10　试论临床研究顶层设计

赵一鸣　丁　洁　曾　琳

创新能力不足是实现我国临床研究跨越式发展的主要障碍之一。从临床研究源头切入，提高研究者创新能力，是克服这一障碍的可能途径。我们在梳理临床研究过程和规律的基础上，对临床研究源头创新的过程和规律进行了归纳总结，提出顶层设计的概念和实施方法，并在近期研究工作中应用，初步验证了顶层设计在提高研究者创新能力和工作效率方面的应用价值。

10.1　临床研究过程、特点和顶层设计的定位

临床研究是一个多环节、多阶段的科学研究实践过程，以长周期、线性过程和局部循环为基本特征（图10-1）。从研究的时间顺序、工作内容和标志性成果等角度综合分析，可将临床研究分为3个阶段：顶层设计阶段，实施方案设计与实施阶段，分析、总结和撰写论文阶段。表10-1总结了每个阶段的特点。

从图10-1和表10-1可见，顶层设计处于临床研究的早期阶段，是临床研究的源头，主要任务是寻找和凝练有临床研究价值的“点”，并将研究的目标和任务逐步具体化，最终形成一份基金申请标书。

10.2　顶层设计的主要内容

临床研究顶层设计由多个循环嵌套组成，其中几个重要环节互相关联、互相补充，通过各环节之间的反复循环，逐步形成对某一临床问题或科学问题进行研究的设想，然后将设想转化为标书。

10.2.1　提出临床问题

临床工作中有大量问题需要回答和解决，其中蕴含着进行研究的机会。从日常工作中的困难、麻烦和问题中凝练出临床问题，这是临床研究的起点，也是研究者首先需要解决的问题。凝练临床问题的要点是“简单”，即用简练的语言描述临床问题。例如：①2008年国内出现了许多患泌尿系结石的婴幼儿，与历年婴幼儿泌尿系结石的发病情况不同，如何解决这个临床问题？②肝癌有许多治疗方法，但效果都不尽如人意，能否找到更好的治疗肝癌的方法？

提出临床问题看似简单，但在实际操作中并不容易，常见问题是提出的临床问题过于复杂，同时涉及多个问题，互相牵扯，无法凝练出科学问题。解决方法是不断简化临床问题，最好能集中到一个“点”上，用一句话讲清楚，做到同行能听懂，甚至外行也能大致明白，并认可这个问题有研究价值。临床问题的重要性决定了临床研究的价值，决定了研究工作可能获得什么水平的成果，需要下功夫反复凝练，为后续工作奠定基础。临床问题有大有小，可以细化。如上一段举例中第一个问题细化到诊断层面，即这些婴幼儿泌尿系结石应该如何诊断、如何提高诊断水平；可以细化到治疗层面，即这些患儿应该如何治疗、治疗方法能否进一步改进；可以细化到预后层面，即这些患儿的预后如何，包括近期预后如何、远期预后如何；可以细化到病因层面，即为什么这些婴幼儿患泌尿系结石。上述每一个层面细化的问题还可以进一步分解，衍生出更多的临床问题。

由此可见，提出和凝练临床问题的过程是对各种临床现象不断梳理认识的过程，是不断探索和发现的过程，是对研究目标不断提高认识的过程。

10.2.2　从临床问题到科学问题

临床研究如果仅仅围绕临床问题展开，很可能完成一个临床工作总结，但不是科学研究，原因是没有科学问题。临床研究要成为科学研究，一定要设法将临床问题转变为科学问题。所谓科学问题，是探究和寻找客观规律过程中提出的对客观规律认识的问题。在临床问题与科学问题之间有一条鸿沟，两者在切入角度、思维方式、关注重点等方面明显不同。临床工作可以不探究科学问题，但临床研究必须有科学问题。从临床问题中凝练出科学问题的能力要通过培训才能获得，研究者要反复练习并熟练掌握。

以婴幼儿泌尿系结石为例，基于临床工作中发现非正常地出现大量婴幼儿泌尿系结石的现象，提出“为什么会出现大量婴幼儿泌尿系结石”，开始向科学问题方向转移，进而提出“婴幼儿泌尿系结石的病因学问题”，进入科学问题范畴。谈到病因，首先要考虑可能的病因源于环境因素还是遗传因素，需要综合各种信息，对可能的病因方向做出大致判断，按照这一思路提出“婴幼儿泌尿系结石的病因或危险因素有哪些”这一科学问题。同理，对于肝癌的治疗问题，可以提出“多种方法联合治疗肝癌能否获得更好的疗效和安全性”这一科学问题。按此方法可以从一个临床问题切入，衍生出许多科学问题，为选题和创新提供机会。

从临床问题中凝练出科学问题的过程是一个科研思维的过程，要打破传统的临床思维习惯，将凝练科学问题的任务置于思维活动的中心，关注对科学问题的探求，避免直接解决临床问题的传统思维习惯。这一思维过程反复循环，艰难，痛苦，百思不得其解，而经过长期努力后找出科学问题只在一瞬间，短暂的快乐后又是长期的痛苦。“痛苦并快乐着”是临床研究者顶层设计阶段思维活动的常态。

10.2.3　站到学科前沿

将临床问题转变为科学问题后，研究不能马上开始，原因是仓促上马很可能走“低水平重复”的老路。在某一临床研究领域，全世界的科学家都在努力，我们看到的问题别人也会看到，很可能已经研究了，甚至发表了论文，只是我们没有看到。因此，做好文献检索复习，在文献层面站到学科前沿，是顶层设计阶段非常重要的工作，这方面有许多成熟的方法和资源，在此不赘述。文献复习的结果有以下几种：①几乎没有文献报道。此时要注意检索范围是否覆盖了拟研究的临床问题和科学问题，是否因技术原因遗漏了相关文献。如果没有，要考虑有两种可能，一种可能是研究者抓住了一个机会，有可能创新，有所发现；另一种可能是研究者找到了一个陷阱，别人没有发表文献是因为研究不下去，研究者进入该领域很可能会掉进陷阱，除非研究者能够克服难点，走出陷阱。机遇与风险并存，要认真考虑是否进入。②有大量文献报道，但结果不一致。这类研究如果有临床价值或科学意义，可以进行研究。只要规范地做，肯定可以得出结果，也可以发表论文，但水平一般，创新性不强。③文献报道显示拟研究的问题已经解决。在此情况下，应考虑利用文献提供的信息开展应用性研究，将文献中提供的经验用于解决本单位临床工作面临的实际问题。文献检索和复习的结果对下一步决策非常重要，要认真对待，仔细做好。

文献复习的其他作用包括从相关文献中获取创新的灵感、获取设计研究方案的参考信息以及为撰写标书提供文献信息支持等。

10.2.4　提出工作假说

顶层设计阶段最重要、最具挑战性的工作是提出工作假说。前面提到的三个环节很重要，只要下功夫就可以做好，难度不大。真正的难点是缺少一个创新的灵魂，没有工作假说。所谓工作假说，是研究者独立提出的、创新的、独特的、研究或解决某一临床问题或科学问题的设想。工作假说具有创新、跳跃、简单等基本特征，是顶层设计阶段工作和创新的核心。以婴幼儿泌尿系结石的病因学研究为例，工作假说可以是：①三聚氰胺污染奶粉可能是导致婴幼儿泌尿系结石的危险因素；②奶粉中三聚氰胺含量与婴幼儿泌尿系结石检出率之间可能存在剂量-反应关系；③早产（肾单位发育不全）可能是三聚氰胺污染奶粉致婴幼儿泌尿系结石的危险因素；④脱水（腹泻、高热、饮水少等）可能是三聚氰胺污染奶粉致婴幼儿泌尿系结石的危险因素。

针对一个临床问题或科学问题，可以提出各种工作假说，创新的空间非常大。能否提出工作假说，能否提出更多的工作假说，能否提出更好的工作假说，是研究者创新能力的体现，决定了研究者能否在科研竞争中脱颖而出。到了一定阶段，研究者提出工作假说的能力有了大幅度提高，在不断提出各种工作假说时，需要对工作假说所对应的临床研究项目进行筛选评估，优中选优，达到事半功倍、产出高质量研究成果的最终目标。

10.2.5　因果关系模型和研究方案

临床问题、科学问题和工作假说形成后，研究工作要落实到一个因果关系模型（或相关关系模型）上，才能选择合理的研究方案，进行临床研究。图10-2是三聚氰胺污染奶粉与婴幼儿泌尿系结石的因果关系模型，其中“因”在模型的左侧，“果”在模型的右侧，因果关系模型就是在因果之间寻找关联。图10-2中“因”对应的是婴幼儿是否食用了三聚氰胺污染奶粉，“果”对应的是婴幼儿是否发生泌尿系结石。通过这个案例可以看到，因果关系模型非常简单，使用时只要将与对应于“因”和“果”的指标引入模型即可。

临床研究在长期实践中已经形成了一批成熟的研究设计方案，如病例-对照研究、随机对照研究、队列研究、现况研究等。顶层设计应尽可能选用这类成熟的研究设计方案，提高立项的中标率，保证项目实施的可行性。

10.2.6　撰写标书

完成上述工作后，研究者要归纳顶层设计的成果，撰写基金标书，申请科研立项。评审专家通过标书还原顶层设计的设想，了解申请者拟研究的临床问题、科学问题、工作假说、因果关系模型、研究方案、可行性等问题。标书撰写应遵循简单、突出重点、直接回答评审专家关心的问题等原则，将对顶层设计各关键环节的介绍置于重要突出的位置，用简洁的文字说明，便于评审专家理解、接受并支持申请者的立项申请。顶层设计的内在质量和标书撰写质量是中标的基础，是需要申请者不断努力、反复改进的核心环节。

10.2.7　循环与创新

顶层设计阶段的创新与该阶段内部的多个循环密切相关。在目前临床研究实践中，至少可以总结出三种循环和创新的模式（图10-3），即基于文献进行的创新（模式1）和基于临床问题进行的创新，后者分为提出临床问题后先进行文献复习再提出科学问题（模式2）和提出临床问题后先将之转变为科学问题再做文献复习（模式3）。

模式1的优点是可行性好，难度低，可以借鉴文献中提供的信息，是许多研究者经常使用的方法。这种模式的缺陷是创新起点低，很可能做低水平重复工作，原因是作者将研究的起点建立在别人多年前考虑临床问题和科学问题的基础上，时间差通常在4～5年或以上。该模式是我国目前临床研究的主流，由于其创新能力不足，导致产出大量低水平重复工作，应逐步减少这种模式的应用。

模式2和模式3都是首先提出临床问题，其差异在于模式2先复习文献，研究者的思想很可能受到文献的影响，形成一些“先入为主”的印象，从文献获取的信息越多，研究者能够超越文献进行创新的能力就越弱；模式3为了避免文献对研究者创新思维的束缚，在顶层设计初期先避免大量阅读文献，将主要精力集中到凝练科学问题上来，临床问题的强烈刺激与研究者既往所有的知识积累相结合，形成一个相对独立的创新思维环境，在问题、矛盾和各种设想碰撞的过程中不断产生思想火花，形成许多科学问题，然后再做文献复习。显然，模式3可以为研究者营造更好的源头创新环境，有利于顶层设计的后续工作。

图10-3中三种模式在研究方案前都形成了科学问题、文献复习和工作假说的循环结构。科学问题和文献复习之间的双向箭头，表示这部分工作是一个内部不断循环的整体。研究者一边思考科学问题，一边阅读文献；一边阅读文献，一边思考科学问题，反复循环，积累到一定程度，就有可能产生创新的想法。在考虑科学问题的同时，研究者还在考虑如何回答科学问题，寻找解决的途径，即考虑工作假说问题。形成工作假说后，还要回到科学问题并复习文献，评估工作假说是否合理，是否为真的创新，形成工作假说与科学问题和文献复习之间的循环通路。这些环路的形成和运转是顶层设计阶段创新的必备条件和过程。

顶层设计不但要创新，而且要可行，两者结合形成的工作假说才有价值。工作假说要向后延伸，落实为一个可行的临床研究方案。在图10-1和图10-3中，工作假说与研究方案之间有双向箭头，形成一个环路，以解决可行性问题。

10.3　顶层设计的要点和难点

创新是临床研究顶层设计的首要任务。为了创新，研究者面临一系列挑战，包括外部挑战和内部挑战，尤其是研究者自身局限性对思维创新的限制。

（1）临床思维与科研思维的矛盾与冲突　在提出和凝练临床问题和科学问题时，研究者面临的最大障碍是临床工作形成的思维习惯。临床思维的特点是全面、细致、完整、综合，需要考虑各个细节。科研思维的特点正好相反，是集中研究一个问题，用各种技术手段排除干扰，回答科学问题。在顶层设计过程中，研究者要建立科研的思维习惯，暂时搁置临床思维，用简化的方式思考临床问题和科学问题，把思维集中到一个点上。

（2）站得更高一点　选题的优劣决定了临床研究最终达到的水平。顶层设计强调创新，要求研究者在选题时站得高一些，在学术层面站到学科发展的前沿，在社会层面更多地考虑人口与健康的可持续发展问题，占据有利位置。顶层设计阶段有许多选择的机会，研究者在选择临床问题和科学问题的过程中，在针对一个具体问题凝练工作假说的过程中，在筛选临床研究选题申报基金时，要下功夫把握好大方向。这样做可以对基金中标和最终产出标志性成果起到“四两拨千斤”的作用。

（3）“好高骛远”与脚踏实地相结合　为了创新，研究者要有意识地给自己的思考“插上翅膀”，在更高、更广的范围内考虑问题，需要“好高骛远”。跳跃、出其不意、超越常规、意想不到等词汇常用于对创新性工作假说的形容，反映出创新是在一种特定的思维状态下产生的。创新的灵感通常是突然出现的，其基础是长期关注于某一问题的思考，发自内心地对规律探索的渴望和追求。需要注意的是，工作假说既要跨越创新，又要务实可行。科研立项评审中往往见到某一工作假说可以满足多数要求，但少数问题没有解决，尤其是可行性问题，最终还是无法通过。只有能够满足所有要求的工作假说才是一个达标的工作假说。因此，顶层设计要将创新性与可行性相结合，将跨越式创新精神与脚踏实地的务实态度相结合。

（4）充分利用资源　顶层设计的主要资源是科学家的头脑，首先是主要研究者的头脑。顶层设计阶段需要主要研究者回答一系列问题，提出各种设想，主要研究者已有的知识、经验甚至直觉在顶层设计中都非常重要。除了主要研究者外，相关学科的理论、方法、技术，文献资料提供的各种信息，临床工作平台和临床研究平台，主要研究者所在研究团队每个成员的头脑甚至主要研究者接触到的各种类型人的头脑都是可以利用的资源。认识到这些资源的存在，建立对自己创新能力的信心，利用所有可以利用的时间和机会把自己的头脑开发出来，再整合各种外部资源，顶层设计的效率会越来越高，内在质量会越来越好，最终形成一个良性循环。

（5）长期积累　顶层设计是一个多阶段、反复循环的工作过程，“屡败屡战”是顶层设计的工作常态，可能要经过几年努力才能获得突破性的进展，研究者要做好充分的思想准备。研究者在行动上要不断努力，积极进取，克服困难，持之以恒。在主要研究者的工作安排中，顶层设计属于“重要的不着急的事情”，要下功夫，花时间，不断积累。

（6）力争“简单”　顶层设计的难点之一是如何使最终形成的临床问题、科学问题、工作假说、因果关系模型、研究方案简单明了，集中到一个“点”上。在凝练过程中，通常存在的问题是拟研究的问题偏多，重点不清楚，似乎有很多重要的问题需要研究，但不清楚哪一个具体的问题是本次顶层设计的“点”。凝练的任务和结果是目标越来越简单，越来越清晰，逐步找到并落实准备研究的“点”。

在标书撰写过程中，常见问题是写得过于复杂，似乎什么都重要，但什么都变得不重要。修改完善标书的方法就是简单，突出重点，用简洁的文字说明问题，使评审专家能够很快了解情况，认可申请者的设想，进而支持立项。

10.4　讨论和展望

（1）临床研究顶层设计名词的来源　“顶层设计”一词来源于工程项目的设计管理。我们在实际工作中发现临床研究源头创新的工作需要用一个合适的名词来概括，结合对临床研究过程及其规律总结的工作，发现“顶层设计”一词可以很好地概括这部分工作，因而在“顶层设计”前面加了“临床研究”四个字，以限定范围。“临床研究顶层设计”这一名词在近年临床研究工作中得到越来越多的临床专家和管理专家认可，被越来越多地使用，促使我们考虑给“临床研究顶层设计”做一个阶段性总结，进而形成了这篇文章。

（2）临床研究顶层设计的定位　临床研究是一个长周期、多阶段的工作，其阶段的分解需要综合考虑，应具备操作实施的必要性和可行性。表10-1从研究的时间、研究内容、参加人员和标志性成果等方面列出了临床研究三个阶段的特点，将第一阶段命名为临床研究顶层设计阶段。根据这一定位，顶层设计在临床研究过程中有明确的工作范围、任务和研究产出，保证了顶层设计作为临床研究方法学的一个组成部分，可以长期稳定持续地存在和发展，成为临床流行病学学科体系的组成部分之一。

（3）“顶层设计阶段”与“实施方案设计与实施阶段”中“方案”设计的异同　在表10-1和图10-1中可以看到，顶层设计阶段要设计“研究方案”，在实施方案设计与实施阶段有“实施方案设计”，两者非常相似。为什么要将临床研究方案的设计分解为两部分？原因是中间插入了科研基金申请立项，立项前需要有初步设想和方案，评估项目的科学性和可行性；立项后要设计完成一个可操作的实施方案，在设计层面最终落实科学性和可行性。前者是纸上谈兵，粗线条处理即可；后者是具体落实，必须细致入微，深究每一个细节，具备可行性，两者的差异很大。

（4）现实意义　我国临床研究总体规模不小，但研究工作水平很低，创新能力不足，制约了我国临床研究的发展。强调顶层设计的现实意义之一，是试图用顶层设计破解临床研究源头创新能力不足的难题。顶层设计将研究者的头脑作为研究资源进行开发，提供一个可操作的流程，不断激发研究者的创新思维活动，在持续的创新过程中形成临床研究的设想和基金标书。我们在近期工作中试用顶层设计，发现许多医生掌握了顶层设计的原理和方法后，可以很快地进入状态，产出高质量的临床研究项目乃至成果。随着试用范围扩大，顶层设计对提高临床研究水平和质量的作用将逐渐体现出来。

（5）展望　临床研究顶层设计作为临床研究过程中一个阶段的名称，作为临床流行病学学科的组成部分，仅是一家之说，能否站得住，能否得到学术界的认可，还需要实践和时间的检验。作为一个新提出的名词和概念，在提出的初期肯定还存在许多考虑不周、不完善的地方，需要各方面专家的质疑和讨论，尤其需要建设性的改进建议。本文的目的是抛砖引玉，引起学术界关心和重视，通过质疑和讨论，使我们进一步摸清临床研究创新的规律和难点，从源头入手，推动我国临床研究的进步，推动临床医学的发展，这是我们最愿意看到的结果。