第四节 氢解反应
在氢化反应中，σ-键的还原裂解称为氢解，即在氢化过程中，有些原子和基团脱去的同时被氢原子取代。用通式表示如下：
式中，A、B可以是碳、氧、氮、硫或卤素等。
氢解反应可以分为脱苄基、脱卤、脱水、开环、脱羧、脱硫等类型。
从断裂的化学键的情况看，氢解主要包括C-H（又称为氢交换）、C-C、C-O、C-N、S-O、C-S、C-X、N-O、N-N、O-O等键的断裂。硝基、亚硝基、肟等还原为氨基，实际上也属于氢解反应，是N-O键的断裂。
氢解反应的主要用途是：还原某些基团（例如硝基还原为氨基）；去掉某些基团（例如脱苄基、脱卤素等），是有机合成的重要反应之一。
氢解通常在比较温和的条件下进行，在药物合成中应用广泛。但氢解常常是氢化某些化合物时的副反应，给氢化反应带来不便，应尽量避免。
一、氢解脱苄基
连在氮、氧原子上的苄基，在Raney-Ni或Pd-C催化剂存在下，与氢反应，苄基可以脱去，特别是Pd-C催化剂，在0.1MPa，室温或稍高于室温的情况下，就能脱去苄基。例如抗癌化合物（56）［99］的合成。
苄基醚容易氢解生成羟基化合物和甲苯，生成苄基醚是保护醇羟基和酚羟基的方法之一。氢解时既可以采用催化氢解的方法，也可以采用催化转移氢化的方法。例如色素沉着过度治疗药莫诺苯宗（Monobenzone）原料药对苄氧基苯酚的合成［100］。
苄基酯的苄基也可以氢解脱去。
在上述反应中，苄氧羰基是氨基的保护基团，通过氢解很容易将保护基脱去。反应中每吸收1mol的氢，将释放出1mol的二氧化碳，用碱吸收，可以进行定量分析。
苄基胺类化合物可以氢解脱去苄基。例如抗菌剂托氟沙星等的中间体3-氨基吡咯烷二盐酸盐（57）［101］的合成。
苄基与氮、氧原子相连时，脱苄反应的活性大致有如下活性次序：
二、醚的催化氢解
苄基醚很容易氢解，但一般的开链醚是稳定的化合物难以氢解。用氧化铬铜或Raney-Ni 作催化剂，在高温、高压下可以氢解断裂C-O键，使用Pd-C催化剂也可以发生氢解。除了苄基醚外，这种方法在有机合成中并不常用。
环氧乙烷衍生物氢解开环通常按照如下两种方式进行，氧原子两端都可以开环，但主要由取代基、反应介质及催化剂性质等因素来决定。
氢解产物可以是醇（1），也可能是烷类化合物（2），两种产物的比例往往基本相等，化合物（2）可能是按如下方式反应生成的：
环氧乙烷衍生物常用钯、铂作氢解催化剂。苯基缩水甘油酸钠在水中用2%的Pd-C作催化剂进行氢解，生成苯基乳酸（58），其为降血糖药恩格列酮（Englitazone）的中间体，也是非蛋白氨基酸施德丁（Stating）的中间体。
分子中同时含有双键和环氧环的化合物氢化时，通常双键容易被还原。若加入1mol的硝酸银，可以防止双键的还原，有利于环氧环的氢解。
THF也可以发生氢解反应，但比环氧乙烷衍生物要困难得多，原因是五元环稳定，
三、碳-硫键、硫-硫键的氢解
硫醇、硫醚、二硫化物、亚砜、砜、磺酸衍生物以及含硫杂环等含硫化合物，可发生氢解，使碳-硫键、硫-硫键断裂。Raney-Ni是最常用的催化剂，有时也用Pd-C催化剂。
例如氟喹诺酮类抗菌新药格帕沙星（Grepafloxacin）中间体2，4-二氯-5-氟-6-甲基苯胺（59）［102］的合成。
关于在镍催化剂存在下的脱硫反应的反应机理，目前认为属于自由基型反应。
二硫键可以还原断裂，半胱氨酸甲酯的合成如下：
硫代缩酮和硫代半缩酮在Raney-Ni存在下也可以氢解。例如：
如下硫代酰胺类化合物也可以发生氢解反应脱去硫。
四、催化氢解脱卤
催化氢化法是氢解脱卤的最常用的方法。常用的催化剂是钯、Raney-Ni等。氢解C-X键铂不如钯。镍虽然也可以使用，但由于镍容易受卤素离子的毒化，使用时一般采取增大镍用量的方法来解决。氢解后的氟，可以使催化剂中毒，故催化氢化法一般不用于含氟化合物C-F键的氢解。
例如高血压病治疗药贝那普利（Benazepril）中间体（60）的合成［103］。
又如为解热镇痛药二氟尼柳（Diflunisal）等的中间体2，4-二氟苯胺的合成，硝基还原的同时，氯原子被除去。
氢解脱卤的活性主要与两种因素有关。一是卤素原子的活性，卤素原子的活性顺序是I＞Br＞Cl＞F；二是含卤素化合物的结构，酰卤、苄基卤、烯丙基卤、芳环上电子云密度较低的卤素原子以及α-位连有吸电子基团的卤素原子，更容易被氢解。一般来说，普通的卤代烷较难氢解。
芳环上不同位置的卤素原子，若与其相连的碳原子电子云密度具有明显差别，则可以实现选择性氢解。电子云密度较低处的C-X键更容易被氢解。例如，2-羟基-4，7-二氯喹啉的氢解生成2-羟基-7-氯喹啉。
含氮杂环卤化物在催化剂存在下氢解，可以脱去卤素原子。抗病毒药奈韦拉平（Navirapine）中间体（61）［104］的合成如下。
酰氯在钯催化剂存在下用氢气氢解生成醛，该反应称为Rosenmund还原反应。该法可用于脂肪醛的合成，但主要还是用于芳香醛的制备。由于醛可以进一步被还原为醇，故常加入抑制剂以降低催化剂的活性。常用的是附着在硫酸钡上的钯并加入抑制剂（2，6-二甲基吡啶、喹啉-硫等）。酰氯分子中有—X、—NO2、—COOR等基团时不受影响。但羟基则应先用乙酰基保护，否则容易与酰氯反应生成酯。碳碳双键虽然不被还原，但有时会发生双键的重排。长效抗菌药溴莫普林（Brodimoprim）等的中间体4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛（62）［105］的合成如下。
在有些情况下，不用降低催化剂的活性，直接控制氢气的用量也可以得到相应的醛。
也可以使用以硫脲降低活性的PtO2作催化剂应用于酰氯还原为相应的醛。
五、羧酸及其衍生物的氢解
羧酸、酸酐、酰氯、酯、内酯、酰胺、酰亚胺、内酰胺等氢解比较困难，但在一定的条件下也可以发生氢解反应。
羧酸的氢解生成相应的醇，需要在催化剂存在下高温、高压才能进行，该方法并不常用。
酸酐氢解有时并不能得到满意的结果，常常会发生一些副反应。例如开环、生成烃类化合物等，芳香酸酐有时会发生环上的加氢反应等。
丁二酸酐在乙酸乙酯中用Pd-C或Pd-Al2O3作催化剂，于35～100℃，1.57～1.67MPa氢气压力下可以氢解为γ-丁内酯，其为环丙沙星、脑复康、维生素B1等的中间体。
邻苯二甲酸酐在二氧六环中用Raney-Ni作催化剂，于30℃，9.8MPa氢压下氢解可以生成苯酞，收率90%，为杀菌剂四氯苯酞、抗焦虑药多虑平（Doxepin）等的中间体。
羧酸酯在催化剂存在下，于一定的温度和压力下，可以被氢气还原生成相应的醇，一般收率都很高。常用的催化剂有Raney-Ni、Pd、Pt、Rh、Cr-Cu、In、铼配合物等。例如拟除虫菊酯型杀虫剂中间体3-苯氧基苯甲醇的合成：
不饱和酸酯还原时生成饱和醇。例如利胆醇原料药γ-苯基丙醇的合成。
脂肪族和芳香族酰胺（包括N-烃基酰胺、N，N-二烃基酰胺），在高温高压下进行催化氢解，可以生成相应的胺，常用的催化剂有氧化铜铬、Reany-Ni、Reany-Co、铂、氧化铂、钌-炭、氧化钌等。
酰胺和酰亚胺的氢解比酸转化为醇还困难，伯酰胺氢解可以生成伯胺和仲胺的混合物。仲酰胺和叔酰胺用氧化铬铜作催化剂进行氢解，可以分别高收率的生成仲胺和叔胺。
丁二酰亚胺、N-烃基丁二酰亚胺、戊二酰亚胺等在镍-钴/氨或钌/炭催化剂存在下氢解，分别生成吡咯烷酮和哌啶酮。
除了上述化合物外，很多有机化合物也可以在一定的条件下发生氢解反应，例如羰基化合物、醇、肟、肼、缩醛、缩酮、杂环化合物等。
六、硝基化合物的氢解
硝基化合物分子中的N-O键，很容易被氢解。在镍、钯、铂、铑等催化剂存在下，硝基可以顺利地被氢气还原为氨基，滤去催化剂几乎可以定量得到高纯度的胺。使用Pd-C催化剂，很多硝基化合物在常压、室温下就可以用氢气还原为相应的胺。使用Raney-Ni催化剂时，反应温度和压力应适当提高。
急性白血病、恶性黑色素瘤病治疗药乌苯美司（Benstatin）中间体（63）［106］的合成如下。
又如抗心律失常药多非利特（Dofetilide）中间体4-［2-［（4-氨基苯乙基）（甲基）氨基］乙氧基］苯胺（64）［107］的合成如下。
值得指出的是，硝基化合物的催化氢解，大都是放热反应，有时温度可以升的较高，在反应底物浓度高或底物用量比较大时，应特别注意，必要时可以冷却，以控制反应速度。
溶剂和反应介质（酸性、碱性或中性）会影响反应的收率。还原芳香族硝基化合物常用的溶剂是醇，如甲醇、乙醇或它们的水溶液。有些硝基化合物在醇中溶解度小，可以选用甲基溶纤剂（乙二醇单甲醚）或DMF等。在中性或碱性介质中，用Raney-Ni可以比较顺利地还原硝基化合物成胺，芳香族硝基化合物还原的速度一般比脂肪族硝基化合物快，还原产物的收率也比较高。
硝基化合物的还原是分步进行的，中间经历了多种中间体。
由于硝基很容易被还原，分子中的其他一些基团，只要还原条件合适，可以不受影响，例如烯键、羰基、C-O键、C-X键，但炔键和C-I键容易被还原，值得注意，此时可以采用控制吸氢量的方法来达到选择性还原的目的。
在有些情况下，也可以在碱性条件下直接用Ni-Al合金来进行还原反应。Ni-Al合金与碱反应放出氢，利用这种性质可以将硝基还原为氨基。
转移催化氢化法在硝基化合物的还原反应中应用较多。环己烯、水合肼、甲酸等的应用比较普遍。经常使用环己烯-Pd-C体系还原硝基化合物生成相应的胺。
水合肼可将硝基化合物还原为胺，在Pd-C，Raney-Ni等存在下硝基也可以被肼还原而生成胺。胃病治疗药奥美拉唑（Omeperazole）中间体（65）［108］的合成如下。
有时也可以使用FeCl3-C。例如抗真菌药氟康唑（Fluconazol）中间体2，4-二氨基苯甲醛的合成［109］。
以金属Pd、Pt、Rh、Ir、Ni等为催化剂，以氢气为氢源，可以将芳香族硝基化合物还原为羟胺，但需要降低催化剂的催化活性，以免过度还原。
芳环上连有吸电子基团的硝基化合物，容易生成相应的苯基羟胺。
脂肪族硝基化合物也可以部分还原生成相应的羟胺。例如：
叠氮化合物还原可以生成伯胺类化合物。催化氢化是常用的方法，铂、钯、镍是常用的催化剂。Pd-CaCO3催化剂，对于分子中含有羰基、C
C的叠氮化合物的还原，具有良好的化学选择性，只还原叠氮基成氨基。用5%的Pd-CaCO3催化剂进行催化氢化，3-苯基-2-烯丙基叠氮还原为相应的胺，分子中的CC不受影响。
高血压病治疗药贝那普利（Benazepril）中间体（66）［110］的合成如下。
肟催化氢化可以生成胺，反应过程可能是先生成羟胺或亚胺，再进一步氢化生成胺（也可能是羟胺脱水再生成胺）。反应如下：
抗高血压药地拉普利（Delapril）中间体2-氨基茚满（67）［111］的合成如下。
当然，还有很多基团可以发生氢解，含有多官能团的化合物很多情况下可以实现选择性氢化或氢解反应。
参考文献
［1］ 唐玫，吴晗，张爱英等.中国医药工业杂志，2009，40（10）：721.
［2］ Andrews B D.Australian Journal of Chemistry，1972，25：639.
［3］ 黄庆云，曹霞.中国医药工业杂志，1991，22（8）：368.
［4］ 任勇，刘静，华维一.化学试剂，1998，20（4）：240.
［5］ 姚建新，李占灵.郑州大学学报：医学版，2008，43（4）：791.
［6］ 张灿，张慧斌.中国医药工业杂志，1996，27（10）：468.
［7］ Manske R H.Org Synth，1943，Coll Vol 2：154.
［8］ 高生辉.中国医药工业杂志，1993，24（3）：136.
［9］ 勃拉特（Blatt H A）.有机合成：第二集.南京大学有机化学教研室译.北京：科学出版社，1964：78.
［10］ 闻韧.药物合成反应.第二版.北京：化学工业出版社，2003：387.
［11］ Goto G，Yoshioka K，Hiraga K，et al.Chem Pharm Bull，1978，26（6）：1718.
［12］ 蒋忠良，王娟，何继颖.精细与专用化学品，2007，15（7）：15.
［13］ Donohoe J T，Guillermin J B，et al.Tetrahedron Lett，2001，42：5841.
［14］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：361.
［15］ Ferretti A.Org Synth.1973，Coll Vol 5：419.
［16］ 刘莹.化工中间体，2006，7：26.
［17］ Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：359.
［18］ 边延江，韩雪峰，刘树明等.有机化学，2003，23：1356.
［19］ Aerssens M H P J，et al.Synth Commun，1990，20：3421.
［20］ Bhatt R K，et al.J Am Chem Soc，1994，116（12）：5050.
［21］ Kataoka Y，et al.J Org Chem，1992，57：1615.
［22］ 张宝华，史兰香，岳红坤等.河南师范大学学报：自然科学版，2009，33（1）：83.
［23］ 郭海昌.安徽化工，2008，34（1）：33.
［24］ 刘丹，孟艳秋.中国医药工业杂志，2004，35（6）：330.
［25］ 勃拉特 A H（Blatt A H）.有机合成：第二集.南京大学化学系有机化学教研室译.北京：科学出版社，1964：340.
［26］ 段行信.实用精细有机合成手册.北京：化学工业出版社，2000：7.
［27］ 郑庚修，王秋芬.中国医药工业杂志，1991，22（7）：292.
［28］ 韩广甸，赵树纬，李述文.有机制备化学手册：中卷.北京：化学工业出版社，1980：70.
［29］ Hudlicky M.Reductions in Organic Chemistry.Ellis Horwood Limited.Halsted Press：A division of John Wiley ＆ Sons.New York.1984：213.
［30］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：182.
［31］ Fauq A H，Simpson K，Maharvi G M，et al.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Lett，2007，17：6392.
［32］ 张立光，於学良，叶蓓.安徽医药，2011，15（2）：150.
［33］ 张斌，许莉勇.浙江工业大学学报，2004，32（2）：143.
［34］ 曹日辉，钟庆华.中国医药工业杂志，2003，34（9）：426.
［35］ 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：79.
［36］ 段行信.实用精细有机合成手册.北京：化学工业出版社，2000：87.
［37］ 李家明，周思祥，章兴.中国医药工业杂志，2000，31（2）：49.
［38］ 魏启华，梁燕波.徐州师范大学学报：自然科学版，1999，17（4）：35.
［39］ 周碧荷，陶斌，张德宇等.化学工程师，1988，01：3.
［40］ 潘富友，杨建国.中国医药工业杂志，1998，29（2）：89.
［41］ Otto J L.Annalen der Chemie，1985，284：300
［42］ Adimurthy S，Ramachandraiah G.Tetrahedron Lett，2004，45：5251.
［43］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京，中国医药科技出版社，1999：431.
［44］ 何力，朱晨江等.中国医药工业杂志，2006，37（5）：301.
［45］ Rathke M W，Millard A A.Org Synth，1988，Coll Vol 6：943.
［46］ 周淑晶，刘素云，李锦莲等.中国医药工业杂志，2009，40（1）：18.
［47］ Gung B W，Dickson H.Org Lett，2002，4：2517.
［48］ Jin S C，Jin E K，Se Y O，er al.Tetrahedron Lett，1987，28（21）：2389.
［49］ Yamazaki T，Mizutani K，Kitazume T.J Org Chem，1995，60（19）：6046.
［50］ Ronald A D，Eliel E L.Org Synth，1973，Coll Vol 5：303.
［51］ 王尊元，马臻.中国医药工业杂志，2003，34（9）：428.
［52］ Malec J，Carey M.Synthesis，1972：217.
［53］ 杨玉龙.药学学报，1990，25：253.
［54］ 赵彦伟，唐龙骞.中国医药工业杂志，2002，33（9）：427.
［55］ Weissman P M，Brown H C.J Org Chem，1966，31：283.
［56］ Malek J，Cerny M.Synthesis，1972：217.
［57］ Kuehne M E，CowenS D，Xu F，et al.J Org Chem，2001，66：5303.
［58］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：1032.
［59］ 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：69.
［60］ 项晓静，沙兰兰，陈志新.化工生产与技术，2008，15（2）：13.
［61］ 赵丽琴，赵冬梅，张雅芳等.中国药物化学杂志，2000，10（4）：285.
［62］ 戴利.山东化工，2012，41（1）：66.
［63］ Chung S K，J Org Chem，1979，44（6）：1014.
［64］ 高艳坤，冀亚飞.中国医药工业杂志，2011，42（2）：84.
［65］ 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：85.
［66］ 麻静，陈宝泉，卢学磊等.大连理工大学学报，2010，26（5）：50.
［67］ 袁雷，李云飞，孙铁民.中国药物化学杂志，2010，20（5）：336.
［68］ 宁志强，吕宏飞，徐虹等.化学与粘合，2012，34（6）：42.
［69］ Ahmed A，Hoegenauer E K，Enev V S，et al.J Org Chem，2003，68：3026.
［70］ Johnson M R，Rickborn B.Org Synth，1988，Coll Vol 6：312.
［71］ Chasar D W.J Org Chem，1971，36：613.
［72］ 李家明，查大俊.中国医药工业杂志，2000，31（7）：289.
［73］ 申永存，邹淑静，陈国松.中国医药工业杂志，1997，28（5）：200.
［74］ 戴国华，费炜，徐子鹏.中国医药工业杂志，1998，29（10）：443.
［75］ 姜小莹，黄建华，李建平.化学研究与应用，2010，22（4）：511.
［76］ 臧佳良，冀亚飞.中国医药工业杂志，2010，41（6）：413.
［77］ Kaspar J，Trovarelli A，Lenarda M，et al.Tetrahedron Lett，1989，30：2705.
［78］ 彭安顺.化学研究与应用，2000，12（5）：535.
［79］ 顾尚香，姚卡玲，侯自杰等.有机化学，1998，18：157.
［80］ Reginaldo B.Tetrahedron Lett，1997，38（5）：745.
［81］ Renault C，et al.EP155888.1985.
［82］ 周萍，倪沛洲，王礼琛.药学进展，2002，05：279.
［83］ Rachlin A I，Gurien H，Wagner D P.Org Synth，1988，Coll Vol 6：1007.
［84］ Taylor E C，Wong S K.J Org Chem，1989，54（15）：3618.
［85］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：42.
［86］ 邓勇，沈怡.中国医药工业杂志，2001，32（8）：369.
［87］ 仇缀百，焦萍.中国医药工业杂志，2000，31（12）：555.
［88］ 肖传健，李宗桃.中国医药工业杂志，2002，33（7）：319.
［89］ Ofosu-Asante K，Stock L M.J Org Chem，1986，51（26）：5452.
［90］ 方正，唐伟芳，徐芳.中国药科大学学报，2004，35（1）：90.
［91］ Anwar Hussain，James E Truelove，et al.US 3809714.1974.
［92］ 王世辉，王岩，朱玉莹等.中国药物化学杂志，2010，20（5）：342.
［93］ 王受武，卢荣.中国医药工业杂志，1988，19（10）：445.
［94］ 闻韧.药物合成反应.第二版.北京：化学工业出版社，2003：389.
［95］ Greene A E，et al.J Org Chem，1974，39：186.
［96］ 张磊，薛忠辉，陈国良.化学试剂，2007，29（10）：640.
［97］ 邹霈，罗世能，谢敏浩等.中国现代应用药学，1999，16（6）：31.
［98］ 尤启冬，周后元等.中国医药工业杂志，1990，21（7），316.
［99］ 孙昌俊，陈再成，王汝聪.齐鲁药事，1988，4：18.
［100］ 李麟，庞其捷.华西药学杂志，1996，11（4）：234.
［101］ 王海山，张致平.中国医药工业杂志，1995，26（2）：87.
［102］ 杜煜，李卓荣.中国医药工业杂志，2001，32（2）：78.
［103］ Watthey J W H，Stanton J L，Desai M，et al.J Med Chem，1985，28（10）：1511.
［104］ Helnrich Schnelder.US 5686618，1997.
［105］ 徐林，俞雄.中国医药工业杂志，2001，32（10）：438.
［106］ 徐文芳，郁有农.中国医药工业杂志，2011，42（2）：80.
［107］ 葛宗明，董艳梅，中国医药工业杂志，2003，34（2）：161.
［108］ 戴桂元，刘德龙.中国医药工业杂志，2003，34（2）：61.
［109］ 张精安，尹文清.中国医药工业杂志，2002，33（6）：272.
［110］ Watthey J W H，Stanton J L，Desai M，et al.J Med Chem，1985，28（10）：1511.
［111］ 汪金璟，叶梅红，郑睿等.科学技术与工程，2011，11（32）：8001.