通过综合分析以下3个方面的指标来筛选所有入选文章，进而评选年度重要研究进展：①发表文章的期刊的影响因子和单篇文章的被引用频次；②文章是否被学科重要会议列入oral presentation或poster discussion；③文章的证据级别（Ⅰ类证据：多中心随机对照研究，有可能改变全球或中国的临床实践；Ⅱ类证据：单中心随机对照研究或较高影响力的转化医学研究；Ⅲ类证据：提出值得探索和争议的新问题研究）。同时，系统梳理所有入选文章，可将本年度中国肺癌的临床研究进行大致分类，分为外科、内科和放疗3个领域，下面将从以上3个方面详细介绍我国肺癌研究的主要进展。

接力ADJUVANT研究，天津医科大学肿瘤医院王长利教授团队牵头开展了EVAN研究，进一步探索了辅助靶向治疗的临床价值。该研究是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估厄洛替尼对比传统顺铂+长春瑞滨（NP）方案用于中国ⅢA期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者辅助治疗的疗效，研究结果发表于《柳叶刀·呼吸病学》 ^［1］。研究共入组102例患者1∶1随机给予厄洛替尼150mg每日1次或NP方案辅助治疗。主要终点为2年DFS，厄洛替尼组为81.4%，显著高于化疗组的44.6%（ RR=1.823， P<0.001）；3级以上不良反应发生率厄洛替尼组则明显低于化疗组（12%vs26%）。截至目前，厄洛替尼组80%、化疗组51%的患者存活，中位总生存尚未达到。该研究是中国人牵头顺利完成的又一项辅助靶向治疗的重要研究，证实EGFR-TKI术后辅助治疗EGFR突变的ⅢA期NSCLC患者是安全有效的可行方案，可能改变目前的临床决策。期待将来总生存结果的揭晓，而术后辅助靶向用药时间、最佳获益人群等问题仍需进一步研究探讨。

纵隔4L组淋巴结因其位置深在、解剖毗邻复杂，清扫难度较大，在左侧肺癌手术中并不常规清扫4L区淋巴结，导致缺少左侧肺癌4L区淋巴结外科治疗效果的临床研究。天津医科大学肿瘤医院张真发教授团队开展了一项单中心回顾性研究 ^［2］，回顾性分析了657例左侧肺癌手术患者，其中139例清扫4L组淋巴结，518例未清扫。4L组淋巴结转移率为20.9%，高于7组和9组。倾向评分配对前后，4L清扫组的DFS与OS均优于未清扫组，差异具有统计学差异。该研究证据级别较低，但回答问题较为新颖，提示胸外科医师需要重视左侧4L区淋巴结清扫。

大量观察性研究已证实，电视胸腔镜手术（VATS）治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和短期疗效优于开胸，但尚缺乏大型随机对照试验（RCT）验证。来自中山大学附属肿瘤医院的龙浩教授等针对上述问题开展了一项多中心RCT研究，结果发表于《胸外科年鉴》（ Annals of Thoracic Surgery） ^［3］，425例符合入组条件的患者1∶1随机接受VATS或开胸手术。结果表明，中位手术时间（150min vs 166min， P=0.009）和术中出血量（ P=0.001），VATS组均显著优于开胸组，差异具有统计学意义。两组术后胸腔引流量、住院时间、并发症发生率和病死率均差异无统计学意义，淋巴结清扫数量亦相似。该随机对照研究再次证实，VATS治疗早期NSCLC安全可靠，并提供了高级别的循证依据，但肿瘤学疗效尚需等待长期随访以证实。

全球多项临床研究及真实世界研究数据均一致性地显示免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗可显著改善肺癌患者的预后，并改变了肺癌的整体治疗格局。目前美国食品与药品监督管理局（FDA）已经批准ICIs（PD-1/PD-L1抑制剂）用于局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）同步放化疗后的单药巩固治疗，晚期NSCLC单药或联合化疗作为一线治疗、单药作为二线治疗，以及与化疗联合作为广泛期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的一线治疗或单药作为后线挽救治疗。

CheckMate 017和CheckMate 057是首先在晚期NSCLC中奠定免疫治疗地位的两项全球注册研究，它们分别证实了肺鳞癌和肺腺癌中PD-1抑制剂作为二线治疗优于传统化疗。但目前尚缺乏基于中国肺癌人群的免疫治疗数据。由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的CheckMate078研究于2015年启动，研究数据在2018年美国癌症研究协会年会（American Association for Cancer Research，AACR）会议上公布，研究成果随后在《胸部肿瘤学杂志》全文发表，由此开启了中国肺癌免疫治疗的新时代 ^［4］。

CheckMate078研究是PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）在中国肺癌患者中开展的首个随机、对照、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗在以中国人群为主的晚期NSCLC二线治疗中的有效性和安全性。504例EGFR野生型和ALK阴性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者在一线含铂双药化疗失败后，患者按照2∶1随机入组到纳武利尤单抗治疗组（3mg/kg，每2周）或多西他赛治疗组（75mg/m ²，每3周），直至疾病进展或不可耐受。研究预设亚组分层为：肿瘤细胞PD-L1表达（≥1%和<1%）、PS评分和组织病理学。主要联合研究终点为总生存期（overall survival，OS）以及与CheckMate 017和CheckMate 057研究OS获益的一致性。研究结果显示，纳武利尤单抗相比多西他赛可以为既往接受过治疗的晚期NSCLC患者带来显著的生存获益，总体人群中位OS分别为12.0个月和9.6个月（ HR=0.68；97.7% CI 0.52～0.90， P=0.000 6），1年总生存率分别为50%和39%，达到主要研究终点。亚组分层结果显示，鳞癌患者两组中位OS分别为12.3个月和7.9个月（ HR=0.61；95% CI 0.42～0.89），非鳞癌患者中位OS分别为11.9个月和10.2个月（ HR=0.76；95% CI 0.56～1.04）。肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者纳武利尤单抗治疗中位OS为12.3个月，多西他赛组为7.9个月（ HR=0.62；95% CI 0.45～0.87），而肿瘤细胞PD-L1表达<1%的患者，两组中位OS分别为11.4个月和10.2个月（ HR=0.75；95% CI 0.52～1.09）。两组总体人群客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为17%和4%，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）分别为尚未达到（2.3±19.2+）和5.3个月（2.2±8.6+），不良事件发生率分别为64%和83%，3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为10%和47%，纳武利尤单抗治疗最常见的治疗相关不良事件为皮疹（12%）和乏力（10%）。

CheckMate 078研究共入组中国肺癌患者451例，占研究总体入组病例数的89%。其中60%为非鳞癌。纳武利尤单抗组中位OS为11.9个月，多西他赛组为9个月，死亡风险降低36%（ HR=0.64；95% CI 0.50～0.83； P=0.000 4）。显著降低疾病进展风险30%（ HR=0.70；95% CI 0.56～0.87； P=0.001 5）。CheckMate 078研究与CheckMate 017和CheckMate 057全球性数据基本一致，证实纳武利尤单抗的获益和安全性无种族差异。这为中国晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择，具有突破性意义。2018年6月15日中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准纳武利尤单抗在中国上市。纳武利尤单抗成为晚期NSCLC二线治疗的新标准，2019版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》将其作为Ⅰ级推荐（1类证据）。

另外，几项关于免疫治疗预测标志物的转化型研究同样值得关注，如发表在《自然基因》的香港中文大学莫树锦教授作为主要研究者开展的关于bTMB预测Atezolizumab疗效的回顾性研究 ^［5］，以及中国医学科学院肿瘤医院王洁教授发表在《肿瘤研究》的DDR通路双突变作为免疫检查点抑制剂新型疗效预测标志物的研究 ^［6］等，均为目前的免疫治疗提供了具有临床应用前景的预测标志物。

2018年，在NSCLC抗血管治疗领域，国产小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂显示出较好的疗效，正在或有望改变NSCLC的治疗策略。

既往晚期NSCLC并无标准的三线治疗方案。由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授共同牵头开展的ALTER0303是一项多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究 ^［7］。该研究旨在评估安罗替尼单药用于晚期NSCLC三线及以上治疗的有效性和安全性。该研究共纳入437例既往至少接受过两线系统性治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，患者按照2∶1随机入组到安罗替尼治疗组（n=294）或安慰剂治疗组（n=143）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。结果显示，安罗替尼组和安慰剂组的中位OS分别为9.6个月和6.3个月（ HR=0.68；95% CI 0.54～0.87， P=0.001 8），达到了主要研究终点。在无进展生存期（progression-free survival，PFS）方面，安罗替尼组较安慰剂组也有显著延长，两组的中位PFS分别为5.4个月和1.4个月（ HR=0.25；95% CI 0.19～0.31， P<0.000 1）。在客观缓解率（objective response rate，ORR）（9.2%vs 0.7%， P<0.000 1）和疾病控制率（disease control rate，DCR）（81.0%vs 37.1%， P<0.000 1）等次要终点上，安罗替尼组也均显著优于对照组。EGFR亚组分析显示，EGFR敏感突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。在安全性数据方面，≥3级的治疗相关不良事件的发生率在安罗替尼组为61.9%（n=182）、安慰剂组为37.1%（n=53），安罗替尼组常见的治疗相关不良事件包括高血压、乏力、促甲状腺激素升高、厌食、高三酰甘油血症、手足综合征以及高胆固醇血症等。ALTER0303研究为晚期NSCLC三线及以上治疗提供了可选方案，主要研究结果发表于《美国医学会杂志·肿瘤学》。基于该项研究结果，2018年5月8日NMPA批准安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗。2018年11月27日，《盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床应用专家共识》在《中华医学杂志》正式发表。在2019版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，安罗替尼在Ⅳ期无驱动基因、非鳞状非小细胞肺癌三线治疗获得Ⅰ级推荐（1类证据）。

另一种国产多靶点小分子抗血管靶向药物呋喹替尼在晚期NSCLC三线治疗中也显示出不错的前景。由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的一项多中心Ⅱ期临床研究 ^［8］显示，呋喹替尼三线及以上治疗晚期非鳞NSCLC的中位PFS显著优于安慰剂组（分别为3.8个月和1.1个月； HR=0.34；95% CI 0.20～0.57， P<0.001），且安全性可接受，研究结果发表于《临床肿瘤学杂志》。目前，基于同一受试对象的Ⅲ期临床研究（FALUCA）正在进行，OS数据值得期待。

MET扩增是一代EGFR-TKI的重要耐药机制之一，占5%～26%。针对这一耐药机制的有效治疗手段有限。广东省人民医院吴一龙教授牵头开展了一项前瞻性Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在探讨EGFR-TKI耐药后给予吉非替尼基础上联合MET抑制剂capmatinib的疗效和安全性 ^［9］。研究结果发表在《临床肿瘤学杂志》。该研究的Ⅰb期阶段主要目的是确定最大耐受剂量（maximal tolerable dose，MTD）和Ⅱ期推荐剂量（Recommended phaseⅡdose，RP2D），Ⅱ期阶段的主要终点是客观缓解率（ORR）。最终的RP2D为capmatinib 400mg（每天两次）+吉非替尼250mg（每天一次）。结果显示，Ⅰb期阶段的ORR为23%，Ⅱ期阶段的ORR为29%。在MET高扩增（GCN≥6）亚组，ORR为47%；在MET高表达（IHC 3+）亚组，ORR为32%。这两组的中PFS分别为5.49个月（95% CI 4.21～7.29）和5.45个月（95% CI 3.71～7.10）。常见的不良反应包括：恶心、食欲减退、周围性水肿、低白蛋白血症、呕吐、皮疹以及腹泻等。该研究首次在前瞻性研究中聚焦EGFR-TKI耐药机制中继T790M后第二常见的MET激活，证实EGFR-TKI耐药后联合MET抑制剂capmatinib的可行性，为进一步开展Ⅲ期研究提供了数据支持。另外，该研究初步探讨了该联合治疗模式的可能获益人群，提示经过筛选后的MET过表达／高扩增患者获益更加显著。

虽然多项回顾性研究提示基于血液的EGFR突变可以指导EGFR-TKI治疗，但目前尚缺乏前瞻性循证医学证据。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和广东省人民医院吴一龙教授共同牵头开展了一项单臂、多中心、前瞻性Ⅱ期临床研究（BENEFIT研究） ^［10］，旨在评估血液ctDNA检测EGFR基因突变能否决策吉非替尼（易瑞沙）的临床使用。主要研究结果发表在《柳叶刀·呼吸》。主要研究终点是ORR，次要研究终点包括中位PFS和安全性。共426例患者进行了入组筛选，188例血液ctDNA中检测到EGFR敏感突变的患者接受了吉非替尼一线治疗，其中183例患者有至少一次的基线后肿瘤评估，作为主要疗效分析人群。中位随访时间为14.5个月（IQR 12.2～16.5个月）。截至2017年1月31日，152例患者出现疾病进展或死亡。ORR为72.1%（95% CI 65.0%～78.5%）。中位PFS为9.5个月（95% CI 9.07～11.04）。167例患者提供了动态血液标本，其中147例（88%）在8周时出现了ctDNA中EGFR突变的清除，这部分患者的中位PFS显著长于未清除的患者（11.0个月，95% CI 9.43～12.85和2.1个月，95% CI 1.81～3.65； HR=0.14；95% CI 0.08～0.23； P<0.000 1）。179例患者进行了基线的血液NGS检测，这部分患者分为3个亚组：仅EGFR敏感突变组（n=58例），EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组（n=97例），EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组（n=24）。这三个亚组的中位PFS分别为13.2个月（95% CI 11.5～15.0）、9.3个月（95% CI 7.6～11.0）和4.7个月（95% CI 1.9～9.3）。仅EGFR敏感突变组对比EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组（ HR=1.78；95% CI1.23～2.58； P=0.002）；仅EGFR敏感突变组对比EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组（ HR=2.66；95% CI 1.58～4.49； P=0.000 3）。最常见的3或4级不良反应是肝功能异常（n=24）。17例患者（9%）发生严重不良事件。未观察到新的关于吉非替尼的不良反应。国际知名肺癌专家Rafael Rosell教授同期配发述评：BENEFIT研究开辟了一个新的利用血液ctDNA筛查治疗EGFR突变肺腺癌患者的研究思路。采用ddPCR技术筛选血液EGFR突变患者接受一线吉非替尼治疗具有同样良好的疗效，8周时EGFR突变的清除进一步预测TKI治疗的临床获益。利用微创液体活检不仅对目前的临床实践具有指导意义，而且采用ctDNA深度靶向多基因测序也为未来肺癌精细化管理和联合治疗探索提供机会。总体而言，虽然BENEFIT研究为单臂Ⅱ期研究，但依然为血液基因检测指导靶向治疗提供了迄今为止最高级别循证医学证据，并为EGFR敏感突变型NSCLC的精细化分层管理提供了重要的临床证据。

2018年，中国晚期ALK阳性NSCLC治疗实现重大突破。5月31日和8月12日，第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼（ceritinib）和阿来替尼（alectinib）分别通过NMPA的批准，成为中国ALK阳性晚期NSCLC患者新的治疗选择。

与此同时，ROS1阳性的晚期NSCLC患者也迎来基于中国肺癌人群的令人鼓舞的研究数据，由广东省人民医院吴一龙教授领衔的OO1201研究于2018年3月29日在《临床肿瘤学杂志》发表。该研究是中国第一项克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC的前瞻性Ⅱ期单臂研究 ^［11］，该研究纳入127例东亚地区ROS1阳性、既往接受过不超过3种系统治疗方案的晚期NSCLC患者。起始剂量为克唑替尼250mg，每天2次口服，并持续治疗至肿瘤进展或不可接受的毒性。主要研究终点是独立评审委员会评估的ORR。研究截止时有49.6%的患者仍在接受治疗，ORR为71.7%（95% CI 63.0%～79.3%），17例完全缓解，74例部分缓解。无论既往治疗线数如何，ORR基本相似，中位PFS为15.9个月（95% CI 12.9～24.0）。未发生新的克唑替尼相关的安全性事件。该研究表明，克唑替尼治疗东亚人群ROS1阳性晚期非小细胞肺癌疗效显著持久，且安全性良好，并得到与西方研究（PROFILE1001）相一致的结果。基于此项研究，克唑替尼在中国获得治疗ROS1阳性晚期NSCLC的适应证。

奈达铂是第三代铂类抗肿瘤药物，临床前药效学研究显示本品与顺铂相似，且对部分耐顺铂的细胞株有抑制作用，其抗瘤谱广，主要用于头颈部癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等实体肿瘤。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授组织的多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，比较了奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛一线治疗进展期肺鳞癌的疗效，研究结果发表于《胸部肿瘤学杂志》 ^［12］。研究共入组286例患者，随机分配至2个治疗组，最终ITT患者奈达铂组141例，顺铂组139例。治疗方案分别为奈达铂80mg/m ²或顺铂75mg/m ²联合多西他赛75mg/m ²。主要研究终点是PFS，次要研究终点是至疾病进展时间（time to progression，TTP），最佳总体反应率和副作用。结果显示，奈达铂组和顺铂组中位PFS无显著差异，分别为4.63个月和4.23个月（ P=0.056）。至疾病进展时间无显著差异。最佳总体反应率奈达铂组优于顺铂组，分别为51.5%和38.1%（ P=0.033）。疾病控制率奈达铂组仍优于顺铂组，分别为96.2%和82.5%（ P=0.000 4）。Ⅲ或Ⅳ级的副作用以及3～4级的恶心、疲乏顺铂组比奈达铂组更常发生（ P<0.05）。因此，奈达铂可作为进展期或复发肺鳞癌治疗的新选择。

目前尚缺乏可有效预测化疗疗效的标志物。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队对此问题进行了有益的探索，研究结果发表于《临床肿瘤研究》。该研究纳入354例不可手术的ⅢB或Ⅳ期、一线应用培美曲塞联合铂类（顺铂或卡铂）双药化疗的肺腺癌患者 ^［13］。治疗前进行血清采样，采用液相色谱质谱技术进行代谢组学分析。结果发现，7种与化疗疗效相关的代谢物，包括亚牛磺酸、尿苷、十二烷酰肉碱、胆碱、二甲基甘氨酸、烟酰胺和L-棕榈酰肉碱。基于此7种代谢物的基线水平建立化疗疗效预测模型，并计算g（z）值。化疗后g（z）≤0.155的患者PFS显著长于g（z）>0.155的患者（10.3个月vs4.5个月， P<0.001）。该研究为培美曲塞联合铂类双药化疗的疗效预测提供了潜在有效且临床应用便捷的预测方法。

放疗是肺癌重要和有效的局部治疗手段。近年来，随着放疗技术的不断进步以及各种有效系统性治疗手段的不断涌现，放疗在肺癌治疗中的地位不断发生着变化。上海市肺科医院、山东医科大学山东肿瘤医院等国内多家放疗中心在这方面做了相关工作，所得成果在2018年全文发表，现总结入围的两篇代表性文章 ^{［14，15］}。

对于有驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，尤其是EGFR基因突变患者，给予EGFR-TKIs靶向治疗可以较化疗显著延长一线PFS ^［16-19］，但是平均10个月后患者会出现耐药，称为获得性耐药 ^［20］。当获得性耐药发生时，大约1/4患者表现为局部进展 ^［21］。有一项回顾性研究显示：对于有EGFR突变的晚期NSCLC患者，一线给予特罗凯治疗后出现寡转移进展者，局部消融治疗（local ablative therapy，LAT）联合EGFR-TKIs靶向治疗可再次延长6个月的PFS ^［22］。因此，对于EGFR-TKIs靶向治疗后出现寡转移进展的患者，联合LAT是一种可考虑的治疗方案 ^［23］。既往研究显示，Ⅳ期NSCLC患者的寡转移代表一种特殊的表型，患者可从联合LAT的巩固治疗中获益。一项多中心随机对照Ⅱ期研究表明，对于寡转移（≤3个部位）的患者，在全身治疗达到获益后，进行局部放疗或手术的巩固治疗可以显著延长PFS ^［22］。然而，关于EGFR突变型NSCLC患者一线EGFR-TKIs治疗获益后巩固性LAT研究还甚少 ^［24-27］。上海市肺科医院的徐清华和周彩存教授团队开展了一项回顾性研究，旨在探究联合LAT是否可以提高一线TKI治疗的Ⅳ期EGFR突变的寡转移非小细胞肺癌患者的总生存。试验共纳入了2010年到2016年的145例Ⅳ期EGFR突变非小细胞肺癌患者，2个月内确认的转移灶数量≤5个。所有患者均接受一线EGFR-TKIs治疗，巩固性局部消融治疗包括放疗、手术或者两者兼有，应用Kaplan-Meier曲线评估患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。在145例患者中，51例（35.2%）患者接受了所有转移部位（包括淋巴结）的巩固性局部消融治疗（全LAT组）；55例（37.9%）患者接受了原发肿瘤或部分转移部位的巩固性局部消融治疗（部分LAT组）；39例（26.9%）患者没有接受任何巩固性局部消融治疗（无LAT组）。全LAT组、部分LAT组和无LAT组的中位PFS为20.6个月、15.6个月和13.9个月（ P<0.001）；全LAT组、部分LAT组和无LAT组的中位OS为40.9个月、34.1个月和30.8个月（ P<0.001）；全LAT组与部分LAT组及无LAT组之间的差异具有统计学意义，而部分LAT组与无LAT组之间的差异则不具有统计学意义；此外，通过对于不同转移部位的患者进行细分，发现对以下部位进行巩固性局部消融治疗能够显著改善总生存期：原发肿瘤（40.5个月vs31.5个月， P<0.001），脑转移灶（38.2个月vs 29.2个月， P=0.002），肾上腺转移灶（37.1个月vs 29.2个月， P=0.032）。放疗引起的3级或以上的不良事件包括放射性肺炎（7.7%）和放射性食管炎（16.9%）。基于以上结果，该文章发表于胸部肿瘤学杂志，推荐对于EGFR突变寡转移性非小细胞肺癌患者，在一线EGFR-TKIs治疗期间，对于所有转移部位进行巩固性局部消融治疗是一种可行的选择，可以显著改善疾病无进展生存期和总生存期。

近年来，免疫检查点抑制剂因其疗效和低毒性逐渐得到广泛应用 ^［28］。免疫治疗结合其他传统肿瘤治疗方式，可以激活机体自身免疫反应，识别全身的肿瘤细胞 ^［29］。放射治疗（放疗）作为一种传统局部治疗手段，除通过直接损伤肿瘤细胞DNA杀死肿瘤细胞，放疗也可以通过释放肿瘤相关抗原，上调MHCⅠ类分子，促进抗原提呈细胞成熟 ^［30］。因为部分免疫细胞对放疗存在固有的敏感性，因此放疗同时具有免疫抑制和免疫刺激作用 ^［31］。近年来，多项研究证实局部放疗联合全身免疫治疗可以提高治疗效应，放疗联合免疫治疗可以产生远隔效应，即“放射免疫记忆”效应 ^{［32，33］}。尽管许多研究已经报道了放疗远隔效应，但是我们对“放射免疫记忆”效应仍知之甚少，且证据一般来源于放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂，其中包括KEYNOTE-001和PACIFIC研究。来自于山东大学肿瘤医院的岳金波和于金明教授团队探讨了这种效果是否也发生在其他形式的免疫治疗，如白细胞介素-2（IL-2）治疗中。该团队回顾性地评估了伴有恶性胸腔积液（MPE）且在接受胸腔内输注IL-2或顺铂前18个月内接受过放疗的非小细胞肺癌患者的临床资料。研究共纳入从2009年8月到2015年2月在指定机构接受治疗的3 747例MPE患者［中位年龄64岁（29～88岁）］，其中1 506例患者接受了IL-2治疗，2 241例患者接受了顺铂治疗，在排除非NSCLC和接受灌注治疗后OS不超过6个月的患者后，其中642例接受IL-2治疗和1 102例接受顺铂治疗的患者符合研究要求。在642例接受IL-2治疗的患者中，288例（44.8%）既往没有接受放疗，324（50.5%）例既往接受了颅外放疗，30例（4.6%）既往接受了颅内放疗。在1 102例接受顺铂治疗的患者中，483例（43.8%）既往没有放疗，589例（53.4%）既往接受了颅外放疗，40例（3.6%）既往接受了颅内放疗。放射治疗部位包括肺、胸部淋巴结和颅脑。患者的中位随访时间为37.5个月。研究发现，在接受IL-2灌注治疗的患者中，既往是否接受放疗患者PFS差异并无统计学意义（中位PFS 4.0个月vs3.67个月， P=0.18）；然而与既往无放疗和既往接受颅内放疗的患者相比，既往接受颅外放疗患者PFS有显著获益（中位PFS 4.06个月vs3.64个月， P=0.046）；对接受IL-2治疗的患者OS分析发现，既往接受放疗患者较无放疗患者有显著OS获益（中位OS为8.8个月vs7.34个月， P= 0.011 6）；与既往无放疗和既往接受颅内放疗的患者相比，既往接受颅外放疗患者有极显著OS获益（中位OS为8.93个月vs6.92个月， P=0.000 3）。而接受胸膜内顺铂灌注治疗的患者中，既往有无放疗以及既往有无颅外放疗患者PFS和OS并无统计学差异。单因素分析发现ECOG评分、既往系统治疗、既往胸膜灌注化疗、既往放疗与PFS显著相关。多因素分析发现ECOG评分、既往放疗和既往颅外放疗是PFS的独立预测因子。单因素分析发现年龄、ECOG评分、吸烟状态、既往胸膜灌注化疗、既往放疗和既往颅外放疗与OS显著相关，多因素分析发现吸烟状态、既往放疗以及既往颅外放疗是OS的独立预测因子。研究还发现，既往接受放疗的患者有更高的T淋巴细胞、较低的中性粒细胞计数以及较低的中性粒淋巴细胞比值，预示较好的治疗反应和预后。该回顾性研究结果发现，既往接受放疗可以改善IL-2胸腔灌注治疗的MPE患者的PFS和OS，且颅外放射治疗效果优于颅内放疗。颅内放疗患者并没有明显获益可能与血脑屏障阻碍了颅内免疫微环境改变以及阻碍其对全身免疫反应的影响有关。该研究表明，“放射免疫记忆效应”不仅存在于放疗联合免疫检查点抑制剂，放疗还可以增强除免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗效应。我们可以利用这一生物学效应指导临床工作，在开展放疗联合免疫临床试验的同时，可考虑加入IL-2进一步优化治疗方案。然而，该研究是一项回顾性研究，干扰因素比较多，研究终点PFS和OS的差异较小，且差异的统计学显著性水平比较低，证据级别较低，因此需要更多的前瞻性研究进一步探究放疗在免疫抑制剂检查点以外的免疫治疗的效应以及相关机制。