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第五节 交叉设计
一、概 念
交叉设计（cross-over design）是按事先设计好的试验次序，在各个时期对研究对象先后实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计时受试对象可以采用完全随机设计或随机区组设计方法来安排。该设计不仅平衡了处理顺序的影响，而且能把处理水平间的差别、时间先后间的差别和实验单位间的差别分开来进行分析。
尽管二处理、二阶段交叉设计在实际工作中应用最广，交叉设计亦可以划分为三个或三个以上的试验阶段，以便安排更多的不同处理。交叉设计虽然在形式上与随机区组设计相近，但与随机区组设计相区别的显著特征是，交叉设计的处理是按不同时间阶段分别安排的，因而可以减少实验对象的数量。
应用交叉设计时应当注意：
（1） 交叉设计中的各种处理方法不能相互影响，即受试对象在接受第二种处理时，不能有前一种处理的残留效应（carry-over effects）。因此，两次处理之间应有适当间隔——洗脱期（washout period）；
（2） 交叉设计试验应采用盲法进行观察，使研究者和患者都不知道有效药物在哪一阶段使用，以提高受试对象的依从性，避免偏倚；
（3） 不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研究。
二、设计与应用
（一） 实验设计 1．交叉设计的一般模式
将符合条件的实验单位随机分成甲乙两组，通过随机方法，如果安排第一阶段甲组接受A因素处理，乙组接受B因素处理；第二阶段则甲组接受B因素处理，乙组接受A因素处理，最后将两阶段观察结果对比分析（图3-3）。
图3-3 交叉设计一般模式图
设计中第一阶段与第二阶段之间的间隔时间称洗脱期。原则上应在第一个阶段实验中使用的处理因素作用消失后方可进入第二阶段实验，否则两阶段的处理效应重叠。如果处理因素是药物，洗脱期一般为药物的6～8个半衰期。但还应注意处理因素生物作用特点。例如阿司匹林的半衰期仅0.5小时，可是它对血小板的影响至少需要1周左右才会消失，因此其洗脱期应是10天左右。
2．随机交叉的方法
交叉设计时实验单位接受处理因素的顺序应随机安排，常用的随机安排有以下几种：
（1） 个体随机交叉：
对单个个体进行逐个实验时，接受处理因素A和B顺序要随机分配。例如：有10个实验单位参与研究，先将实验单位编号1～10，然后在随机数字表中连续取10个随机数字（见表3-8第2行），事先规定随机数字为奇数的个体按顺序AB接受处理，随机数字为偶数者按顺序BA接受处理，如表3-8第3、4行。
表3-8 处理因素随机交叉分配
（2） 组间随机交叉：
交叉设计最简单的形式是完全随机分组的二处理、二阶段交叉设计——2×2交叉设计（2×2 cross-over design）。设有两种处理A和B，首先将受试对象完全随机分为两组，然后将A、B两种处理先后施于同一批受试对象，使一组受试对象在第Ⅰ阶段接受A处理，第Ⅱ阶段接受B处理，实验顺序为AB；另一组受试对象在第Ⅰ阶段接受B处理，第Ⅱ阶段接受A处理，试验顺序为BA。设计模式见表3-9。
表3-9 2×2交叉设计模式
（3） 配对随机交叉：
先将实验单位按某种可能对研究结果有影响的非研究因素配对，然后从随机数字表中获取连续的随机数字，事先规定随机数字为奇数的对子中1号个体安排接受两处理因素的顺序为AB，同一对子中的2号个体交叉安排处理因素顺序。随机数字为偶数的对子中1号个体安排接受两处理因素的顺序为BA，同一对子中的2号交叉安排处理因素顺序，如表3-10。
表3-10 配对分析处理因素随机交叉分配
在上述三种交叉设计中，每个受试对象都接受了A、B两种处理，同时A和B两种处理在两个时间阶段Ⅰ和Ⅱ上都进行了实验，这样使处理A和B先后实验的机会均等，平衡了实验顺序的影响，而且能把处理方法间的差别、时间先后之间的差别和受试者之间的差别分开来分析。
（二） 应用实例 例3-4
某研究者在针刺麻醉研究中，欲通过12只大白鼠研究A、B两种参数电针刺激后痛阈值上升情况，同时考虑个体差异与电针刺激顺序对痛阈值的影响。根据此研究目的，用何种实验设计方法为宜，并作分组设计。
根据研究者的研究目的，该试验宜用配对交叉设计，其分组设计如下：
（1） 编号：先将12只大白鼠按体重相近者配对并依次进行编号；
（2） 取随机数字并分配处理顺序：在随机数字表中任选一行一列开始的1位数作为一个随机数（如第5行第21列开始），并规定随机数字为奇数时，每一对子中的单号观察单位先接受A处理，后接受B处理，双号观察单位先用B后用A；当随机数字为偶数时，各对子中的单号观察单位先接受B处理后接受A处理，双号观察单位则先用A后用B。配对交叉设计分配结果见表3-11。
表3-11 12只大白鼠配对交叉设计分配结果
三、资料分析原则
交叉设计实验的资料统计学方法采用方差分析。分析处理间、阶段间和个体间差异是否有统计学意义，有利于判断受试因素的效应。
交叉设计的优点，一是节约样本含量；二是能够控制个体差异和时间对处理因素的影响，故效率较高；三是在临床试验中，每个受试对象同时接受了两种处理，因此均等地考虑了每个患者的利益。其缺点，一是每个处理时间不能太长。因在同一受试对象上作了多种处理，处理时间过长会导致整个试验周期过长，受试对象可能中断试验；二是当受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、治愈等，后一阶段的处理将无法进行；三是受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的困难。