正常细胞的生命过程主要由细胞的生长、迁移、分化及死亡等组成。这些基本的生命特征对于维持细胞自身的功能，细胞在组织中与其他细胞的相互作用、相互依赖和相互制约的动态平衡起到重要作用。而当细胞长时间受到外界致癌物的刺激或者由于自身基因组的不稳定性增强时，会易于发生基因的突变（包括原癌基因的功能获得性突变和抑癌基因、DNA修复基因的功能缺失性突变）。

多个原癌基因的过度激活和抑癌基因的失活共同作用使细胞表型出现了明显异于正常细胞的变化，进而发展为肿瘤细胞。这些分化程度低但恶性增殖能力极强的细胞不断演化，发展成为具有浸润性与转移性等特征的癌细胞 ^［1-3］。

胞核显著增大，为同类正常细胞的1～4倍。

各种畸形，如结节状、分叶状、长形、三角形等。

肿瘤细胞DNA大量增加，染色质明显增多、增粗，染色加深。

胞核显著增大，引起核胞质比增大，癌细胞分化越差，核胞质比失调越明显。

胞质相对减少，细胞分化越差，胞质越少。

胞质内蛋白含量多，染色加深且不均匀。

表现出不同程度的畸形变化，如纤维型、蜘蛛型等。

胞质内可融合成一个大空泡，将核挤向一侧。

癌细胞胞质内常见吞噬异物，如血细胞、细胞碎片等。

肿瘤涂片中除了单个散在的癌细胞外，还有成团脱落的癌细胞。在癌细胞团中，细胞形态、大小不等，失去极性，排列紊乱，癌细胞繁殖快，相互挤压，呈现堆叠状或镶嵌状。

大多数原癌基因在正常细胞中具有维持细胞正常生长、分化及凋亡等基本生命活动的作用，而在恶性倾向的细胞中，这些基因由于DNA序列的变异而导致功能异常、缺失或过度表达，从而促进细胞的持续增殖（sustaining proliferative signaling），导致细胞的恶变。同时，那些抑制细胞过度生长的分子出现了功能的异常或缺失，使抑制细胞过度增殖的负性调控环节出现错误并导致细胞难以进行正常分化 ^［4，5］。

在肿瘤多阶段演进初期，肿瘤细胞在其起源地无限增殖，经过若干年才能形成明显的肿瘤原发灶。通常情况下，原发性肿瘤呈现膨胀性生长，挤压周围组织，进而影响正常组织的生理功能。虽然原发性肿瘤非常凶险，但是它们只引起10%左右的肿瘤患者死亡，而绝大多数患者最终死于肿瘤的浸润和转移。因此，我们认为肿瘤细胞的持续增殖可能是浸润和转移的生物学前提和基础。多种类型的肿瘤细胞都具备早期持续增殖阶段和播散至远端组织器官的晚期浸润转移阶段，这一系列的复杂步骤被称为“浸润-转移级联反应”。在原位肿瘤生长过程中肿瘤细胞不断在增殖，肿瘤体积不断增大。肿瘤细胞之间的相互黏合减弱、细胞连接松散，从而导致肿瘤细胞从瘤体脱落，成为浸润和转移的前提。

细胞周期调控与肿瘤发生和发展的关系是一个十分重要的研究领域。特别是肿瘤的持续增殖与细胞周期中细胞周期素和细胞周期素依赖型蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）所构成的cyclin／CDK复合体在表达和功能上的过度激活，以及cyclin／CDK复合体抑制分子（cyclin kinase inhibitor，CKI）的功能下调或缺失存在明显的相互关联。抑制肿瘤细胞中cyclin或CDK的表达或功能及恢复CKI的功能，均可有效地调解肿瘤细胞紊乱的细胞周期，阻止肿瘤细胞的过度增殖。

很多肿瘤的形成不仅是由于其增殖速率过高提升，而且还可能由于其细胞凋亡速率很低，即细胞增殖与凋亡失衡。细胞增殖／凋亡系统主要是由以 Caspase家族为代表的凋亡活化基因和以 Bcl- 2家族为代表的凋亡抑制基因共同参与调节的，其中 Caspase家族的激活主要与细胞膜上死亡受体家族和线粒体内促凋亡通路的激活有关。而 Bcl- 2家族在多种因素诱导凋亡中起到抑制作用，如血清饥饿、细胞与细胞外间质黏附丧失等； Bcl- 2家族可抑制与凋亡相关的线粒体早期改变，过度表达可通过与细胞周期调解基因相互作用进而促进肿瘤持续增殖。

肿瘤细胞一个重要的特点是其低分化状态。无论肿瘤的组织来源如何，肿瘤总表现出低于其对应组织的分化程度，表现为从未分化状态到高分化状态不等。细胞增殖与细胞分化相互制约，细胞只有在非增殖状态下才能进行分化。肿瘤细胞的不断增殖阻断了细胞分化。此外，肿瘤干细胞理论的提出在一定程度上解释了肿瘤这种低分化、高增殖的特征。一个正常干细胞分裂一次产生一个子代干细胞和一个可进行终末分化并停止分裂的细胞，而一个突变的干细胞分裂时则产生了不能进行终末分化的具有无限增殖特征的克隆。因而很多来源于干细胞的肿瘤细胞往往具有未分化或者低分化的特征。

在肿瘤原发灶中高度增殖的肿瘤细胞就已经具备了明显的浸润潜能。

恶性肿瘤细胞一般具有十分活跃的迁移性，并与其浸润潜能具有正相关性。

肿瘤细胞产生并分泌水解酶，这些水解酶可以破坏细胞外基质，为肿瘤细胞浸润和转移开通通道。

肿瘤细胞在转移的全过程中始终贯穿着细胞的脱落与集合、黏附与去黏附。

肿瘤细胞的转移过程发生在浸润之后，在生物学和分子机制上有赖于浸润的发生，但肿瘤细胞的转移及其与增殖的关系仍不完全与肿瘤的浸润过程等同。在转移过程中，肿瘤细胞需要随着血流而移行运动，而肿瘤细胞一旦在各种组织的血管中停留，就必须尽早离开血管进入周围组织，这一步骤叫做外渗。在进入周围组织器官前，肿瘤细胞需要在微血管的管腔内进行增殖，以保证一定数量的细胞进入实质细胞中。

在体内细胞的增殖与生长受到严格控制。一方面，各种生长信号通过推进细胞周期进程而促进细胞增殖与生长，使细胞与组织进行必要的自我维持；另一方面，RB、TP53和TGF-β等肿瘤抑制蛋白或生长抑制通路通过抑制细胞周期进程，诱导细胞分化、衰老或者凋亡而抑制细胞增殖与生长，从而防止在生长信号过强时出现过度增生，使细胞与组织达到稳态平衡 ^［6，7］。当生长信号过强，或者限制细胞增殖和诱导细胞分化、衰老与凋亡的细胞机制出现紊乱时，细胞便不受控制地持续增殖与生长，并最终形成肿瘤。由此可见，肿瘤发生不仅需要持续的生长信号进行刺激，还需要规避各种肿瘤抑制机制的限制。

肿瘤发生需要规避各种抑制细胞生长与增殖的程序，而这些程序与肿瘤抑制蛋白具有密切联系，其编码基因称为肿瘤抑制基因。通常情况下肿瘤抑制蛋白通过限制细胞生长与分裂和诱导细胞死亡而使细胞处于一个平衡状态。部分抑制蛋白会参与DNA损伤修复，从而抑制肿瘤相关突变的积累。因此，肿瘤抑制蛋白能够抑制正常细胞向癌细胞的转变。而基因突变等导致的肿瘤抑制蛋白失活则常常会导致肿瘤发生。肿瘤抑制蛋白的失活有多种方式，包括点突变、微缺失和表观遗传改变等。到目前已经发现了众多的肿瘤抑制蛋白基因，RB和TP53是肿瘤抑制蛋白中最典型的两个，它们处于两条重要生长调控通路的核心位置，共同调控细胞的生长与增殖、衰老与死亡等。

随着细胞密度的增加，二维培养的正常细胞之间的接触会抑制细胞增殖，从而形成汇合的单层细胞。这种细胞间的接触抑制是发育过程中组织形成的主要调控机制之一，具有阻止不受控制地细胞增殖和保证程序性发育的作用。而大部分肿瘤细胞丧失了这种接触抑制，其结果是即使肿瘤细胞与邻近的细胞或基质发生接触，它们仍然能持续增殖。在肿瘤发展的晚期阶段，分裂的细胞能浸润附近组织以达到不受控制地生长。这提示肿瘤细胞能够形成使细胞增殖不受接触抑制限制的机制，或者直接改变细胞接触抑制本身的机制。

在肿瘤发展过程中，转化生长因子 -β（transforming growth factor，TGF-β）具有两面性：在早期阶段，TGF-β通过抑制细胞生长与增殖而抑制肿瘤发生；在晚期阶段，TGF-β通过促进肿瘤细胞生长、浸润、扩散和转移等促进肿瘤发生。恶性肿瘤细胞能够破坏TGF-β信号通路的核心蛋白而逃避其生长抑制作用；在信号下游抑制肿瘤的信号失活，或者由于促进信号生长过强而使细胞对TGF-β生长抑制作用不敏感。在后两种情况中，肿瘤细胞还能响应TGF-β的其他功能。因此通过受体失活阻断TGF-β通路能使其抑制肿瘤作用完全丧失，而切断TGF-β的细胞生长抑制作用不仅能逃避TGF-β对细胞生长的抑制作用，还能创造有利于肿瘤发生和发展的额外潜力。

细胞凋亡的失调可导致多种疾病，凋亡异常直接导致本该死亡的细胞被保留下来。细胞分裂和细胞死亡之间的平衡一旦失去，就可能导致肿瘤的发生，如果正常细胞凋亡程序受阻，就会导致某些细胞不死，继而无限增殖，最终导致肿瘤的发生。细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，由基因调控的主动死亡过程，是不同于细胞坏死的一种死亡方式。细胞凋亡是机体生存和成长的基础，其生物学意义为：清除多余、发育不正常、已经完成使命及有害的细胞 ^［8-10］。

在肿瘤的发病过程中，抵抗细胞凋亡（resisting cell death）的发生机制几乎涉及细胞凋亡信号途径的所有方面 ^［4］。研究较深入的是凋亡抑制基因和凋亡活化基因的异常。

在细胞凋亡过程中B淋巴细胞瘤-2基因（简称： BCL- 2）家族蛋白主要调控凋亡信号的整合。 BCL- 2在乳腺癌、前列腺癌等很多肿瘤内的表达水平均显著提高。 BCL- 2基因重排等导致抑制凋亡的蛋白BCL-2／BCL-XL过表达，打破了细胞的凋亡机制，使肿瘤细胞获得了生存优势，对凋亡信号变得不敏感。

DNA损伤是诱导细胞凋亡发生的原因，而诱导细胞凋亡的重要基因是 TP53。多种应激信号如DNA损伤、端粒酶活性异常升高、癌基因活化和低氧等广泛存在于恶性肿瘤发生和发展、转移和侵袭的过程中，这些信号都能活化 TP53基因。 TP53基因作为防止潜在恶性细胞生长和存活的应激反应信号途径的中枢，在防止肿瘤发生中发挥关键作用。 TP53基因突变或缺失可见于1／2以上的恶性肿瘤细胞中。

癌细胞的特点之一是无限增殖，长出肉眼可见的肿瘤，这种无限增殖的能力明显区别于正常细胞，正常体细胞只能经历有限的生长分裂周期。正常细胞分裂次数的限制有赖于两种不同的增殖阻滞机制。一种是细胞衰老（senescence），一种典型的不可逆的生长停滞状态，但处于这种状态的细胞是活着的，保持代谢活性。另一种是危机（crisis），是指细胞越过细胞衰老继续调控分裂增殖，直到面临有丝分裂灾难，引起细胞死亡。某些细胞越过危机期，获得无限增殖的能力，这一过程称为永生化（immortalization）。多数建立的细胞系都要通过这一过程获得无限增殖能力从而逃避细胞衰老和危机，实现永生化复制（enabling replicative immortality）。

端粒对染色体的保护作用是无限增殖能力的关键，端粒是位于染色体末端的一种串联六碱基重复序列，最主要的功能是维持基因组的稳定性。随着细胞分裂而逐渐缩短，最终失去保护染色体末端的功能。端粒缩短导致染色体出现融合，染色体融合后形成不稳定的双着丝粒染色体，这种不稳定的染色体造成基因组的不稳定性，进而威胁细胞的生存。因此，端粒的长度决定了细胞在面临危机之前的有丝分裂次数 ^［11-13］。

与此同时，端粒酶是一种特殊的逆转录酶，主要作用是维持端粒的稳定。在绝大多数正常细胞中检测不到端粒酶活性，但在癌变的过程中被激活，超过90%的永生化肿瘤细胞表达端粒酶。端粒酶合成端粒DNA和维持端粒长度，是细胞无限增殖的必要条件。激活端粒酶，能有效地抑制细胞衰老和危机。相反，抑制端粒酶活性会导致端粒缩短进而诱导细胞的凋亡。

肿瘤发生前，大部分细胞由于衰老和危机这两种增殖抑制机制的存在，慢慢失去分裂能力。但少数细胞由于突变获得延长端粒DNA的能力，使得细胞越过这两种抑制机制。细胞延长端粒的方式多数情况下依赖于端粒酶的活性，少数情况下是通过端粒DNA重组。端粒缩短被认为是细胞分裂的时钟，肿瘤细胞必须要克服这一障碍。端粒的长度及其调节，端粒结构和稳定性的调控与细胞衰老和无限增殖化密切相关。

为了维持癌细胞的存活、增殖和转移，肿瘤能够诱发血管向其内部生长，这种肿瘤血管发生现象的形式包括新生血管生成（induced angiogenesis）和血管发生。其中新生血管生成是指从已有的血管中通过血管内皮细胞的增殖、迁移，形成新的血管内皮，而血管发生是通过招募血管内皮前体细胞直接形成内皮管腔结构，不依赖于已有的血管网络。肿瘤在其形成的初期，不能诱发新血管的生成，也不会对肿瘤周围环境中的血管内皮细胞进行刺激和招募。所以初期的肿瘤仅仅依赖组织渗透就能维持其存在，并保持微小的体积和较慢的生长，处于静息休眠状态，并在原位不发生转移 ^［14-15］。

肿瘤组织中的血管生成是一种病理状态，其生物学特性主要包括：低反应性、高渗透性和低供氧能力。肿瘤血管给肿瘤细胞提供代谢条件使其不断生长，同时其高渗透的结构缺陷，也是肿瘤转移的途径之一。肿瘤血管形成的基本过程包括：

（1） 内皮细胞在生长因子刺激下激活，产生血管生成表型。

（2） 血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移。

（3） 新生内皮细胞索形成管状毛细血管袢及管腔。

（4） 募集周细胞以稳定新形成的毛细血管网络，最终形成成熟的血管。

血管生成是在一系列血管生成调节因子的调控下进行的，其中包括血管生成因子和血管生成抑制因子。肿瘤血管是由于血管生成因子和抑制因子的失衡，使血管处于持续生长、重塑状态，导致畸变血管系统形成。

少数细胞因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管生成素（angiogenesis）等直接作用于内皮细胞表面受体，引发内皮细胞的增殖活化。而大多数血管生成因子，如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和血小板衍生因子是通过刺激血管内皮生长因子表达或通过募集相关的细胞而发挥促血管生成作用。

血管生成抑制因子大致分为7大类，分别为大分子蛋白前体酶解片段、细胞因子、丝氨酸蛋白酶抑制剂、含血小板反应蛋白-1型重复模板的血管生成抑制因子、金属蛋白酶抑制剂、抑癌基因及其他血管生成抑制因子。

周细胞是指毛细血管中位于内皮细胞外侧的壁细胞，周细胞通过直接接触以及旁分泌通路与内皮细胞发生相互作用。一个周细胞可与多个内皮细胞接触，发挥整合和协调邻近内皮细胞的作用，周细胞与内皮细胞共同调解血管的生成和成熟。

侵袭（invasion）与转移（metastasis）是恶性肿瘤危及生命的最主要的生物学特征。侵袭是指肿瘤细胞通过各种方式破坏周围正常组织结构，脱离原发肿瘤并异常地分布于周围组织及其间隙的过程，其标志是肿瘤细胞突破基底膜。转移是指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，在体内通过各种途径的转运，达到与原发部位不连续的组织继续增殖生长，并形成与原发肿瘤同样病例性质的继发肿瘤的全过程。侵袭和转移是肿瘤远处转移过程的不同阶段，侵袭贯穿转移的全过程，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果 ^［16-19］。

肿瘤的侵袭和转移过程是相似的，主要包括以下步骤：

肿瘤细胞增生是肿瘤侵袭的前提和基础。肿瘤细胞缺乏产生生长抑制因子的能力，后者能使腺苷酸环化酶活化形成cAMP，cAMP的减少影响细胞接触抑制。接触抑制丧失，集体生长的肿瘤细胞增生旺盛，内部压力明显升高，从而有利于肿瘤细胞向压力低的方向侵袭和转移。

当肿瘤直径达到1～2mm时，经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长，此时肿瘤的血管开始形成。

部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使黏附因子的表达受到抑制，从而增加肿瘤细胞运动能力，使其从肿瘤母体脱落形成游离细胞。

肿瘤细胞与局部毛细血管或毛细淋巴管内皮细胞密切接触并穿透其管壁，在血管和淋巴管内继续存活并被转运。肿瘤诱导的新生血管不仅与原发肿瘤的生长相关，也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。

大部分进入循环系统的肿瘤细胞在转运过程中被杀灭，只有少数细胞存活下来，并相互聚集形成微小癌栓。

当肿瘤细胞与血管内皮黏附后，可诱导内皮细胞回缩，从而暴露细胞外基质。肿瘤细胞可以与细胞外基质的有机成分结合，促进肿瘤转移定位在特定的脏器。

当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时，可反应性地通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些肿瘤细胞在各类因子的作用下增殖生长，最终形成转移灶。

与原发肿瘤一样，当转移灶体积增长到一定程度时，新生毛细血管网随之形成。转移灶的肿瘤细胞亦可以继续转移，产生二级转移灶瘤。

组织间隙、延淋巴管、延血管、延浆膜面或黏膜面。

淋巴转移、血行转移、种植转移。

肿瘤的侵袭和转移是涉及肿瘤细胞基因调控、表面结构、细胞连接、蛋白降解、抗原性、侵袭力、黏附能力、产生局部凝血因子或血管形成的能力，分泌代谢功能以及肿瘤细胞与宿主、肿瘤细胞与基质之间相互关系的多步骤、多因素参与的过程。

免疫系统具有双重作用：一方面能防止肿瘤形成；另一方面免疫压力倾向于选择那些免疫原性低的肿瘤细胞，使其成为优势群体并且逃避免疫识别。从免疫学的角度看，肿瘤发生和发展包括三个阶段：免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。在免疫清除阶段，免疫系统识别并完全消灭转化细胞，使机体恢复正常功能状态。如果免疫系统不能完全清除肿瘤细胞，但尚能控制肿瘤细胞的生长，免疫系统和肿瘤达到一种暂时的平衡，为免疫平衡阶段。此后由于免疫系统的作用导致免疫选择和免疫改造，诱导了低免疫原性肿瘤变体的产生，这些肿瘤细胞能抵抗免疫效应细胞的攻击，逐渐发展为临床可检测到的肿瘤，进入免疫逃逸期，该时期的肿瘤可通过多种机制逃避机体免疫系统的抗肿瘤作用 ^［20-22］。

肿瘤通过多种机制规避免疫攻击（avoiding immune destruction），目前认为可能的机制主要为：

肿瘤细胞表达的抗原与正常细胞差别很小，抗原性较弱，无法诱导机体产生足够强度的抗原免疫应答以清除肿瘤细胞。在免疫选择压力存在的情况下，免疫原性强的细胞在免疫监视的作用下被清除，免疫原性弱的肿瘤细胞逃避了免疫系统的攻击，并过度增殖。

许多肿瘤细胞的MHC Ⅰ类分子表达下调或完全丢失。免疫抗原被细胞内的蛋白酶体加工形成肽段后，由抗原处理相关转运蛋白转运至内质网，与MHC Ⅰ类分子结合，形成的肽-人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）复合物通过高尔基复合体被转运到细胞表面供T细胞识别。参与上述过程的一些分子缺陷可能与MHC分子的表达下调或丢失相关。

初始T细胞的活化，除需要识别抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）提呈的抗原肽外，还需要与APC表面的多种协同刺激分子发生作用。多数肿瘤细胞不表达协同刺激分子，当T细胞，特别是针对自身抗原的亲和力较低的T细胞与缺乏协同刺激分子的肿瘤细胞结合后，肿瘤细胞可诱导这些细胞成为无功能T细胞。

细胞可产生多种可溶性抑制因子，如VEGF、IL-10、TGF-β、PGE ₂等。虽然这些免疫抑制因子是肿瘤局部产生，但其免疫抑制作用可扩展至局部淋巴结和脾脏，对肿瘤细胞的浸润和转移具有促进作用。

抑制性细胞亚群在肿瘤组织中的聚集是人类肿瘤的共同特征，这些细胞的数量及其介导的局部和全身的抑制作用与患者的不良预后相关。抑制性细胞亚群主要包括调节性T细胞、髓系来源的抑制性细胞核肿瘤相关巨噬细胞。

现在普遍认为，炎症（inflammation）对于肿瘤的作用主要是炎症细胞通过在肿瘤微环境中提供活性分子来发挥作用，包括：延续细胞增殖的生长因子，减少细胞死亡的存活因子，促血管形成因子，促肿瘤血管形成、浸润和转移的细胞外基质修饰酶，以及导致上皮间质细胞转化激活的一些引导信号分子。免疫细胞则可以通过分泌细胞因子、趋化因子、前列腺素、活性氧等来影响肿瘤细胞的恶化进程。因此，可以说炎症反应影响着肿瘤发生的每一步，包括发生和发展及最后的恶化。重要的是，炎症在新生肿瘤进展的最初阶段的作用非常重要，其能使新生肿瘤发展成为完全恶化的癌症。另外，炎症细胞能通过释放化学物质促发邻近癌细胞的细胞产生致癌突变，从而加速癌细胞向高度恶化方向进化。现在已经认识到细菌或病毒的感染引起的炎症也会增加患癌的风险，比如妇科中常见的HPV感染引起的宫颈癌。

炎症微环境除了能够增加突变细胞的增殖外，还能够提高突变速率。活化的炎症细胞可以提供活性氧和活性氮中间体，进而诱发细胞发生DNA损伤并导致基因组的不稳定。炎症引起肿瘤起始增加的另一个机制是炎症细胞产生的生长因子和细胞因子，这些因子能够给肿瘤祖细胞赋予类似干细胞的表型或刺激干细胞的扩增，因此增多了由环境诱变剂所能诱导的细胞的总量。

研究发现肿瘤基因突变积累引起的一系列信号通路的改变，会直接或间接地改变肿瘤细胞的代谢途径，引起细胞能量代谢失控（deregulating cellular energetics），最终促进肿瘤细胞的发生和发展 ^［23-25］。

肿瘤细胞与正常细胞相比具有快速增殖的特性，因此需要消耗大量的能量以维持细胞的快速分裂。葡萄糖是哺乳动物细胞获得能量的主要来源，通过糖酵解途径的酶反应分解成丙酮酸，同时产生少量的能量物质三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），在氧气的作用下丙酮酸在线粒体中被氧化，形成二氧化碳和水，并释放出大量的ATP。然而，在恶性肿瘤细胞中的糖代谢发生了很大的改变，即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也倾向于以糖酵解的方式利用葡萄糖，这一现象被称为有氧糖酵解。除此之外，与细胞能量代谢密切相关的三羧酸循环及氧化磷酸化作用在肿瘤中均表现出不同程度的改变。

代谢的改变需要满足肿瘤细胞快速增殖的三大基本需求：① 快速的ATP合成以维持细胞的能量需求；② 增加生物大分子的合成；③ 维持细胞内氧化还原环境的稳定。Warburg效应是发现最早的，是指即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞也倾向于通过糖酵解的方式利用葡萄糖获取能量。一方面满足了肿瘤细胞获得能量的需求，另一方面糖酵解产生的葡萄糖-6-磷酸、甘油醛-3-磷酸等进入其他代谢途径，为生物大分子的合成提供了原料和还原力。

肿瘤细胞的快速生长需要维持能量需求和生物大分子合成的平衡。为了进行快速的细胞分裂和生长，肿瘤细胞通过多种代谢途径的改变，使得细胞合成代谢途径异常旺盛。多种癌基因维持了细胞能量与生物合成之间的平衡。谷氨酰胺的代谢产物不仅能够通过回补途径补充生物大分子合成所需的前体物质，还能为核酸、脂肪酸的合成以及细胞抗氧化提供还原力。

另外，肿瘤细胞的快速代谢和大分子的异常合成，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的大量产生。ROS和氧化应激可能诱发肿瘤的发生，另外高水平的活性氧反应能力极强，对机体十分有害。过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化系统在肿瘤细胞中的异常活跃对于维持氧化还原环境的平衡抑制肿瘤的发展都至关重要。

基因组在传统上是指一个细胞中的全部染色体上的遗传信息，现代分子遗传学中基因组是指细胞中包括编码序列和非编码序列在内的全部DNA分子。在进化过程中，物种的基因组变化大多数并不妨碍机体功能的发挥，但如果基因组的变化影响了机体的正常生理功能，则称之为基因组不稳定性（genome instability）。基因和／或基因组的突变（mutation）会破坏基因组的稳定性，而基因组稳定性的受损进一步增加基因变异的速率。基因组不稳定性的具体表现，包括整条染色体的缺失或重复、染色体片段的缺失或重复、染色体倒位、染色体易位、点突变、插入及修饰（甲基化）异常等。当DNA突变或基因组不稳定时，正常细胞的生长失去控制，导致严重的生物学后果，如肿瘤 ^［26-28］。

癌细胞最主要的特征为基因组的不稳定性。基因组的不稳定性主要与下列途径或过程异常有关：① 细胞周期进程的调控；② 端粒保护；③ DNA损伤应答；④ 对调控上述过程关键基因的表观遗传学调控。DNA损伤应答是细胞对各种内外环境因素导致的基因组DNA损伤所做出的应答，协调有序的细胞周期和合适的DNA损伤应答是维持基因组稳定性的基本保障。

一个正常细胞周期的任务包括DNA复制和有丝分裂，细胞周期协调有序的进行是高保真完成DNA复制并等分地分给两个子细胞的保证。DNA复制不完整或过度复制都会造成染色体缺失、重复、断裂和结构变化，导致基因组的不稳定。有丝分裂错误则产生染色体错误分离和非整倍体。

细胞基因组DNA时刻遭受各种内源和外源性损伤因子的攻击，及时、高效的DNA损伤应答是保证基因组稳定性的关键。DNA损伤应答包括细胞敏感DNA损伤的信号、激活细胞周期检验点而暂时将细胞周期停滞、细胞对损伤的DNA进行修复等一系列复杂过程。一方面，DNA损伤应答系统会识别不同类别的损伤、传递损伤信号、停滞细胞周期并对损伤进行修复，保证遗传信息的稳定。另一方面，如果损伤无法修复，DNA损伤应答系统则会指导细胞进入凋亡途径，避免损伤了的基因组DNA遗传给子代细胞。细胞通过对损伤DNA的高保真修复来维持基因组的稳定性，修复失败会造成基因组的不稳定性，最终导致细胞癌变。

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