心房颤动通常被分为瓣膜病房颤和非瓣膜病房颤，但尚无统一定义。瓣膜病房颤通常指风湿性瓣膜病和人工瓣膜置换术后患者的心房颤动，反之则为非瓣膜病房颤。但是，退行性瓣膜病已逐渐成为瓣膜损害的主要病因，目前还缺乏相关的研究。NOAC的3期研究中入选了部分合并瓣膜病的患者，例如，ASRISTOTLE研究排除中重度二尖瓣狭窄，ROCKET-AF研究排除了明显血液动力学异常的二尖瓣狭窄，RE-LY研究排除了血液动力学异常的瓣膜疾病。ASRISTOTLE瓣膜病亚组中4808例患者，主要包括了二尖瓣反流（73.3%），三尖瓣反流（44.2%）和主动脉瓣疾病（23.9%）患者，结果瓣膜病与非瓣膜病房颤患者比较，阿哌沙班与华法林的获益风险一致。因此，建议无明显血液动力学异常的瓣膜病患者，采取与非瓣膜病房颤同样的危险分层和处理策略。中重度二尖瓣狭窄的患者和人工瓣膜置换术后的患者NOAC禁忌。

非瓣膜病房颤患者的年龄较大，而年龄即是血栓的危险因素也是出血的危险因素。老年人合并疾病和联合用药较多，抗凝治疗中尤其需注意评估出血风险。其次，应定期评估肝肾功能。对年龄≥80岁的高龄者应在常规推荐剂量的基础上酌情减量。

慢性肾功能不全是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素。NOAC研究中纳入了很多轻中度肾功能不全的患者。建议使用Cock-Croft公式评估肾小球滤过率并调整剂量（表4）。肾功能不全患者可优先考虑因子Ⅹa抑制剂。

房颤合并CKD患者使用NOAC需考虑多重因素：①评估并监测CKD患者的卒中和出血风险。②长期服用NOAC者应严密监测肾功能，至少1年1次评估肾功能。肾功能监测频率应该考虑到肾脏疾病的特点和合并疾病的情况，评估肾脏功能是否短期发生变化。如CKD患者（CrCl30～60ml/min）每6个月监测1次。如遇到可能影响肾功能的急性疾病时，如感染、心力衰竭等，需随时监测。此外，老年人和服用达比加群酯者需重点关注。CKD4期（CrCl≤30ml/min）患者每3个月监测1次。③NOAC是轻中度CKD患者的合理选择；在轻中度肾功能不全的人群中，NOAC风险获益比与华法林相似。达比加群主要通过肾脏清除，CKD3期以上的患者不做首选。④在接受透析的患者中也没有临床证据或临床经验，因此不建议使用。

研究提示服用NOAC的患者在2年中约有1/4患者可能遇到外科手术或有创操作。应依据患者的临床特点（如肾脏功能、年龄、出血病史、合并用药）和外科手术的性质进行个体化管理。通常，根据患者服用的NOAC种类和患者肾功能情况在术前恰当的时间停用NOAC（表5），与华法林不同，服用NOAC患者无需在围术期采用肝素进行“桥接”。建议每个医院制定围手术期NOAC的管理流程。

出血低危或易于止血的手术，如牙科或白内障、青光眼手术，建议在NOAC谷浓度时进行手术，即停药后12～24h。术后应该严密监测出血情况，术后6h确认止血后可重新开始给药。口腔操作的患者可给予氨甲环酸漱口，4次/天，共5d。

术前需至少停药24h，还要根据患者的肾功能状态个体化评估停药时间。如服用利伐沙班的患者CrCl为15～30ml/min时，应停药36～48h。电生理检查、射频消融、起搏器植入和血管造影术按该类手术处理。如止血充分，术后6～8h可重新开始服药。

如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰穿等操作，必须保证患者的凝血完全恢复正常。常规凝血指标监测并不可靠。

通常，术后止血充分可6～8h后重新开始服药。否则，术后48～72h内需根据患者出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。

有多项小规模研究评价了NOAC在射频消融围手术期的应用，结果显示消融后的栓塞和出血风险与华法林相当。荟萃分析显示对射频消融围术期应用达比加群酯与不中断华法林比较，血栓栓塞事件和出血事件差异均无统计学意义 ^［16］。一项多中心注册研究显示，利伐沙班不中断抗凝与华法林不中断抗凝比较，消融围术期的出血和血栓发生率无差异。该研究中最后一次服药时间为术前晚，术中采用活化凝血时间（ACT）检测下的肝素抗凝 ^［17］。

建议对于需要进行射频消融手术的患者，可于术前12～24h停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。

对于行急诊手术的患者，应停用NOAC，如果手术可以推迟，至少在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性和必要性。

心房颤动合并冠心病非常常见，此时的抗血小板和抗凝治疗的最佳策略临床证据不多。此外，随着NOAC的问世，处理将更加复杂。荟萃分析显示双联抗血小板抗凝治疗明显增加出血风险。长期服用华法林的患者可以在不停药的情况下进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），但是关于NOAC尚无相关的证据。NOAC在心房颤动患者进行的3期研究都排除了急性冠状动脉综合征（ACS）、PCI或其他需要双联抗血小板治疗的患者。RE-LY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTAL研究中合并阿司匹林的亚组分析结果提示，房颤治疗剂量的NOAC联合阿司匹林增加出血风险，但低于华法林联合阿司匹林 ^［18-19］。

这种情况下华法林的证据和经验较为充分。华法林是有效的冠心病二级预防药物，对于稳定的冠心病患者，华法林可以完全替代阿司匹林的作用。该领域的最新研究WOEST研究入选了573例需要长期口服抗凝治疗（69%为房颤）且需行PCI（约1/4为ACS）的患者，平均年龄70岁，随机接受华法林联合氯吡格雷或华法林联合氯吡格雷及阿司匹林（80mg），35%患者置入裸金属支架，联合抗栓时间为1～12个月，65%为药物洗脱支架，联合抗栓时间为至少12个月。结果提示，氯吡格雷联合华法林组出血发生率明显下降（19.4%比44.4%），复合心血管事件也明显降低（11.1%比17.6%） ^［20］。但是该研究没有比较华法林联合阿司匹林。

与华法林比较，服用达比加群酯患者心肌梗死事件的数据存在争议，但是NOAC风险获益比总体优于华法林。利伐沙班和阿哌沙班的研究中没有发现心肌梗死事件增加。

房颤合并冠心病患者的处理要考虑临床情况综合分析，包括血栓和出血风险。应采取一切措施尽量减少出血风险，包括给予最低有效剂量的阿司匹林（75～100mg），尤其是联用P2Y12受体拮抗剂时，裸金属支架可减少联合用药时间，经桡动脉PCI可减少穿刺部位出血，预防性使用质子泵抑制剂有助于预防消化道不良反应。

综合评估冠心病相关和心房颤动相关的缺血和出血风险，常用的方法包括GRACE评分 ^［21］、CRUSADE评分 ^［22］、CHADS ₂评分和HAS-BLED评分。

入院时：房颤患者发生ACS时应该立即暂停NOAC。①立即给予阿司匹林口服，并根据患者出血风险先择恰当的P2Y12受体拮抗剂，普拉格雷和替格瑞洛尚无相关数据。②停用NOAC至少12h后再给予静脉抗凝药物。③ST段抬高型心肌梗死患者首选直接PCI时，尽量避免使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。若必须进行溶栓治疗，凝血指标应在正常范围内。④行PCI患者，首选桡动脉途径。需置入支架的患者首选裸金属支架，目的是尽量缩短长期联合抗血小板与抗凝治疗。急诊手术时，可考虑评估相关的凝血指标。

出院时：ACS患者稳定并停用静脉抗凝治疗后可重新口服抗凝药物，联合至少1种抗血小板药物。伴心肌梗死史者如选择NOAC可考虑选择利伐沙班。

ACS出院后1年内：根据患者的血栓和出血评分个体化处理，联合口服抗凝和抗血小板药物治疗的时间应该尽量短。基于目前证据，最佳选择是华法林联合氯吡格雷，裸金属支架1个月，药物支架3～6个月。此后，出血高危患者可口服抗凝药物单药治疗。如患者抗血小板治疗需1年且HAS-BLED≥3分，建议联用低剂量NOAC，而肾功能不全和高龄患者可选择华法林（INR 2～2.5）

根据患者置入支架的种类和房颤距ACS的时间，给予个体化处理。根据CHASD ₂评分考虑给予抗凝治疗，可选择华法林或NOAC，NOAC应首选因子Ⅹa抑制剂。尽管低剂量利伐沙班（2.5mg、2次/天）联合双联抗血小板可降低冠心病事件，但是并没有在房颤患者中的研究证据。如选择达比加群酯，应该选择低剂量（110mg、2次/天）且联合阿司匹林或氯吡格雷。

患者CHASD ₂评分为低危（0分）而GRACE评分高（＞118分）可双联抗血小板治疗。患者CHASD ₂评分为中高危（≥1分），GRACE评分为低危且ACS后1～3个月（置入DES术后6个月）可考虑华法林单药治疗，尤其是HAS-BLED≥3分患者。患者GRACE评分较高（＞118分），且HASBLED＜3分，应该口服抗凝药物联合氯吡格雷6～12个月。

以往研究证实，ACS后华法林可替代阿司匹林。稳定性冠心病伴房颤患者可以根据CHASD ₂评分给予华法林单药治疗。房颤3期临床研究中约15%～20%的患者有心肌梗死史，NOAC的疗效和安全性在有无心肌梗死病史亚组间无差异。因此，也可以选择NOAC。但是对于冠心病事件风险较高的房颤伴稳定性冠心病事件患者，如选择达比加群酯，应考虑同时联合抗血小板治疗。

目前尚无NOAC治疗的房颤患者进行复律治疗的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示：NOAC与华法林相比，联合经食道超声的复律治疗患者卒中风险无差异。如果患者服用NOAC依从性好，复律是安全可靠的，否则可考虑术前经食道超声检查。房颤超过48h的患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗，复律后至少治疗4周。

发生卒中的患者应该与神经内科共同协商抗栓治疗的必要性和策略。

目前没有关于如何处理服用NOAC患者发生出血性卒中的数据，NOAC目前也还没有特异性拮抗剂。原则是尽快纠正抗凝活性，立即停药并给予支持治疗。可以考虑浓缩凝血酶原复合物或重组因子Ⅶa。

颅内出血患者的长期治疗需要根据血栓风险和出血复发的风险个体化处理。应寻找并纠正颅内出血的病因，否则抗凝是禁忌的。此时，可考虑介入治疗，如射频消融术根治房颤或左心耳封堵术。如血栓风险高且出血风险低，稳定至少14d最好1个月后，经影像学检查证实没有再出血，重新开始NOAC。

急性缺血性卒中的患者即使在溶栓时间窗内，如48h内服用抗凝药物，不建议溶栓治疗。此时，可考虑给予颅内血管介入治疗。非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中后，应评估病因，尤其是充分抗凝治疗下（如华法林INR2～3）发生缺血性卒中的患者。

缺血性卒中后何时开始抗凝治疗尚缺少证据。应根据个体情况给予处理，如取决于梗死面积大小、年龄、CHASD ₂和（或）CHA ₂DS ₂-VSC评分、是否接受再灌注治疗等。欧洲心律失常学会指南建议：短暂性脑缺血发作1d后起始NOAC；梗死面积小或非致残性卒中，3d后起始NOAC；中度卒中患者，6d后起始NOAC；大面积梗死如无继发性出血，12d后起始NOAC。低剂量达比加群酯或标准强度华法林（INR2～3）治疗下发生缺血性卒中的患者，应调整为高剂量达比加群酯（150mg、2次/天）或因子Ⅹa抑制剂。

房颤合并恶性肿瘤患者的数据很少，3期研究均除外恶性肿瘤患者。此时，需要两个学科会诊协商，综合考虑患者预期寿命、抗肿瘤治疗及肿瘤相关的出血和血栓风险。总体上，肿瘤患者往往处于高凝状态，但是肿瘤疾病和抗肿瘤治疗又会带来出血风险，如泌尿系统、消化系统、手术、化疗药物导致的血小板减少等。合并肿瘤的房颤患者卒中预防优选华法林和肝素。既往接受NOAC抗凝治疗的患者可继续治疗，接受放疗或化疗的患者NOAC适当减量或停用，尤其是治疗具有明显骨髓毒性时，同时严密监测肝肾功能、血小板计数和出血迹象。

孙艺红

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