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三、新型碳青霉烯类药物的研发前景
就目前上市品种来看,通过联用DHP-1抑制剂或者结构改造优化,已基本避免了碳青霉烯抗菌药物被DHP-1分解。现存问题主要有以下三点:一是部分品种的中枢神经毒性仍需关注。除亚胺培南外,厄他培南、美罗培南引起的癫痫或痫性发作也时有报道。二是对MRSA无效,以及由于部分革兰氏阴性菌产生的碳青霉烯酶(如金属酶、KPC酶等)的水解作用而导致的耐药限制了现有碳青霉烯抗菌药物的使用。三是现有品种(除厄他培南外)半衰期短,消除快,临床需要一天两次至多次用药。
充分考虑市场现有品种的特点及细菌耐药情况的变化,今后碳青霉烯类抗菌药物的主要研发方向将以在保持对DHP-1稳定的基础上,寻找对多重耐药菌有效且低毒的新品种与能提高患者依从性的新剂型为主。一是要增强对MRSA的活性和对碳青霉烯酶的稳定性。在研碳青霉烯类抗菌药物中,托莫培南和阿祖培南的体外抗MRSA效果显著,主要与其对MRSA的PBP-2a的高亲和性有关。二是要通过新型酶抑制剂的研发以加强对已上市品种的保护和应用。如2017年经FDA批准在美国上市的Vabomere是vaborbactam与美罗培南的1∶1组方制剂,vaborbactam能够有效保护美罗培南不受丝氨酸β-内酰胺酶(如KPC酶)的降解。三是要继续开发口服品种,将碳青霉烯类药物酯化成前体药物,在体内迅速被酯酶水解成活性原药而发挥作用。泰比培南酯(即替比培南)是获准临床应用的第一个口服碳青霉烯类抗菌药物,2009年在日本上市。四是要通过改进药物结构,延长药物半衰期,在减少给药频次的情况下保证药效。已上市的碳青霉烯类药物中,厄他培南的半衰期最长。
近年来,很多世界知名制药企业均在加快对碳青霉烯类抗菌药物的研发速度,除第一三共公司的托莫培南(tomopenem)和住友公司的阿祖培南(razupenem)外,国内碳青霉烯类原研药的研发也如火如荼,如四环医药牵头的百纳培南(benapenum)、珠海亿邦制药牵头的艾帕培南(apapenem)等正在进行不同阶段的临床研究。
(王天琳)