，拆下呼吸器滤芯，内部无冷凝水聚集。

（8）水质确认

确认在线监测的水质指标能满足要求，通过在线电导率仪表和TOC仪测量回水水质。

2.2.5.6　性能确认（PQ）

（1）纯化水/注射用水性能确认

纯化水或者注射用水的性能确认一般采用三阶段法，在性能确认过程中制备和储存分配系统不能出现故障和性能偏差。

①第一阶段　按照药典的项目对水质进行全检。目的是建立合适的操作参数；建立最终的操作、清洗、维护规程；确认系统能够生产和分配合格的水。一般耗时2～4周。

②第二阶段　按照药典的项目对水质进行全检。目的是确认操作参数的适用性；确认系统能够生产和分配合格的纯化水。一般耗时2～4周。

③第三阶段　按照已批准的SOP对纯化水和注射用水进行日常监控。确认系统长期的稳定性，考察季节变化对系统的影响。一般在第二阶段结束之后的一年内完成。

表2-2-6是水质性能确认取样点和监测计划（示例）。

（2）工艺用气性能确认

性能确认的目的是证明工艺气体系统在确定的操作参数及程序下气体质量能够满足设计和使用的要求。性能确认过程中每个用点应至少连续取样三天。以下举例说明工艺气体系统的性能确认的取样策略（见表2-2-7）。工艺用气测取样应该在终端过滤器之后以确保样品与实际工艺用气一致。

（3）纯蒸汽性能确认

纯蒸汽系统的性能确认通常需要在纯蒸汽发生器的出口（如有多个出口，应分别取样）和各个用点进行取样，根据风险评估，在有适当理由的情况下，可以在非关键用点的下游用点进行取样。取样方法通常是通过移动冷凝器把纯蒸汽冷却成注射用水，以注射用水的质量确认纯蒸汽的质量，可接受标准为药典对注射用水的质量要求。

示例1为ISPE-GPG-制药用水和蒸汽系统调试与确认指南推荐的策略（表2-2-8）。

纯蒸汽的性能确认由于其特殊性，可以采用不同的注射用水取样策略。

①第一阶段（Start Up）　取样周期大约3天，对每个使用点最少取样一次。每个纯蒸汽发生器出口最少取样一次。

②第二阶段（System Consistency/Stability）　取样周期大约1周，对每个取样点最少取样一次，每个纯蒸汽发生器出口要多于一次。

③第三阶段（Deviations）　取样周期大约4周，每周对系统取样一次，纯蒸汽发生器出口每周取样一次。

示例2为行业内常采用的取样策略（表2-2-9）。

①第一阶段　7天，纯蒸汽发生器出口和所有实用点连续取样1周。

②第二阶段　1年，纯蒸汽发生器出口每周取样一次，各使用点每个月最少取样一次。

2.2.6　公用工程系统持续监测

在性能确认完成后，应对系统进行综合评价，并根据最后一个阶段的结果建立一个日常监测方案。在日常取样监测中，使用点的取样频率（通常指最小频率）比在性能确认中已确定的采样频率少。对于较大的注射用水分配系统，可以轮流采样保证每个采样点每月至少采集一次。对于纯化水及纯蒸汽系统，其系统影响性风险较低，相对于注射用水的日常监测频次可适当降低。所有这些日常监测的取样计划需记录在SOP中。

应当至少每年进行一次公用工程系统质量回顾。用户通过年度质量回顾了解系统质量指标的变化趋势，还可以基于数据分析调整系统设定的报警限和行动限，以及升级相关SOP。系统质量回顾不能仅限于公用工程取样的结果，应该是系统的综合回顾，包括：

①系统相关SOP审查；

②系统确认和验证的状态的审核；

③系统预防性维护和故障检修记录的审核；

④系统所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

⑤系统日常监测数据结果、趋势的审核；

⑥系统运行日志的审核；

⑦系统相关培训记录的审核。