以往研究认为，新生儿出生前肠道是“无菌”的，出生后即开始肠道微生物群落的定植，初始定植菌主要来自母体和所接触的周围环境，但近年来有学者对此观点提出质疑，认为胎儿赖以生存的羊水是“有菌”的，胎便中出现的细菌（如大肠埃希菌、屎肠球菌和表皮葡萄球菌）可能由母亲肠道细菌经血液循环易位而来。新生儿肠道定植是个复杂的动态过程，经典模式包含了大肠埃希菌和其他肠杆菌科等兼性厌氧菌的早期定植，其大量繁殖后消耗了肠道内氧气，降低了氧化还原电位，为双歧杆菌属、拟杆菌属、梭菌属和瘤胃球菌属等厌氧菌定植创造了条件，后者定植后增长迅速很快超过前者成为肠道“优势菌”，并以此状态维持终生。

进入哺乳期后，健康婴儿肠道中双歧杆菌数量逐渐增加并占据优势地位，同时还出现大量类杆菌、乳杆菌、肠杆菌、肠球菌和葡萄球菌等。由于此时期不同喂养方式（包括母乳喂养和人工喂养）婴儿肠道菌群定植模式存在差异，因此哺乳期婴儿肠道菌群演变结果存在较大争议，但目前多数学者认为哺乳期人工喂养儿肠道双歧杆菌较母乳喂养儿少，而且呈多样性变化。此外，婴儿早期肠道菌群定植受添加辅食和断奶等系列演替的深刻影响。有学者发现，添加辅食后母乳喂养儿的肠道微生物群发生较大变化，表现为拟杆菌门细菌数量迅速增加，而且婴儿断奶后其肠道微生物富含降解碳水化合物和异形生物质、合成维生素等功能基因，肠道菌群结构趋于稳定成熟，至2～3岁时与成人菌群相似。

婴儿肠道菌群初始化建立受诸多因素影响，如分娩方式、喂养方式（母乳和配方奶）、胎龄、环境因素和应用抗生素等。多项研究发现，剖宫产儿与阴道分娩儿肠道菌群存在差异，前者肠道中双歧杆菌、拟杆菌数量少，而梭状芽孢杆菌和肠杆菌数量较多。有学者认为喂养方式是影响肠道菌群初始化定植的重要因素，与母乳喂养儿的肠道菌群相比，配方奶喂养儿肠道菌群呈多样性变化，双歧杆菌不再是优势菌，大肠埃希菌、梭菌和拟杆菌等含量较高。近年研究发现，早产儿肠道菌群定植模式与健康足月儿不同，前者肠道菌群定植延迟，缺乏双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌种，存在肠杆菌、艰难梭状芽孢杆菌和肺炎克雷伯杆菌等潜在致病菌，认为妊娠期长短是影响婴儿肠道微生物群建立的强有力因素。目前研究已证实，婴儿生后早期应用抗生素可致肠道双歧杆菌、拟杆菌等定植量减少，这也是早产儿肠道正常菌群定植延迟的原因之一。此外，随着“卫生假说”的提出，人们开始关注环境因素对婴儿肠道微生物定植及远期健康的影响，有学者提出肠道正常菌群的建立和发展需要在生命早期持续接触微生物，过度卫生的环境可能会削弱这一过程，从而增加日后患过敏性疾病的风险。Koenig等发现，婴儿生后前2年内肠道菌群多样性低且稳定性较差，疾病、添加辅食和应用抗生素等外界因素均可通过改变肠道菌群的构成影响婴儿肠道正常菌群的发育。Ly Ley RE等综述了肠道菌群、益生菌和维生素D与过敏、哮喘及肥胖发病关联性的相关证据，发现肠道菌群可能通过维生素D途径影响炎症性疾病，维生素D缺乏可能导致人体质量指数增加。

总之，婴儿出生后肠道菌群的建立和发育受到以上诸多因素的影响，这些因素不同程度地改变了生命早期肠道菌群的定植过程。尽管目前仍不清楚婴儿肠道微生物群定植模式与儿童远期健康之间的确切关系，但可以确定的是婴儿肠道菌群初始化建立与儿童生长发育和日后多种疾病的发生存在较强关联。人类也开始通过调整肠道菌群定植模式来改变其结构，从而对健康产生有益的远期效应，例如给新生儿或早产儿口服益生菌可改善其在婴儿期和成年后的健康状况。

肠道是机体与外界接触的最大场所，不仅是营养物质消化吸收的场地，也是抵御感染和过敏物质的第一道防线，这主要通过肠道正常菌群抵御病原微生物侵入、抑制其生长繁殖，调节免疫和促进营养素合成与吸收等诸多生理功能实现的。婴儿期是儿童体格生长发育最快时期，肠道正常菌群的建立和发展对小儿生长发育发挥着至关重要的作用。近年研究发现，婴儿生后早期肠道菌群初始化建立可影响其日后的生长发育和健康状况，与远期多种疾病的发生密切相关，如肥胖、糖尿病、过敏性疾病和胃肠道疾病等。

近年来流行病学资料显示，全球儿童肥胖发生率呈逐年上升趋势，儿童肥胖引起了国内外学者的极大关注。以往研究已明确遗传、环境、饮食、新陈代谢和免疫系统异常等是引发肥胖的众多因素，近年研究表明肥胖个体存在肠道微生态失衡，有学者提出肠道菌群作为“环境因素”参与了肥胖发病，婴儿肠道菌群初始定植可能与肥胖表型存在关联。多项人类研究发现，肥胖个体肠道菌群结构与健康人存在差异，表现为厚壁菌门比例增加、拟杆菌门比例降低，厚壁菌门/拟杆菌门比例增高。一项针对双胞胎及其母亲粪便微生物群落结构的研究发现，家庭成员间肠道菌群结构存在个体差异，但核心微生物群相似，即使同卵双胞胎之间也存在个体差异，肥胖体型比瘦体型双胎粪便中厚壁菌门细菌多，拟杆菌门细菌少。Kalliomaki等发现超重儿童粪便中金黄色葡萄球菌数量多，双歧杆菌数量少，肠道菌群结构发生改变。Ley等研究发现，肥胖者肠道中拟杆菌数量较正常体重者少，给予低热卡饮食一年后拟杆菌门比例较前显著增加，限脂肪饮食者和限糖类饮食者体重分别下降6%和2%，表明肠道菌群可能对肥胖有潜在治疗作用。总之，目前研究结论支持肥胖个体存在肠道微生态失衡，其特定的菌群结构可能与肥胖发生发展有关的观点。

近期研究发现，肠道菌群结构的变化可通过影响宿主能量和脂类代谢、改变机体内分泌状态和增强机体炎症反应等途径致使宿主代谢紊乱，间接参与肥胖的发生发展。已有研究证实，遗传性肥胖（ob/ ob）鼠远端肠道微生物群含有参与体内脂类和碳水化合物代谢的“能量摄取相关基因”。有学者利用人源菌群（human flora-associated，HFA）仔猪模型进行拟人研究，把健康10岁男童的肠道菌群移植至无菌猪的肠道，结果证实肠道正常菌群参与了机体新陈代谢和营养代谢过程。Backhead等动物实验发现，与无菌鼠相比，普通鼠摄入食物较少，但体脂肪和性腺脂肪含量分别增加40%和47%；若将普通鼠肠道菌群移植至无菌鼠肠道，在摄食量不变情况下无菌鼠体脂增加60%，并出现胰岛素抵抗。分析体重增加的原因可能是肠道中某些菌群的“禁食诱导脂肪因子（fasting induced-adipose factor，FIAF）”表达量增加，FIAF是肌肉和脂肪组织中脂肪酸氧化的调节因子，通过抑制血浆脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）减少脂肪贮存。对肥胖者减肥前后肠道微生物群变化进行比较，发现摄入食物种类不同，可产生不同的减肥效应。有学者对非洲儿童肠道微生态学研究发现，长期摄入高纤维食物者肠道中出现普氏菌属（ Prevotella）和密螺旋体属（ Treponema），这些细菌通过木聚糖酶和葡聚糖内切酶等碳水化合物活性酶发酵木聚糖和纤维素。Schéle等研究发现，肠道微生物群落中某些菌种可通过降低抗肥胖神经肽基因参与宿主肥胖的发生，如脑干中编码胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）基因和脑干、下丘脑中编码脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，Bdnf）基因，研究认为，肠道菌群可通过调控机体内分泌机制参与宿主能量和营养代谢。目前多项研究已证实，高脂饮食可引起肠道菌群的变化，进而导致代谢性内毒素血症和由此而致的炎症。高脂饮食致小鼠血浆LPS （lipopolysaccharide，LPS）水平升高的机制如下：一方面，肠道菌群结构变化主要表现在肠道内革兰阴性细菌数量增多，肠道LPS大量生成；另一方面，肠道菌群比例失调可抑制肠上皮紧密结合蛋白ZO-1和Occludin表达，致使小鼠肠黏膜通透性显著增加，大量LPS经肠道入血。动物实验表明，高脂饮食小鼠血浆LPS较正常饮食小鼠高2～3倍，形成“代谢性内毒素血症”，还伴有糖耐量异常和胰岛素抵抗，小鼠表现为血糖升高、体重增加，小鼠皮下注入LPS后可产生同种效应。Cani还发现，CD14缺陷小鼠脂肪组织内富含血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）异构体（SSA3），提出CD14缺陷鼠可通过诱导LPS和SSA等分子机制发挥抗炎作用。进一步研究发现，肠道微生物产生的LPS可与固有免疫细胞表面CD14分子及Toll样受体4（toll-like receptor4，TLR4）结合，通过触发炎性因子表达引发宿主炎症反应产生上述效应，而CD14缺陷小鼠能够拮抗高脂饮食诱导的上述效应。综上所述，LPS是联系肠道菌群与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的重要因素之一，研究者倾向于肠道菌群通过“LPS-TLR4轴”所致机体的低炎症状态与肥胖存在相关性。总之，肠道正常菌群、免疫功能和营养素的相互作用在肥胖发生发展中发挥重要作用，其机制还需进行大量临床和实验室研究。

近年研究表明，儿童肠道菌群结构的变化，双歧杆菌减少、金黄色葡萄球菌增多可预示肥胖发生风险。Nauta等认为母亲肠道菌群的变化可转移至婴儿，通过婴儿肠道菌群结构的改变而增加日后肥胖的发生风险。分娩方式、喂养方式和生命早期应用抗生素等早期暴露因素可通过干扰肠道微生物菌群结构而影响儿童期肥胖发生发展。Collado等研究发现，母亲怀孕期间体重增加可影响婴儿肠道早期微生物群的获取、构成和活性，认为孕母肠道菌群结构可通过改变婴儿生后肠道菌群定植模式影响日后肥胖发生风险。Vael等对婴儿进行随访观察，发现婴儿生后21天～1岁时肠道葡萄球菌/脆弱类杆菌比值变化与日后BMI变化和肥胖发生风险有关。Ma等研究了益生菌合剂VSL＃3（由四株乳酸杆菌、三株双歧杆菌和一种嗜热链球菌组成的复合益生菌制剂）的抗肥胖效应机制，证实其通过增加肝脏自然杀伤（NK）T细胞数量、逆转胰岛素抵抗和肝脏细胞脂肪沉积阻断炎症信号途径，对高脂饮食诱导的小鼠肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝起到治疗作用。总之，生命早期肠道菌群初始化定植与今后肥胖发生风险的关系还需大量基础和临床研究证实，揭示两者关系的潜在机制将为早期应用益生菌干预肥胖发生提供理论证据。

随着人们生活水平的提高，肥胖发生率的增加，人口老龄化速度的加快以及诊断技术的进步，糖尿病的患病率也迅速增加，且呈扩大化、年轻化趋势。糖尿病（diabetes）是一种由胰岛素绝对或相对不足引起的营养代谢性疾病，临床上以空腹血糖升高为主要特点，它既是肥胖的并发症，又是多种代谢相关性疾病糖代谢异常的表现。糖尿病及其并发症不仅严重危害人类健康，也给整个社会带来了沉重的经济负担，找出可能的发病因素对其预防和治疗意义重大。传统观点认为糖尿病发病与遗传因素、体内微生物感染及其毒素、免疫功能紊乱、自由基毒素、社会心理因素等有关，近年来越来越多的证据表明，肠道菌群与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关。

儿童期糖尿病绝大多数属于1型，2型糖尿病患者极少，随着儿童肥胖发病率升高，2型糖尿病患者数量逐年增多。最新研究表明，2型糖尿病患者的肠道菌群与正常人不同，其肠道中厚壁菌门和梭菌门细菌数量显著减少，拟杆菌门/厚壁菌门比例与血糖水平呈正相关。2型糖尿病可能与高脂饮食引起的低炎症状态有关，有学者认为LPS在糖尿病炎症反应中发挥关键作用。Cani等研究发现，高脂饮食和皮下注入LPS途径均可使小鼠发生代谢性内毒素血症，同时伴有糖耐量异常和胰岛素抵抗，提示肠道菌群可通过产生LPS参与糖代谢过程。临床研究也证明，2型糖尿病患者血浆LPS水平较正常对照组高，进一步支持了肠道革兰阴性菌产生的LPS是诱发糖尿病炎症反应的关键因子这一观点。如前所述，进入血液循环的LPS经“LPS-TLR4轴”引发机体低炎症状态从而参与糖尿病的发生。Brugman等分别给BB-DP（Bio-Breeding diabetesprone）大鼠喂食含抗生素和酪蛋白水解物的食物，结果发现两种处理后大鼠1型糖尿病发生率均低于正常饮食大鼠，而给予同时含上述两种物质的食物后大鼠糖尿病发生率为0，经检测发现大鼠发生糖尿病前肠道中拟杆菌比例显著增高，认为BB-DP大鼠发生1型糖尿病与肠道中拟杆菌数量增多有关。有学者对肠道菌群结构变化影响糖尿病作了深入研究：ob/ob鼠应用诺氟沙星和氨苄西林2周后空腹血糖和口服葡萄糖耐量得到改善，小鼠血糖恢复正常，且外周血LPS和TNF-α水平显著下降，结论是调节肠道菌群结构可改善肥胖鼠的葡萄糖耐受不良，同时也改变了体内激素水平、炎症和代谢状况。Yadav等给2型糖尿病模型鼠连续喂食含嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌的酸奶28天，结果发现糖尿病小鼠血清葡萄糖、糖化血红蛋白和血清胰岛素水平降低，葡萄糖耐量显著改善，而且血清总胆固醇、低密度脂蛋白和游离脂肪酸含量下降。分析上述指标变化的原因，可能是两种益生菌通过抑制胰岛素消耗、恢复异常血脂、减少脂质过氧化和亚硝酸盐形成激活β细胞的抗氧化系统，减慢了胰岛素下降和血糖升高的速度，从而延缓了糖尿病鼠的疾病进程。上述结果表明应用抗生素和益生菌等途径可改善糖尿病小鼠的代谢状况，然而目前关于益生菌应用于人类糖尿病治疗的研究较少，需要进一步的药理实验和临床研究证实。

总之，最新研究结果强调肠道菌群与糖尿病发生存在关联，但两者间相互作用的关系尚不清楚。国内外关于生命早期肠道菌群定植与远期糖尿病发生风险的研究较少，需要大量实验室和临床研究去探究两者是否存在相关性，存在何种关联？一系列问题的解决将为糖尿病的防治提供理论指导。

过敏性疾病又被称为变态反应性疾病，主要包括变应性鼻炎、特应性皮炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹和变应性胃肠炎等Ⅰ型变态反应性疾病。过敏性疾病是当今人类面临的一个重大的全球性卫生问题。据统计，发达国家过敏性疾病发生率达40%，远高于发展中国家，但随着经济发展、卫生条件改善等环境因素的变化，发展中国家过敏性疾病发生率逐年增高。流行病学资料显示，过去30年中小儿过敏性鼻炎、过敏性皮炎和支气管哮喘等过敏性疾病患病率成倍增长。西方国家10岁以下儿童中约6%～8%存在食物过敏，表现为胃肠道、皮肤和呼吸道的多种症状，影响小儿的生长发育和生活质量。

过敏性疾病的免疫病理机制是Th2介导的炎症反应，是针对环境广泛存在的或饮食中的抗原产生的免疫应答。通常认为遗传因素和环境因素是过敏性疾病发生的两大要素，目前研究已证实父母任何一方有过敏性疾病都会增加其子女患过敏性疾病的风险，而“卫生假说”则提出生命早期接触环境中微生物对抑制过敏性疾病发生发展有重要意义。该假说认为，婴儿生后早期缺乏微生物接触使免疫系统发育和成熟延迟，增加日后患过敏性疾病的机会；相反，早期接触一定数量细菌、病毒等环境中微生物可调控调节性T淋巴细胞（Treg）表达，纠正新生儿出生时的Th1/Th2失衡，从而降低过敏性疾病发生风险。近年研究发现辅助性T细胞17（T helper 17，TH17）不仅能分泌IL-17等细胞因子加速中性粒细胞聚集，对抗细菌和真菌等病原感染，还参与了TH17/TH2细胞型过敏性哮喘的发生。多项研究资料显示，过敏儿童的肠道菌群结构与健康儿童不同，主要表现在双歧杆菌数量下降和梭状芽孢杆菌数量增多。有学者对湿疹婴儿的粪便微生物群进行分析，结果发现大肠埃希菌和艰难梭状芽孢杆菌的数量和比例均高于健康儿童，而双歧杆菌数量减少。目前研究认为过敏性疾病患者出现临床症状之前肠道微生物群结构已发生改变，健康儿童肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种在预防过敏性疾病发生方面发挥重要作用。

多项流行病学研究证实，婴儿期应用广谱抗生素可改变肠道微生物群结构，导致大肠埃希菌和艰难梭状芽孢杆菌数量增多，而双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌数量减少，这种菌群结构紊乱使调节性T淋巴细胞减少，机体出现免疫失衡，从而增加了日后发生过敏性疾病的风险。Van Nimwegen等对儿童的随访观察发现，1个月时肠道中定植艰难梭状芽孢杆菌与6～7岁前的喘息和湿疹以及6～7岁时发生哮喘存在关联。因此，肠道菌群初始化建立是促进免疫成熟和诱导免疫平衡的重要因素，而且对日后的免疫反应结局起决定性作用，若生命早期肠道菌群建立延迟或紊乱，则会增加过敏性疾病及某些自身免疫疾病的发生风险。人们也开始通过早期应用益生菌改变肠道菌群结构，以诱导和维持口服免疫耐受、调节免疫应答从而达到预防过敏性疾病的目的。一项针对婴儿的随机双盲安慰剂对照实验发现，与仅添加正常辅食的婴儿相比，生后第4～13个月期间在正常辅食基础上添加乳酸杆菌可使婴儿血清中IFN-γ/IL-4 mRNA比值升高，纠正了新生儿期存在的Th1/Th2失衡，因而湿疹发生率下降。患特应性皮炎的儿童应用LGG和罗伊乳杆菌联合制剂，治疗6周后发现过敏性皮炎的Scord评分下降，这在皮肤点刺试验阳性和IgE较高的患儿中表现的更明显。多项研究结果显示，婴儿出生前其母亲服用益生菌或新生儿生后服用益生菌制剂均可显著降低日后特应性皮炎的发病率。总之，大量研究证实生后早期应用特定益生菌菌株可降低远期特应性皮炎的发生风险，并肯定了其在治疗特应性皮炎中的有效性，然而目前关于益生菌治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎的研究结论存在争议，尚无足够证据支持其对两者存在预防和治疗效应。应开展广泛的基础和临床研究，深入研究早期益生菌干预对远期过敏性哮喘等过敏性疾病发生风险的影响，并评估特定益生菌菌株、剂量、疗程在过敏性疾病防治方面的作用。

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿时期常见的消化系统疾病，临床上以腹胀、呕吐、腹泻和便血为主要临床表现，严重者可发生休克及多系统器官功能衰竭，腹部X线检查以肠壁囊样积气为特征。NEC大多发生在早产儿、低出生和极低出生体重儿，随着新生儿学的发展，极低出生体重儿存活率不断提高，NEC发病率不断上升，据统计近年来NEC死亡率高达20%～30%。经治疗后存活的NEC患儿往往出现肠管狭窄、短肠综合征、体重不增、反复感染和脑瘫等长期后遗症，严重影响儿童生长发育，也为家庭和社会带来较大负担。因此，明确NEC病因、危险因素及发病机制，采取综合措施对高危人群进行早期防治显得非常必要。

目前人们对NEC发病机制仍不十分清楚，但已明确早产、缺氧、人工喂养、败血症、肠缺血和肠道致病菌感染等因素参与其发病，这些因素损伤了肠黏膜屏障功能，病原菌在肠腔内过度繁殖并产生大量炎性介质，最终导致肠腔壁损伤加重，甚至坏死、穿孔，同时引起全身炎症反应综合征（SIRS），甚至休克、多器官衰竭。有学者从晚期NEC患儿血、腹腔积液和大便中分离出大肠埃希菌和克雷伯杆菌等肠道细菌，偶可发现凝固酶阴性葡萄球菌，提示NEC患儿肠道原籍菌可通过不成熟、受损的肠黏膜发生细菌移位。近年多项研究结果表明肠道微生物在NEC发病中发挥重要作用。Wang等研究发现，患NEC的早产儿肠道菌群与未患NEC的早产儿存在差异，表现在厚壁菌门、拟杆菌门和梭杆菌门细菌数量减少，变形杆菌门细菌数量增加，且菌群整体多样性下降，认为肠道定植菌群的质和量通过影响免疫耐受机制参与了NEC发病。另一项研究分析了早产儿生后第一个月内的粪便微生物群，发现NEC患儿粪便标本中细菌以G ⁺杆菌为主，非NEC早产儿粪便中则可分离到G ⁺和G ^­杆菌，认为G ⁺杆菌在NEC发生发展中发挥作用。随着对NEC发病机制的深入研究，研究者提出新生儿早期肠道菌群结构变化可导致肠道过度炎症反应，而TLR作为新生儿固有免疫的重要部分可能参与了NEC的发生。最新研究发现，TLR4不仅可与LPS结合诱导炎症反应、损伤肠道黏膜参与NEC发病，也可被透明质酸、硫酸肝素等分子蛋白激活，即使在缺乏外来病原菌刺激时也有较高表达量，通过释放大量炎症因子引发NEC炎症瀑布链式反应。综上所述，新生儿肠道微生态失衡可引发多种新生儿期疾病，早产儿或极低出生体重儿等高危儿童及早建立肠道正常菌群可降低NEC等疾病发生风险，因此新生儿肠道菌群初始化建立对维护小儿健康发育至关重要。

有学者认为，早产儿肠道发育不成熟导致肠道菌群结构改变是其发生NEC的重要原因，因而应用益生菌进行早期干预有利于建立起正常的肠道微生物群，这不仅可降低NEC发生风险，还有助于机体健康发育。Siggers等先给予新生的早产猪全肠外营养1.5天，后分为3组，分别接受猪初乳、配方奶粉和含益生菌的配方奶粉，结果发现食用猪初乳和含益生菌配方奶粉的早产猪临床NEC评分均低于普通配方奶粉组，这与两组早产猪较高的的肠道重量、黏膜比例、绒毛高度、RNA完整性和刷状缘氨基肽酶A与N活性，以及胃内有机酸浓度降低有关。另外，研究观察到，虽然两种配方奶喂食的早产猪远端小肠中黏膜相关性细菌的多样性相似，但特定菌种存在差异：食用含益生菌配方奶粉猪肠道产气荚膜梭菌等潜在致病菌少，所含的共生乳酸杆菌沿“绒毛-陷窝轴”分布，与肠细胞联系密切。这些结果表明，出生后及早应用益生菌可促进有益的共生微生物群定植，并抑制配方奶粉喂养所致的黏膜萎缩、肠功能障碍和早产儿的病原体载量，从而减少NEC发生率及其严重程度。目前已开展的大量临床研究也验证了益生菌干预对NEC的防治效应。针对11个临床研究的两项meta分析均显示，极低出生体重儿和早产儿生后应用益生菌制剂可降低NEC发生率，同时早产儿死亡率下降，但应用益生菌对新生儿败血症发生率无显著影响。Deshpande等报道大样本随机双盲对照试验评价极低体重婴儿NEC发生率，其中一组婴儿食用含嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌的乳制品，另一组仅单纯乳制品喂养，对比观察后发现前者NEC发生率显著降低。Alfaleh等对9项1425例早产儿和（或）极低出生体重儿的RCTs荟萃分析发现，与普通奶粉喂养儿相比，食用益生菌强化奶粉可显著降低NEC发生率和死亡率，实验菌株有嗜酸乳酸杆菌、嗜热链球菌、婴儿双歧杆菌、布拉酵母菌和鼠李糖乳杆菌。总之，多项研究结果证实，早产儿生后早期应用益生菌可降低NEC发生风险，但对应用益生菌的安全性和有效剂量，文献报道有限。Deshpande等研究认为，若上述人群（尤其早产儿）应用常规益生菌治疗，一定要对益生菌菌株进行严格筛选，早产儿应用益生菌的安全性有待进一步研究。尽管多项研究结果显示了益生菌在防治NEC方面的有效性，需要强调的是益生菌效应具有菌株特异性。迄今为止，仅有个别协会或机构推荐应用益生菌作为预防NEC的常规措施。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组原因不明的非特异性慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohns disease，CD）和未定型结肠炎（indeterminatecolitis，IC）。近年来我国IBD患者人数不断增加，长期、反复的慢性炎症不仅严重影响患者的健康和生存质量，也为患者家庭和社会带来了巨大的经济负担。有文献报道称，IBD患者在确诊后8～10年结肠癌发生率显著增加。目前关于IBD的病因和发病机制仍不十分清楚，许多学者认为该病与种族、遗传、生活环境、饮食、压力和肠道免疫功能紊乱等因素有关。2009年Round等人提出：宿主基因、生活方式和肠道微生物早期定植等多种因素相互作用，共同引起肠道微生态失调，若诱导机体产生异常免疫应答则可导致IBD发病。研究认为肠道菌群紊乱导致适应性免疫细胞功能障碍可能是IBD的发病基础，强调了肠道微生态失衡在IBD发病中不可忽视的作用。

目前多项动物实验和临床研究已证实肠道微生物群与IBD发生有关。动物研究发现，无菌条件下动物不发生结肠炎，IBD最常发生于细菌密度和丰度较高的部位（回肠末端和结肠）。发生IBD时，肠道内拟杆菌门和厚壁菌门等优势菌数量减少，大肠埃希菌等有害菌数量增加。此外，应用抗生素或将IBD动物模型重置于无菌环境中均可使IBD模型鼠病情缓解；而在IBD患者肠道中发现有较高水平的针对共生菌抗原的特异性IgG。一般情况下，健康个体的肠道黏膜对肠道正常菌群处于免疫耐受或维持低水平“炎症”状态，若发生肠道菌群紊乱、肠黏膜通透性增高，加之自身遗传易感性，则可导致肠黏膜免疫反应过强而引发肠道慢性炎症。因此，多种因素所致的肠道微生态失衡可能是IBD免疫损伤的重要激发因素。Fava等研究发现，IBD患者肠道分离出的微生物菌株与健康个体存在差异，双歧杆菌、拟杆菌、梭状芽孢杆菌等原籍菌丰度降低，而有害菌数量增加，这种低丰度的肠道菌群结构与肠道微生态失调密切相关，最终打破机体对肠道微生物的免疫耐受机制导致炎症发生。Kelsall等临床研究证实，IBD患者血清IgG增高，肠黏膜T细胞免疫应答活跃，免疫耐受机制受抑制；CD患者肠道病变部位细菌含量较高，对细菌不耐受结合自身遗传特质共同引发肠道炎症。有研究发现，与IBD发生相关的基因可调节微生物识别和固有免疫应答，如核苷酸寡聚化结构域2基因（NOD2）和调节自体吞噬基因（如ATG16L1，IRGM），这表明宿主-微生物交互作用在控制肠道免疫内稳态方面意义重大，而且肠道共生菌与肠黏膜活跃的相互作用可影响免疫系统活性及免疫应答的幅度。总之，近年来学者对肠道菌群和免疫应答相互作用在IBD发病机制中的地位进行了大量研究，认为IBD患者存在肠道菌群和免疫应答的调节失衡，肠道菌群结构异常是造成免疫失衡的基础，并可加重异常免疫应答，因此对IBD患者实施个性化治疗方案非常必要。

随着对肠道微生物群与IBD关系研究的深入，有学者提出肠道菌群可作为治疗IBD的药物作用靶点，临床研究也证实了应用微生态制剂治疗IBD的有效性，尤其是能有效缓解UC的症状，并延缓其疾病进展。益生菌可直接或间接作用于肠黏膜上皮细胞发挥有益效应，也可通过调节肠道细菌代谢、纠正肠道菌群结构增强肠黏膜屏障功能，调节黏膜免疫系统，缓解IBD患者病情。Schwiertz等研究认为，益生菌干预可直接或间接调节肠道菌群与免疫应答，从而达到改善IBD临床症状，降低复发率和延长缓解期的目的。IBD患者存在异常肠道菌群定植是由于肠道微生态环境的改变而导致发病，IBD的临床症状是整个肠道菌群变化引起的，而不是由单一细菌菌株决定的。益生菌干预可调节免疫反应并促进免疫内稳态，进一步证实了肠道菌群在IBD发病中的作用地位，但益生菌调节免疫应答、降低促炎因子分泌的机制尚不清楚。一项开放式评价研究发现，连续服用含LGG的益生菌制剂6个月可使3/4 CD患儿的临床症状得到改善。临床研究也显示，布拉德酵母菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等特定菌株或几种菌株的联合应用在预防IBD反复发作的肠道炎症方面效果较好，但对UC疗效较差。综上所述，肠道微生态失衡参与了IBD的发生发展，但关于肠道菌群早期定植与IBD发病关联的研究，国内外报道较少，因此目前尚无证据支持婴儿肠道菌群初始化建立可影响远期IBD发生风险，需要进行更广泛深入的动物实验和临床研究，明确特定肠道菌群结构变化影响IBD的潜在机制，并从肠道菌群初始定植与免疫系统发育和成熟方面阐述肠道菌群初始化建立与IBD发病风险之间的相互关系。这一问题的解决，将为人类预防和治疗IBD提供理论依据。

便秘是儿科门诊常见的消化系统疾病，表现为排便次数减少，排便困难，粪质坚硬，或虽有便意却不能排出大便，严重影响患儿的生活质量及身心发育。儿童便秘原因很多，如膳食结构不合理、排便习惯差、精神压力或结直肠及肛门动力障碍等，但90%～95%属于功能性便秘。Khalif等研究发现，慢性便秘患者肠道中双歧杆菌和乳酸菌浓度显著降低，而潜在致病菌和（或）真菌数量增加。此外，便秘患者血清中卵清蛋白浓度增高，CD3 ⁺、CD4 ⁺和CD25 ⁺T淋巴细胞数量增多，CD72 ⁺ B淋巴细胞数量减少，抗大肠埃希菌和抗金黄色葡萄球菌抗体滴度增加，应用促排便药物比沙可啶治疗后患者肠道菌群结构改善，卵清蛋白浓度下降，某些免疫学指标也恢复正常，这表明肠道菌群、肠道通透性和系统性炎症反应的变化参与便秘的发生。有学者发现，婴儿便秘与膳食纤维摄入量无显著关联，但与喂养方式有关，研究观察到人工喂养儿发生便秘的风险是母乳喂养儿的4.53倍，分析原因主要是母乳喂养儿可持续从母乳中获得益生菌，使肠道菌群呈现双歧杆菌、乳酸杆菌占绝对优势的生态学格局。当给人工喂养儿食用添加益生元的配方奶粉时，无论在排便次数、大便性质及粪便菌群结构均与母乳喂养儿相似。

近年来研究发现，成人应用乳酪乳杆菌治疗便秘效果显著；儿童应用不同益生菌菌株治疗儿童功能性便秘也获得一定疗效。一项研究显示，慢性便秘儿童服用益生菌混合制剂（包括两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和乳酪乳杆菌）4周后排便次数和腹痛均获改善。Guerra等对59个儿童进行RCT研究发现，食用含长双歧杆菌发酵酸奶可显著改善儿童粪便质量和排便次数，并能缓解腹痛发作。另一项研究发现，6个月以下婴儿食用含有LGG的配方奶粉后大便硬度和排便频率改善。以上多项研究结果表明，应用益生菌制剂治疗儿童功能性便秘有较好疗效，但其发挥作用的具体机制还不清楚，可能是通过补充肠道有益菌调整了肠道菌群结构，抑制肠道有害菌的生长，增强了肠黏膜的生物屏障功能，肠道正常菌群发酵产生乳酸等酸性物质可降低肠道内pH，中和大便的碱性物质，软化大便；而改善肠道菌群失调又可促进肠道恢复运动功能，加快食物的排泄，进一步刺激肠蠕动改善排便功能。

总之，肠道菌群结构的变化与儿童功能性便秘存在关联，益生菌干预可改善儿童便秘的临床症状，提示肠道菌群在儿童功能性便秘发病中发挥重要作用。那么，婴儿早期肠道菌群初始化建立是否可影响远期便秘的发生？通过何种机制？目前相关研究较少。因此有必要深入探究这一问题的答案，问题的解决可能会提供预防儿童功能性便秘的方法。