03 临床研究中如何选择研究对象——纳入标准与排除标准
彭晓霞 （首都医科大学北京儿童医院临床流行病学与循证医学中心主任）
研究对象是患有某种疾病的人群总体的一个样本（子集），因此必须事先制定明确的纳入与排除标准来定义研究对象，并设计研究对象的筛选流程。其意义在于：①如果临床试验证明某药溶栓有效，纳入排除标准可以让同行了解该药针对哪一类患者有效。②研究对象的筛选标准可以帮助同行对研究结果的真实性进行评估，如采用某种中药治疗甲型流行性感冒，试验结果显示无效，同行对其研究对象的基线特征进行分析，发现研究对象均为60岁以上的老年患者，且多数合并有高血压、冠心病等慢性病。因此，这样的研究结果很可能是由于研究对象的选择不当造成的，而不是这种中药治疗甲型流行性感冒的真实反应。③明确的研究对象纳入、排除标准有助于同行对研究结果进行重复和验证，并可以指导同行的临床实践。我们在设计研究对象的纳入、排除标准时，应参照以下几个方面评估研究对象是否有助于实现研究目的。
3.1 纳入标准
选择什么样的患者作为研究对象取决于研究者对干预作用机制所掌握的知识。首先评价研究对象对治疗措施是否有反应，治疗措施产生的效果是否足够“大”，可以保证在一定的研究期间、一定的样本例数下，确实能观察到不同干预措施之间的疗效差异。如在王辰等的研究中，纳入标准为：①有溶栓指征的大面积肺栓塞急性发作病例，急性肺栓塞经CT肺血管扫描证实；②患者年龄在18～75岁；③从出现症状到入组不超过15天的患者。由于还要考虑研究对象的代表性、可获得的样本量与研究结果的可外推性，纳入标准制定一般比较宽泛，除非有特殊的考虑，才会对疾病的诊断分型、严重程度分期等进行限定。
3.2 排除标准
根据纳入标准，我们可以将临床实践中存在的病例最大范围地纳入到临床试验中来，但疗效的差异可能在一个同质人群（homogeneous population）中更容易观察到，因为他们在某些与干预效应有关的临床特征方面比较相似，如诊断分型相同、病情严重程度相似、都没有共存疾病、年龄分布在一定范围内等。同时，应考虑是否存在竞争风险（competing risk），即研究对象可能患有其他严重疾病，导致患者在达到干预效果的终点前，因为其他疾病而发生死亡或退出试验。如在评价rt-PA治疗肺栓塞的疗效时，如果纳入的研究对象中有合并肿瘤的患者，当研究的终点指标为死亡时，合并肿瘤的患者可能在到达溶栓治疗的终点之前就死于肿瘤。此外，许多干预措施都会发生不良事件（adverse events），在选择研究对象时，研究者应权衡患者的可能获益与风险。如有胃出血的患者是评价溶栓效果试验的绝对禁忌证。因此在满足纳入标准的研究对象中，我们需要设计排除标准，以增加研究对象的同质性、减少不良事件发生的风险与竞争风险产生的偏倚。如在王辰等的研究中，就排除了有溶栓禁忌证和接受静脉点滴肝素溶栓超过72小时的患者。
设计研究对象的来源和标准时需要考虑的问题有以下几个。
① 在研究对象的同质性（更有益于观察到疗效的差异）和代表性（更有益于研究结果的外推）之间进行权衡。临床研究样本一般很难通过随机抽样获得，而是按照预先设计好的选择标准筛选“理想的”研究对象。无论是通过选择获得的研究对象还是招募志愿者，研究样本均具有某种特性，而不能真正地代表研究总体。一方面，我们可以根据一些可测量的已知变量，如性别、年龄、病情严重程度等，比较研究样本与总体之间的差异；对于一些未知的影响疾病预后的因素，如不同地区之间医疗技术水平的差异等，可以通过“多中心”纳入病例增加研究结果的外推性，即外部效度。另一方面，我们需要在病例选择过程中详细记录满足诊断标准的病例中被排除的原因及病例数，那些不能签署知情同意书的研究对象的基本特征与病例数。这样的话，我们就可以计算由于各种原因而被排除的病例所占百分比，比较同意参加试验的患者与不同意参加试验的患者之间的差异，估计研究样本的代表性。
② 是否可获得足够的研究病例数，即满足样本含量的要求。研究的排除标准比较严格时，会增加研究样本的同质性；选择依从性较好的病例，有利于为回答研究问题提供足够的信息。但严格的选择标准会增加研究病例选择的难度，严重时会导致“合格”研究病例过少，从而影响临床试验的进度。如果要在临床试验启动后修改纳入排除标准，必须经过伦理委员会的再次审批。
③ 多中心临床试验时，要考虑不同参与单位的临床医生是否能很好地把握研究对象的诊断标准。根据研究的要求选择研究中心。
参 考 文 献
［1］彭晓霞，冯福民．临床流行病学．北京：北京大学医学出版社，2014．
［2］Hulley S B，Cummings S R，Browner W S，Grady D G，Newman T B．Designing clinical research．4th edition．Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins，2013．