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绪论
男科学(andrology)这一学科名称源于希腊文的andros一词,意思为研究男性的科学。我国学者曾将“andrology”译为“男性学”而沿用多年,直至吴阶平院士根据我国的文化传统多次强调应将“男性学”这一容易被大众误解的名词,校正为“男科学”。1995年第一届全国男科学学术会议召开,会议正式从学科上将“andrology”的中文译名校正为“男科学”。
男科学是与妇科学相对应的一门新兴独立学科,其研究范畴包括对男性生殖系统结构与功能、男性生殖生理与病理、男性节育与不育、男性性功能障碍、男性生殖系统疾病,以及性传播疾病的研究。男科学领域涉及基础医学的男性生殖解剖学、生理学、生物化学、胚胎学、遗传学、微生物学、免疫学、病理学、细胞生物学、分子生物学和临床医学中的泌尿外科、显微泌尿外科、内分泌科、皮肤性病科,以及实验兽医学等多个学科。
多年来临床男科学主要隶属于泌尿外科,与其对应的学科——妇科学相比,它的诞生晚了几个世纪。但男科学从泌尿外科学中独立出来是历史的必然,男性生殖系统有其自身独特的结构与功能。随着人类社会的不断进步,人们对男性生殖生理与病理生理的认识不断深入,对性功能、生殖规律的研究不断深化,正是在这样的背景下,到20世纪70年代男科学应运而生。
第一节 男科学发展史
人类自有史以来,就以强烈的愿望探索大自然和自身的奥秘,尤其是对性与生殖规律的探求更是孜孜不倦。我国早期的医学著作《素问·上古天真论》,即有“男子二八,肾气盛,天癸至,精气溢泻,阴阳和,故能有子。……七八,天癸竭,精少,肾气衰,形体皆极;八八,则齿落发去”的记载,并明确提出“肾气充盈,天癸成熟,两精结合,构成胎孕”的论断。在当时的条件下,有如此细微的观察和精湛的描述是十分可贵的。在西方,现代胚胎学之父Aristotle在其著作中描述了男性生殖器官的解剖与生理,但他错误地认为“胎儿是由男性的精液与女性的月经血混合而成”。17世纪中期,英国的Hooke发明了显微镜,生物学界从此拥有了探索生物微观世界的强有力的工具。大约在1674年,荷兰的Hamm与Leuwenhock在显微镜下首次观察到了人的精子。但当时人们认为精子内藏着一个缩小的人体,当精子进入卵子后,此“小人”增大而成为胎儿。精子的发现以及距当时15年前卵泡和卵子的发现为生殖生理学的研究奠定了科学基础,开辟了在生育问题上破除愚昧探求真理的道路。1775年Spallanganl对狗人工授精,首次证实了精子是使卵子受精的因子,这个实验是男科学的雏形。1848年德国的Berthold成功地将鸡睾丸移植于阉割的雄鸡体内,使其已消失的雄性特征得到恢复。再经历一个世纪以后,Berthold第一个明确指出,精子是由睾丸产生的,并发现切除睾丸可使雄性特征消失,人类第一次注意到了睾丸的内分泌功能。1889年法国的Brown-Sequard宣称他将狗和豚鼠的睾丸提取物注射到自身皮下后,感到体力和精力显著改善达四周之久。Brown-Sequard的报道推动了对睾丸内分泌功能的研究。1911年Pezard发现了具有强有力雄化作用的睾丸提取物。1929年Loewe和Funck从15×10 3kg尿液中提取了0.015g雄酮(androsterone),并确定其分子式为C 19H 30O 2。1935年Laquer以及另一组化学家Davis和Juin成功地从牛睾丸中直接分离出一种新的物质——纯的结晶型雄性激素,命名为睾酮(testosterone),并弄清了它的结构式。当人们了解了睾酮与胆固醇的关系以后,很快就用胆固醇人工合成了大量睾酮,供生物学研究和临床应用。1926年Smith进一步发现睾丸的发育与功能被更高一级的脑垂体所控制。1930年Aschheim和Zondek又进一步提出垂体内可能存在两种促性腺激素,即脑垂体产生的卵泡刺激素(FSH),它促使睾丸产生精子,和黄体生成素(LH)促使睾丸产生雄激素,以维持男性的性功能与第二性征。这些男科学先驱者的发现构成了近代男科学的理论基础。
关于人类生育调节的发展史可以追溯到更久远的年代。在20世纪60年代以前,育龄夫妇控制生育的主要手段是使用男性或需要男性合作的方法,即体外排精、避孕套、输精管结扎和周期性禁欲。体外排精是最古老的避孕形式,其文字记载可追溯到远古时代基督教的《圣经》、伊斯兰教的《古兰经》,以及犹太教的《法典》。体外排精避孕曾是导致两个世纪前欧洲和北美出生率下降的重要原因,也曾是西欧直至第二次世界大战后最流行的一种避孕方法。1998年统计估计全世界仍有3800万对夫妇使用这种方法。避孕套用于避孕至少有250年的历史。不过,只是由于近20年来艾滋病(AIDS)的流行,才促成了人们对其可接受性和应用率的研究。估计全世界有4400万对夫妇使用避孕套,总体应用率约为4%(1998)。世界上60%的避孕套用于婚外、非婚性生活和性交易活动。输精管结扎术发明于19世纪,曾是一种被滥用的外科手术。直至20世纪60年代,才作为一种人类控制自身繁衍的手段被世界上大多数国家和地区认识和接受。1958年,我国现代男科学的奠基人吴阶平院士首创在输精管结扎术时对远端输精管和精囊内注入醋酸苯汞以杀灭和冲洗出远端的残存精子,使手术迅速达到绝育效果,为我国男性绝育术的发展奠定了基础。20世纪60年代以来,我国学者对输精管结扎术进行了不断地探索和改良,比较有代表性的是重庆市第一工人医院发表了“钳穿法”输精管结扎术,李顺强使之发展并完善为“直视钳穿法”输精管结扎术,使输精管节育手术器械和技术得到进一步的改进与提高。随后李顺强研究的经阴囊皮肤穿刺的输精管注射黏堵术,以及赵生才研究的非手术可逆性注射栓堵法,为输精管节育技术走向可逆性迈出了重要的一步。输精管绝育术的概念包括传统的输精管切除术、输精管化学绝育术以及其他的输精管阻断技术。1998年全世界输精管结扎总体应用率为4%。我国至1999年约3000万男子实行了输精管绝育,现用率为8.37%。男性节育药物的研究起步较晚,进展缓慢,至今尚无理想的药物可供应用。20世纪50年代有人指出生棉籽油有抗生育作用,但未引起重视。直至1971年,从一封人民群众的来信中得知生棉籽油可以引起男性不育症。20世纪70~80年代,我国学者在全国棉酚研究协作组主持下,曾就棉酚对男性的抗生育作用进行过大量的研究工作,1972年证明了棉酚对大鼠和人的抗生育作用,此后许多学者着手研究其中的有效成分,同时在19个省市临床试用1万例以上。研究发现它作为一种有抗生精作用的男性避孕药,虽然有效,但由于其存在明显的副作用,特别是引起低钾血症并受其不可逆的绝育效果等问题的限制,而未能推广应用。此后,我国学者也对中药雷公藤作为男性避孕药的可能性进行了探讨。
男性不育症是临床常见的男科疾病,近30到50年中人类出现精子质量与数量下降,男性不育症发病率有升高趋势。据Diczfalusy等1996年报道,全球约6000万~8000万对夫妇患不育症。然而,引起男子不育的因素众多、复杂,涉及男女生殖以及整体健康状况和环境遗传等多种环节,其中50%以上患者的实际病因仍不清楚。不育症的治疗长期停留在经验主义阶段。1978年7月25日,世界上第一例试管婴儿的诞生,成为人类生殖医学史上新的里程碑,近年来辅助生殖技术的发展,使男性少、弱精子及无精子症的治疗,进入到一个全新的阶段。
人类对阴茎勃起机制和勃起功能障碍(ED)的认识同样经历了漫长的过程。在文艺复兴前,Hippocrates称勃起是由气体产生,并且是“元气”流进阴茎,认为四种元素(土、气、火及水)或四种体液(血、黏液、黄胆汁和黑胆汁)之间的平衡关系破坏均可引起ED。文艺复兴时期,这些传统的理论模式受到Leonardo da Vinci的挑战,1504年他观察到人在处以绞刑时,常常有反射性阴茎勃起,他将这些人的阴茎切下,发现阴茎充满血液而不是空气。然而他的著作直至20世纪才被公布于世。尽管如此,1585年,在《外科学的十本书》和《生殖学之书》中,Ambroisepare对阴茎解剖和勃起的概念给了一个准确的描述,他发现阴茎是由神经、血管组成的同心被膜、两个韧带(阴茎海绵体)、一个排尿管道和四块肌肉组成。“当男子充满欲望时,血液冲入男性肢体并且导致它勃起”。此后,很多理论都用来解释发生在勃起和疲软时的血流动力学因素。19世纪,静脉闭合被认为是参与产生和维持勃起的重要因素。Diosis强调阴茎内保留血液的重要性,他认为是肌肉束缚接近阴茎末端的静脉,而Hunter认为是静脉的痉挛阻止血液的流出。但是后来研究者观察到动脉血流灌注的重要性,Reiner de Graaf在1667年证实向死尸髂内动脉注水而不用静脉束缚可产生阴茎勃起。然而,这一结果与受视听性刺激的志愿者的放射性氙显像和海绵体成像研究产生了冲突。Shirai得出结论:虽然静脉流出增加,但更为明显的是动脉流入量超过了静脉流出量,而Wagner也认为动脉流入的增加是勃起的关键。在1863年,Eckhard发现通过电刺激盆神经,能够诱导狗的阴茎勃起,从而证实阴茎勃起是神经血管现象。然而在相当长的一个时期内,人们对勃起功能障碍的认识主要基于Frendial的理论,即勃起功能障碍是心理性原因所致。1948年,Leriche首先报道勃起功能障碍患者可能有主动脉与髂动脉交界处的阻塞,20世纪70年代中期,Michal应用选择性阴部内动脉造影证实勃起功能障碍患者可能存在动脉阻塞性疾病,这一发现构成了对纯心理学机制的挑战。比勃起的血流动力学机制更有争议的是它的解剖学机制,有很多理论来解释勃起的过程:动脉膨胀、动脉静脉膨胀、闸门理论、动静脉分流、海绵体平滑肌收缩。在这些理论中,Conti的动脉-静脉膨胀学说是最常被引用的。近30年来,对勃起生理学和勃起功能障碍的病理生理学的认识已进入到一个新的时期,其诊断手段和治疗方法也都发生了革命性的变化。
性病的传播源于颓废荒淫的卖淫嫖娼,在西方,古巴比伦就已风行此俗,东方如我国可追溯至三皇时代。在哥伦布发现新大陆后,梅毒由拉丁美洲传到欧洲。尽管对不正当的性行为多有禁令,但却糜风日盛,以致性病在全球广为传播。淋病在我国流行很久,公元前2~3世纪的《黄帝内经·素问》、公元7世纪隋代巢元方所著的《诸病源候论》等对本病均有描述。解放前,淋病在我国流行十分严重,解放后由于党和政府采取了一系列的防治措施,至20世纪60年代中期淋病随着性病在我国的消灭也基本上被消灭,20世纪80年代性病又重新传入我国,其中淋病的发病率最高。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是指由于感染HIV后导致机体进行性免疫功能受损,从而引起以各种严重的机会感染、肿瘤或其他危及生命的功能失调为特征的临床综合征。偶发的AIDS早在1952年就在美国和欧洲出现过。20世纪70年代后期,移居欧洲的非洲人中就有过侵袭性Kaposi肉瘤的病例。首例AIDS患者是在1981年发现的,随后报道的病例数迅速增长,至今,AIDS有席卷全球之势,已经成为威胁人类生存的瘟疫。
中医男科学的发展和中医其他学科一样,有其悠久的历史。早在春秋战国时期,《管子》、《易经》中就记载有关于“性”和“生育”的论述。长沙马王堆汉墓出土的简帛医书记载了许多有关男科学的内容,其中《养生方》对“老不起”(阳痿)提出了相当具体的综合防治方法,《天下至道谈》则描述了不同程度的男性性功能障碍的具体表现及病理因素。战国后期的《黄帝内经》不仅在男性生理学方面有比较完整的描述,而且记载和命名了一些男性常见疾病,如阴痿、阴缩、卵缩、茎中痛、睾肿、阴中乃疡、阴暴痒、白淫、梦接内、无子(不育)等,同时,还分析这类疾病的病因病机,并提出了一些男科疾病的治疗方法。东汉医学家张仲景所著的《伤寒杂病论》中亦有较多关于男科学内容。他认为男性无生育能力的原因之一是“精气虚冷”,治疗以“桂枝龙骨牡蛎汤主之”。不仅体现了四诊合参的诊治特点,而且还创造了治疗男科疾病的方剂。隋代巢元方的《诸病源候论》对男性不育、性功能障碍、精液病变、前阴病证以及男性其他杂病的病因病机均作了一定的阐述,有的还比较深刻。唐代著名医学家孙思邈的《千金要方》列有“求子”专篇,认为不能生育与男女双方均有关系,首创了七子散、庆云散等治疗男性不育症的专方。此外,还发明了不少治疗男性病的外治方法,如为治疗阳痿而创造的壮阳道方,以蛇床子末与菟丝子汁调涂阴茎;创造了阳痿不起方,用蜂房灰夜卧敷阴上,即热起,为后世研究阳痿的外用药提供了思路。晋唐时期,是房中术发展的鼎盛时期,其中《抱朴子》《千金要方》中都有大量的关于房中术的论述。《玉房秘诀》《素女经》《玄女经》《玉房指要》《洞玄子》《产经》等,涉及男女性生活的各个方面,对于研究男性的性心理、性生理、性病理、性治疗和性保健,均有一定的参考价值。宋代男科学的发展主要表现在方剂和治法的研究方面,《太平惠民和剂局方》的八正散、五淋散、石韦散、青娥丸、龙胆泻肝汤等,都是男科行之有效的名方。相传治疗阳痿的名方“龟龄集”,即由北宋的“老君益寿散”方衍化而成。宋代岳甫嘉的《男科全编》现已失传。金元时期的朱震亨对男科学的发展影响最大,他力倡“阳常有余,阴常不足”论,重视保存阴精,极言滋阴降火的重要性。明清时期有几部男科专著问世,如《男科证治全编》《傅青主男科》《梅疮秘录》等,加深了对男科学生殖生理病理的理论认识,丰富了男性病的治疗方法。到了近代,由于中国沦为半殖民地半封建社会,中医男科学的发展基本处于停滞不前的状况。直到近20年随着我国社会的进步,国际男科学的崛起与发展,中医男科学的发展才进入了迅速发展的时期。
人类对以上多种男科学疾病认识的不断深入,必然推动男科学的学科建设与发展。20世纪40年代开始,美国率先成立了生育节育学会,由解剖学、生理学、病理学、遗传学、内分泌学、妇科、泌尿外科和兽医学等学科的专家组成,以研究现代节育技术和不育症的诊治为主。然后,又逐渐开展小范围的国际间合作。1969年,经过德国学者Carl Schirren的努力,在当时的联邦德国《科学》杂志上开始正式使用andrology这一学科名称,标志着一门新兴独立的学科——男科学的诞生。同年,由西班牙的Puigvert和Pomerol医师与阿根廷的Mancini医师共同创立了国际男科学协会(CIDA),1981年,正式组建为国际男科学学会(ISA),有43个国家的成员及15个国家的男科学学会加入了该组织。1969年国际男科学杂志 Andrologie在德国创刊,此后 International Journal of Andrology、 Archives of Andrology、 Journal of Andrology、 Asian Journal of Andrology、 Journal of Sexual Medicine、 Sexual Medicine等世界范围发行的男科学杂志先后问世。迄今,大规模的国际性男科学学术会议已召开5届。
我国现代男科学的基础研究和临床工作起步较晚,20世纪60年代初计划生育成为我国国策之一,促进了我国现代男科学的发展。然而在我国,真正把男科学作为一门独立学科来研究仅是近20年来的事情。吴阶平院士继20世纪60年代初出版了新中国首部有关性科学的科普著作《性的知识》之后,1983年主持编译了《性医学》,将西方现代男科学的理论引入中国,敲响了向现代男科学进军的战鼓。通过在本领域派团互访、举办国际会议和派出访问学者等形式加强与发达国家间的技术交流与合作。我国首先在北京(1980),随后在南京(1984)、北京(1985)、杭州(1986)和武汉(1986)召开了国际生育调节、男子生育调节和棉酚等学术讨论会,国外学者来华讲学、交流的学术活动十分活跃。在吴阶平院士的关怀和努力下,1991年中华医学会泌尿外科学分会设立男科学学组,1995年中华医学会男科学分会正式成立,吴阶平院士当选并欣然出任第一届中华医学会男科学分会名誉主任委员,郭应禄院士当选为第一届中华医学会男科学分会主任委员。至此,中国具有了较为健全和广泛代表性的男科学学术组织,为男科学的发展奠定了坚实基础。全国许多省市也先后成立了省市级男科学分会。自1983年吴阶平主编的《性医学》出版以来,我国学者勤于笔耕,有关的专著如雨后春笋,蔚为壮观。陆续出版了《男子计划生育——节育与不育》《男性学基础》《实用男科学》《实用简明男性学》《中医男科学》《男性学》《男子不育》《生殖医学》《阳痿的基础与临床研究》《男生殖系常见疾病》《阴茎勃起功能障碍》《勃起功能障碍的外科治疗》《男性生殖病理学》《人类精子学》等男科学方面的专著和普通高等教育计划生育专业统编教材《男科学》,至今全国已出版了男科学专著100余种,特别是1996年出版了一本比较全面、系统地反映我国男科学成就的专著《临床男科学》,对我国现代男科学有了不少新的探索和发展。在男科学专业期刊建设方面:1986年《临床男性学杂志》创刊,1987年更名为《男性学杂志》,1999年更名为《中国男科学杂志》;2000年《Asian Andrology》创刊;1995年《实用男科杂志》创刊,1998年更名为《男科学报》,1999年更名为《中华男科学》杂志。近10余年来我国的男科学学术活动颇为活跃,中国医师协会男科医师分会、中国中西医结合学会男科专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会、中华医学会男科学分会、中华中医药学会男科学分会、中国性学会等10余家全国性男科学学术组织每年都有数次全国性学术会议,其他省市性级别的会议,如北京、上海、武汉、南京也多次举办不同形式和规模的学术讲习班和研讨会。以上措施使我国男科学队伍不断壮大,有关男科学的临床实践亦在不断发展。长期分散于泌尿外科、内分泌科和皮肤性病科的有关男子疾病的诊断和治疗工作也趋向合作,一些省市相继建立了专门研究男子生殖生理的研究室、研究中心(所)和诊治男子生殖器官疾病的男科医院、病房及专业门诊。
第二节 男科学进展
20世纪中后期,现代医学和生物科学的发展突飞猛进,医学分子生物学、医学免疫学、生殖生物学、遗传学、生理学及药理学等基础学科不断发展,新的技术和理论不断问世,为男科学的发展奠定了基础。特别是20世纪90年代以来,男科学的基础与临床研究,日新月异,在男性不育、男性勃起功能障碍、男子计划生育、性传播疾病的防治等方面取得了许多突破性进展。
一、男性生殖生理研究进展
男性生殖生理是男性生殖和男性节育的基础,在过去的十几年里,随着人类遗传学和生殖生物学的发展,在男性生殖生理的研究也取得了长足进展,特别是在2000年6月,科学家完成人类基因组全部序列的测定,这标志着男性生殖生理的研究进入了一个新时代。
1.附睾精子受精能力的获得和发育及其基因调控
睾丸中产生的精子还需要在附睾中进一步发育成熟才具有受精的能力,精子在附睾期间发生的变化统称附睾精子的成熟变化。附睾精子的成熟这一概念是20世纪30年代Beooit(1921)和Young(1931)提出的。直到20世纪60年代Bedford(1967)和Orgebin Crist(1967)根据他们自己的实验再次明确提出附睾精子成熟的理论才得到人们重视,并在近20年期间附睾和附睾精子成熟的研究才有了较快的发展。1992年在香港召开了第一次关于附睾研究的国际会议“Epididymis and male fertility”,1998年在澳大利亚召开了第二次关于附睾研究的国际会议“The epididymis,cellular and molecular asects”。这两次国际会议集中展示了附睾和附睾精子成熟研究的新进展,同时也把人们对附睾的认识推向深入。近年来研究发现,十余种附睾基因的表达与附睾精子成熟有关。附睾和附睾精子成熟研究具有重要意义,附睾精子成熟理论的最终完全阐明将会对男性不育症的诊断和治疗、男性避孕、男性抗生育的研究产生深远的影响。
另外在附睾特异的新基因程序化表达的研究方面亦取得了新进展。每一段落的附睾上皮细胞表达不同基因产物,即分泌种类不同的蛋白及免疫抑制分子以形成不同腔液组成、一定的离子强度、pH等不断变化着的管腔微环境,与精子相互作用,使精子逐步获得成熟及免疫防御能力,附睾不同部位形成这些微环境差异的机制是一组基因程序性表达产物的协同作用的结果。张永莲院士利用mRNA差异显示分析及差减杂交库分析分别对大鼠和猴附睾不同部位基因的特异表达作了筛选,已获得一系列特异的新基因的全长cDNA克隆(2个在大鼠附睾头部、4个在猴附睾头部、4个在猴附睾体部、3个在猴附睾尾部)。还有21个新基因的全长cDNA在克隆中。这些结果为这一研究课题奠定了坚实的基础。在mRNA水平,利用Northern和原位杂交分析研究了它们表达的时空秩序和激素的影响。一些基因的重组蛋白质已在E.coli中表达成功并取得了它们相应的多克隆抗体。此外还发现大鼠Binlb基因具有抗菌能力,可能与附睾中精子的免疫防御功能有关,且有望发展为天然抗菌肽。
2.人类Y染色体遗传特性的研究
随着人类基因组计划研究的深入,Y染色体基因组织结构也逐渐得到认识,目前已发现了376个SIS片段,对于Y染色体的基因结构图谱,染色体的核型特点及其功能,在国内外有了初步研究,并建立了Y染色体基因库。1991年,Koopman应用转基因技术,证明睾丸决定基因(testis determing factor,TDF)位于Y染色体的短臂近着丝粒区。1996年,Vogt发现精子发生基因主要位于Y染色体长臂的3个区域,分别称为AZFa、AZFb和AZFc。其他学者研究发现,AZFb和AZFc区域发生缺失而导致精子发生障碍的患者较为多见。1999年Kent-First又提出了AZFd的概念,认为在该区域内也有精子发生基因的存在。
二、阴茎勃起功能障碍研究进展
1.基础研究进展
阴茎勃起从本质上来说是一系列的神经血管活动集中于阴茎这一特殊的平滑肌器官的结果,生理性勃起的基本条件是完整的神经传导通路,健全的阴茎组织结构,以及充足的动脉充盈压,三者缺一不可。阴茎勃起首先是各种性刺激致中枢神经产生的性冲动经传出神经达阴茎海绵体,通过各种神经递质的作用使阴茎海绵体平滑肌和动脉血管平滑肌舒张,流入海绵体内的血量急剧增加,阴茎体积迅速增大,同时阴茎白膜紧张压迫关闭导静脉,阻止血液流出海绵体,最终使阴茎出现坚硬勃起。控制阴茎勃起与松弛的神经主要有交感神经和副交感神经,交感神经作用为主时,动脉平滑肌和海绵体平滑肌收缩,进入阴茎的血量少,此时阴茎处于松弛状态;而在副交感神经作用为主时,动脉平滑肌和海绵体平滑肌舒张,大量血液进入阴茎海绵体内,使阴茎勃起。
近20年来,对阴茎勃起机制的研究取得许多重大成就。过去仅以为副交感神经兴奋导致乙酰胆碱释放,使血管和海绵体平滑肌舒张,而交感神经兴奋导致儿茶酚氨类物质释放使血管和海绵体平滑肌收缩。后来观察到多种神经递质如血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等在海绵体平滑肌舒张中也起到一定作用。1996年,我国学者通过动物实验证实一氧化氮(NO)在介导阴茎勃起的过程中起关键作用。NO是一种无机小分子物质,可以自由地穿过细胞膜。NO进入海绵体平滑肌细胞内以后,激活鸟苷酸环化酶,该酶使GTP转化为cGMP,作为细胞内第二信使,激活蛋白激酶C,使K +通道开放,Ca 2+通道关闭,从而导致平滑肌舒张。在阴茎组织中,近年来研究发现,催化L-精氨酸产生NO的三种一氧化氮合酶(nNOS、eNOS、iNOS)在阴茎组织中都有表达,其中nNOS和eNOS与阴茎勃起密切相关,iNOS在阴茎组织中的作用目前还不十分清楚。阴茎海绵体cGMP的水平升高是NO激活鸟苷酸环化酶的结果,其生物功能可被磷酸二酯酶(PDE)所阻断。根据底物特异性,抑制剂的作用及对钙调素的敏感性,当前至少可将PDE分为7大家族,已发现人阴茎海绵体存在PDE2,3,5以及PDE4,与cGMP代谢有关的主要是PDE5。抑制PDE5而阻止cGMP降解的药物,能够增加舒张海绵体所需的cGMP含量,从而增强其介导阴茎勃起的正常生理过程。Sildenafil作为强效的选择性PDE5抑制剂,就是通过这种途径增强EFS诱导的人阴茎海绵体舒张反应。阴茎勃起的动物模型也可用来证实PDE5抑制剂对NO介导海绵体舒张的促进作用,Sildenafil抑制PDE5是其改善阴茎勃起功能的理论基础。
Saenzde de Tejada提出了三种神经因素的学说,较精辟地阐述了维持和调节海绵体张力的生理学机制,即:肾上腺能神经兴奋激活突触后α1-肾上腺能受体引起海绵体平滑肌收缩,而松弛则是受非肾上腺非胆碱能神经递质控制,二者又均受副交感神经系统(胆碱能神经传递)的调节。
Aboseif和Lue根据动脉、静脉及海绵窦系统的作用,将勃起过程分为六个期(时相),使人们更容易了解阴茎勃起时的血流动力学过程。
关于中枢神经系统对勃起功能的控制一直是学者们所探讨的热点,近年来对于此方面的研究亦取得了一些进展。许多研究发现下丘脑视前内侧区(MPOA)是主要的勃起反射中枢,下丘脑室旁核(PVN)也与男子性行为密切相关。另外还发现5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素、鸦片类物质、缩宫素、γ氨基丁酸(GABA)、泌乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)等物质在神经中枢与男子性行为有关。
另一个勃起机制相关的进展是证明人海绵体内有缝隙连接的存在。电镜已观察到相邻的海绵体平滑肌细胞膜的对应部位存在明显的缝隙连接结构,电生理学实验也发现培养的平滑肌细胞是通过缝隙连接装置连接在一起的,而且体外培养的细胞间连接的程度可以更合理地解释体内缝隙连接的分布和可能存在的功能。近来更为重要的发现是证明了体外培养的海绵体平滑肌细胞在其相互接触的两个细胞间的缝隙连接的存在,并容许运载的离子和第二信使分子(如Ca 2+、三磷酸肌醇)通过其间进行弥散。
阴茎的受体生理学方面,Traish等证实阴茎组织中存在α1A、α1B及α1D肾上腺素能受体;Anderso等(1995)报道内皮素(ET)对于海绵体平滑肌张力的维持可起一定作用;Saenz de Tejada及同事(1991)的研究表明:人海绵体膜性结构存在ETA及ETB受体;Kifor和Comiter等(1997)发现人阴茎海绵体可产生和分泌生理剂量相当的血管紧张素Ⅱ,并且血管紧张素Ⅱ受体亚型AT1在介导海绵体平滑肌收缩反应时尤为重要。
ED的病理生理学方面,我国学者通过建立各种ED动物模型,如勃起过程的实验动物模型、糖尿病性ED动物模型、海绵体神经损伤致ED的动物模型、雄激素低下引起ED的动物模型、老年性ED的动物模型等,为进一步阐明各种ED的病因和发病机制发挥了重要作用。过去认为ED的病因90%以上为心理因素所致,现在通过对各种ED发病机制的深入研究,发现由器质性原因引起的勃起功能障碍约占一半以上,包括神经性、血管性、内分泌性、药物性等,而且许多ED患者两方面的原因兼而有之。糖尿病引起的勃起功能障碍,涉及末梢神经病变、微血管病变及平滑肌功能受损,现已成功地制作出糖尿病的动物模型,并研究发现糖尿病大鼠阴茎出现NOS神经纤维减少和组织机构改变。应用免疫组织化学等方法检测不同龄大鼠阴茎NOS活性及NOS mRNA表达水平,发现衰老期大鼠NOS活性及NOS mRNA表达水平下降;并应用硝酸还原酶及放免法检测在不同龄大鼠阴茎组织中内皮素(ET)与NO的比值,结果显示老年大鼠的比值明显增高,表明老年人勃起功能障碍的发生不仅与NO-cGMP作用机制有关,还与内皮素相关,此外通过雄激素与NOS活性依赖关系的研究,证实雄激素调节阴茎海绵体平滑肌功能的作用也是通过NO-cGMP途径来实现的。研究证实,长期吸烟可使大鼠阴茎组织中NOS活性明显下降,并可加速老龄鼠性功能退化。应用电镜观察证实器质性勃起功能障碍者海绵体的结构也发生变化:海绵体平滑肌细胞膜增厚,胞质中缺乏致密体和收缩纤维,而溶酶体及脂质形成。我国学者近年开始研究海绵体神经损伤与ED的关系,并探讨海绵体神经损伤后阴茎的病理生理变化及其恢复的途径。通过建立大鼠海绵体神经损伤ED模型研究发现,离断双侧海绵体神经的大鼠阴茎组织早期出现细胞凋亡,且其中NOS神经亦明显减少,直至消失。该研究初步阐明海绵体神经损伤性ED的分子病理生理机制。
2.临床进展
勃起功能障碍的诊断主要依据病历、体检检查和必要的实验室检查。现在有多项检测技术与仪器,大大提高了诊断水平。如血管活性药物注射(ICI)、放免技术检测性激素水平、超声监测动静脉血流、阴茎海绵体测压、阴茎海绵体造影、阴茎海绵体活检,以及支配阴茎勃起的体神经及自主神经系统检查。新近开发出的VISER勃起功能障碍分析仪和NEVA阴茎勃起生物电测定系统,可能有助于ED的病因学诊断。据介绍VISER能监测夜间阴茎勃起次数、粗细、硬度、海绵体内压曲线和血流变化等多项功能;NEVA可连续测定阴茎勃起次数、长度、粗细和血容量变化。夜间阴茎膨胀及硬度评估(Rigiscan-NPTR),可以方便地监测患者夜间阴茎硬度变化。1995年O’Leary设计的男性性功能问卷(Brief Male Sexual Function Inventory for Urology)和1997年Rosen设计的勃起功能国际指数(International Index of Erectile Function,IIEF),不但可以客观地评价当前的状况,还有助于评价一些特殊治疗的影响。1998年Rosen按勃起功能障碍定义,将IIEF的15个问题简化成只有5个问题的勃起功能国际问卷表(IIEF-5)。近年来提倡一种以患者的目标为导向的勃起功能障碍诊断,此方法的提出是ED诊断史上的一大进步。
20世纪末ED治疗方法的发展大致经历了三个阶段。第一阶段在20世纪70年代前后,倡导Masters性感集中训练,心理疏导等治疗,效果不能令人满意。后来推出可膨胀和可弯曲两种阴茎假体植入术,效果较肯定,但假体价格昂贵,且可能产生各种并发症,这使得大多数患者难以接受。第二阶段在20世纪80年代,主要的治疗方法是阴茎海绵体内注射各种血管活性药物,如罂粟碱、酚妥拉明、前列腺素E1等。海绵体内注射法给许多ED患者带来了福音,使他们重振雄风,增强了生活的信心,但该方法是一种侵入性的方法,有一定痛苦,还可能带来如“异常勃起”等不良反应,很多患者不能接受。直到20世纪90年代,美国食品和药品管理局相继批准两种新的疗法,即前列腺素E1经尿道给药系统(MUSE)和口服新药西地那非(sildenafil商品名Viagra,万艾可),ED治疗才进入比较理想的第三阶段。在性刺激下,体内产生一种重要的神经介质一氧化氮(NO)进入阴茎海绵体平滑肌细胞内,使细胞内有足够能引起平滑肌松弛的环鸟苷酸,导致海绵体扩张,大量血液进入阴茎,产生勃起。环鸟苷酸可被5型磷酸二酯酶所分解,影响勃起产生。西地那非可选择性地阻断5型磷酸二酯酶,从而不让环鸟苷酸过快分解,有利于勃起产生和维持,这是ED治疗史上的一大突破。
某些ED的病因治疗需要手术干预。如因动脉供血不良造成ED,多采用腹壁下动脉-阴茎动脉或海绵体动脉重建术、阴茎静脉动脉化等手术来改善动脉血流。治疗静脉漏的静脉结扎手术如阴茎背深静脉结扎术、海绵体静脉结扎术、髂内静脉结扎术等,曾风行一时,近年发现远期疗效不佳,可能与静脉漏存在多种病因有关,单纯静脉结扎术现已不被推崇。手术或外伤损伤了海绵体神经,可以通过神经连接或移植的方法重建海绵体神经,这种治疗方法国外有初步报道,国内尚处于实验阶段。
目前国外有关于ED基因治疗研究的报道,即将能够表达有利于阴茎勃起的蛋白产物的目的基因,如NOS基因、血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因等,通过载体转染到的体外培养平滑肌细胞,然后,注入到活体阴茎海绵体内,使其表达相关的产物,从而改善勃起功能。此方法尚处于动物实验阶段,如果成功,则有望取代MUSE和西地那非,使一些ED患者获得更好的疗效。
三、男性节育的进展
人口控制是世界性课题,中国尤为重视。1994年世界人口与发展大会通过的《行动纲领》,在强调人口、持续经济发展和可持续增长的大框架下,明确指出应促进男子参与计划生育和分担责任。世界卫生组织在20世纪90年代中期把男子在计划生育和生殖健康中的作用作为主要研究目标和方向。促进男子参与已成为全球性的趋势。目前研究以多种渠道控制人类的生育,包括破坏睾丸生精功能、干扰精子在附睾的成熟、阻断精子输出、阻止精子获能与受精以及杀灭已排出的精子等。
1.干扰生殖激素的平衡抑制精子发生
精子的发生受下丘脑-垂体-睾丸内分泌轴体系三级激素的调控,通过各种途径抑制FSH和LH的合成与释放,或阻断其生物作用,终将消除睾丸内睾酮(T)的合成和释放,从而诱导精子发生障碍或完全停滞。阻断GnRH分泌的给药方案包括:T单用抑制精子发生;T与GnRH类似物合并使用;T与孕激素合并使用;抑制素应用等。
2.直接作用于睾丸造成生精过程停滞
可利用某些化学或物理因素直接作用于睾丸,干扰生精细胞的代谢活动,造成精子发生动力学障碍,或选择性攻击生精细胞的基因表达,造成精子停滞,达到避孕目的。另外,可以通过某些药物或物理因素干扰生精细胞的代谢。如从抗癌药物中筛选出的某些非毒性衍生物可破坏生精上皮内生精细胞与支持细胞的相互作用,诱导除精原细胞外的生精细胞剥落。这种衍生物有可能发展为男用避孕药。某些物理因子,如一定剂量的超声波、微波、温热等能量作用于睾丸,都可能造成生精停滞。
3.影响精子在附睾内的成熟过程
精子还必须在漫长曲折的附睾管内运行,经历“成熟”的过程,附睾内液体微环境对附睾“成熟”的过程具有特殊的生理意义,如果能够通过某种途径破坏附睾内液体微环境,使精子失去受精能力,这样就达到了节育的目的。这方面的研究尚处在实验阶段。
4.阻止精卵相遇
阻止精卵相遇是人们认识最早,使用最早和最普遍的方法。阻止精卵结合的途径有体内和体外两种形式,前者以传统的输精管结扎术为代表,后者中应用最为成熟的是避孕套和体外排精。全球已有近6000万男子接受绝育术,而中国占一半以上,四川省则达1400万以上。手术方法由以往传统的输精管结扎术发展到输精管电凝术、经皮输精管内注射黏堵术、可复性栓堵节育术等。我国学者采用α-氰基丙烯酸正丁酯输精管内粘堵,使精子消失率达98.34%,已有60余万人接受此手术,而应用聚氨酯弹性体注射的可复性栓堵,有效率98%,取栓的女方受孕率为100%。为克服绝育术的不可逆性,采用银夹法关闭输精管,取出银夹可复通,但效果不佳。以钛片金属环、丝线、中空纤维为栓塞物,其效果尚待观察。
5.杀死精子或使精子失活
利用有特殊理化性能的某些化合物置入阴道,使精子接触后迅速制动、死亡或失去受精能力,而达到避孕目的。如杀精剂和精子酶抑制剂。顶体蛋白酶和透明质酸酶的抑制剂在精子穿透卵子的包被中起有重要作用,抑制其活性可阻断受精,例如芳香基4-胍基苯甲酸盐和ORF13904。
6.免疫学方法避孕
研究免疫途径避孕是调节生育的一个新方法,其原理是通过使用与生殖过程中有关的激素作为抗原制成疫苗,诱导受者产生相应的免疫反应,从而节制生育。目前已成功制成了GnRH疫苗、FSH疫苗和抗HCG疫苗,尚在临床试验阶段。
四、男性不育症研究进展
男性不育症是男科学领域重要的研究课题。据WHO调查,15%育龄夫妇存在不育问题。据国际妇产科联合会估计,由于男子因素造成的不育占8%~22%,女性因素占25%~37%,双方因素为21%~38%。WHO推荐标准为夫妇同居未采取避孕措施一年以上,由于男方因素所致不育为男性不育。
1.基础研究进展
近年来随着现代医学技术的发展,一些男子不育病因相继探明。如先天性双侧输精管缺如与纤维囊性病有关;基因突变的位点因人种的不同而不同;Y染色体序列异常可影响Sertoli细胞的功能,致精子发生障碍引起精子生存缺陷;母体内分泌环境与胎儿睾丸正常发育及出生前睾丸下降有关。无精子因子(azoospermia factor,AZF)的发现和人类Y染色体基因结构和功能的研究将找到某些男子不育症的根本原因。1993年发现AZF被确认为精子发生所必需。AZF基因位于染色体(Yq11)上,并在睾丸内特异性表达。AZF的研究使男子不育症的诊断向前迈进一步,它使一部分原发性无精子症患者的病因得到澄清。据现有对Y染色体遗传序列的研究证实,Y染色体上微缺失是引起男性不育的主要原因之一。这些缺失出现在染色体长臂的Y96(Yq11),23带上。10%~20%原发性无精子症或严重少精子症的男子可能存在Y染色体长臂远端的隐匿性缺失。最近发现有1%~2%的男子会有双侧输精管缺如(CBAVD)。目前已知95%有肺囊泡纤维症的男性出现输精管缺如,并含有肺囊泡纤维症介导的调节基因(CFTRG)。采用各种微生物技术对生殖管道的细菌、微生物检测,研究证实生殖系感染中的衣原体、解脲支原体感染可导致凋亡增加,影响精子质量并诱导免疫反应产生抗精子抗体。实验动物研究证实睾丸支持细胞的C-fos mRNA表达是经cAMP、Ca 2+和蛋白激酶C(PKC)等多种因子调节。对间质细胞研究认为大鼠间质细胞中11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)是一个以催化为优势,以NADP(H)为辅酶的1型同工酶,其功能和间质细胞中糖皮质激素代谢有关,亦受其调节,并提出间质细胞中还存在一种1型以外的和糖皮质激素代谢相关的新同工酶的设想。附睾精子运动能力的获得与发展是附睾成熟的重要标志。我国学者应用多种技术对附睾精子运动的启动、发育及其细胞信使调控进行系统研究,观察到精子在附睾运动中ATP、肉毒碱明显增加,线粒体功能渐趋成熟。附睾内精子运动和成熟与其自身能量系统发育、精子细胞信使系统以及Ca 2+、K +、Na +等相关。我国学者成功地构建了人睾丸cDNA文库,用ASAb从中筛选出8株精子抗原基因克隆HSG,并对其表达抗原抗体进行纯化和生物学效应用测定,提示HSG2Ab对人精子有明显制动作用。
2.临床进展
近年来对男性不育的诊断水平显著提高,精子自动分析仪能准确客观地检测精子数量、精子活力及存活率、精子畸形等,酶联免疫吸附试验能检测血清及精液中的抗精子抗体,精浆生化分析可了解精液中果糖、微量元素的情况,精液PCR检查可了解精液中支原体、衣原体及病毒的感染情况,性激素检测能帮助判断原发性性腺功能异常抑或继发性性腺功能异常,精子-宫颈精液穿透试验、仓鼠卵穿透试验、精子项体反应、精子穿透人卵透明带等方法都能比较全面客观地评价男性生育能力。由于现代医学科学的发展,检测技术的进步,许多特殊检查技术都被应用于男性不育症的诊断。主要的有:内镜检查,有时可作射精管插管造影检查;核素检查:对隐匿性精索静脉曲张的诊断有一定的价值;多普勒(Doppler)超声检查,阴囊热像仪可用以检测精索静脉曲张症。染色体检查、睾丸活检和睾丸组织病理检查可为男性不育症的诊断提供直接资料,对治疗措施的选择和预后的评估,提供可靠依据。
随着男性不育症诊断技术的进步,其治疗也从药物转向以多种途径针对不同病因进行治疗。感染因素所致不育患者经药物治疗其妊娠率可达20%。免疫因素导致不育的治疗采用雄激素抑制精子发生、免疫抑制剂应用、精子洗涤及抗生素、中西医结合治疗等取得较好疗效。各种内分泌导致的不育分别采用hCG、HMG及GnRH脉冲泵治疗性腺功能低下以及雄激素、溴隐亭联合治疗高泌乳素血症。微量元素复合蛋白锌应用及自身血清精子上浮技术进行人工授精等多有报道。手术治疗多用于精索静脉曲张和生殖道梗阻患者。对于男性不育症的治疗,显微外科手术可以发挥重要作用:显微镜下输精管附睾吻合或输精管端-端吻合术可以有效治疗梗阻性无精子症,使精液中出现精子并使精液密度活力正常;显微镜下精索静脉结扎术可以有效治疗与精索静脉曲张相关的少弱精子症,使精液质量恢复正常,有效增加自然受孕的概率;对于非梗阻性无精子症患者,睾丸显微取精术能够帮助一部分患者从睾丸中找到少量精子,以用于IVF/ICSI获得男方遗传学后代,同时也为这些只能选择供精方式获得后代的夫妇增加了生育选择方式。
近年来,生殖医学的发展日新月异,不孕与不育的治疗有了新的突破,辅助生殖技术特别是“试管婴儿”技术的发展,使许多男性不育患者获得了生育能力,把男性不育的治疗水平推向了新的高峰。第一代“试管婴儿”对男性少精弱精的治疗效果甚微,甚或无能为力。1992年比利时自由大学生殖中心采用单精子卵母细胞质内显微注射授精(ICSI)技术,即第二代“试管婴儿”助孕成功,在男性不育的治疗上取得突破。1996年我国诞生了首例应用ICSI技术助孕成功的“试管婴儿”。如今试管婴儿技术已经发展到第三代,即对植入母体前的胚胎进行筛选,将保证没有遗传疾病的胚胎植入子宫内,不仅能把3000多种人类已知的遗传病挡在生命大门外,而且还能满足高龄妇女生育的需要,同时也大大降低了人们担心非自然妊娠会导致胎儿不正常的心理压力。据报道,2000年国内已成功实施了首例快速冷冻胚胎移植试管婴儿技术。这为进一步用超快速冷冻法取代慢速冷冻法的胚胎冷冻保存技术打下了良好的基础。
五、性传播疾病研究进展
20世纪70年代以来,性传播疾病(STD)的病种和发病率迅速增加。目前STD的病原几乎包含医学微生物的全部范围,如病毒、衣原体、支原体、细菌、真菌、梅毒螺旋体、原虫和昆虫等。尤其是病毒性STD病例日益增多,危害极大,已引起普遍关注和广泛的研究。
实验室检测技术的发展为STD提供了更为快速准确的诊断,如PCR技术已用于检测淋病、非淋病性尿道炎、生殖器疱疹、尖锐湿疣等,特异性较强,敏感性很高,但有一定的假阳性。荧光螺旋体抗体吸附试验(FTA-ABS-Test)和梅毒螺旋体血凝试验(TPHA)等血清学检查已取代了传统的康-华(Kahn-Wassermon)反应。
尽管针对STD的抗生素几乎与日俱增,但STD的耐药菌株也在不断增加,用药不当容易转变为慢性感染如淋病性前列腺炎、附睾炎,使治疗更加困难。目前有多数头孢类或喹诺酮类抗生素对耐青霉素菌株有效。非淋病尿道炎的主要病原体是支原体或衣原体,米诺环素(minoxin)和阿奇霉素(azithromycin)在尿中浓度较高,对前列腺及附睾穿透力较强,是目前治疗支原体及衣原体感染的有效药物。但病毒性STD的药物治疗仍不容乐观。采用冷冻、激光等物理方法局部治疗尖锐湿疣,虽然近期效果较好,但容易复发,仍需要进一步研究。
在所有的STD中,对人类健康威胁最大的莫过于艾滋病(AIDS),第22届国际艾滋病大会报道显示2017年全球艾滋病统计数据,2017年全球有3690万(3110万~4390万)艾滋病毒携带者,有2170万人接受抗反转录病毒治疗,180万人(140万~240万)新感染了艾滋病毒,有94万人死于与艾滋病有关的疾病。自从艾滋病开始流行以来,已经有7730万人感染了艾滋病病毒,自疫情爆发以来,已有3540万人死于与艾滋病有关的疾病。我国总体艾滋病疫情处于低流行水平,已基本阻断了艾滋病经血液传播。2017年1~9月,我国新报道艾滋病病例10.5万例。截至2017年9月底,我国报道存活艾滋病病毒感染者和患者74.7万例,从传播途径来看,性传播是当前主要传播途径。截至2017年6月底,在抗病毒治疗人数达54.2万,病死率显著减低。全国目前已形成检测治疗服务网络,基本实现了艾滋病检测不出乡、抗病毒不出县。
已证实艾滋病病毒——人类免疫缺陷病毒(HIV)属于反转录RNA病毒,有HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ两型,主要攻击和破坏辅助性的细胞(T4),使机体容易发生条件致病菌感染和Kaposi肉瘤。HIV-Ⅰ感染后可引起泌尿生殖道的机会感染或恶性肿瘤如Kaposi肉瘤,可波及HIV感染者的生殖器,或患有与AIDS相关的肾脏疾病,HIV-Ⅰ由此累及生殖泌尿道。生殖器官受累可能是HIV-Ⅰ性传播感染的关键。
近年来有关艾滋病的研究取得了显著进展。
1.HIV脑部感染机制被揭晓 从1990年开始HIV反转录疗法的研究以来,病毒是如何进行脑部感染的一直是一个未解之谜,研究者们只能仅仅通过对样本进行分析来对HIV的脑部感染进行研究。近来,通过建立一个新型的数学模型,来自阿尔伯塔大学的数学与统计学系的教授Michael Li以及其博士生Weston Roda等人通过对感染HIV且在5~15年之后不幸离世的患者进行数据的提取与搜集,并且基于已知的HIV的生物学过程,建立了模拟的HIV脑部感染模型,发现了HIV的脑部感染机制,使得研究者们能够实时追踪HIV脑部感染的时序性变化,从而进行针对性的治疗。HIV病毒能够通过感染巨噬细胞或白细胞而跨越血-脑屏障,形成了病毒的大脑储藏库,但抗反转录病毒药物却无法穿越血-脑屏障阻止HIV的繁衍。因此,由神经学系的Chris Power领导的研究团队试图通过这一工具设计出能够用于治疗或缓解脑部感染的鼻腔喷雾型药物,基于这一模型,研究者们能更精确的估计药物的剂量及使用频率。这一模型的建立,可以说使脑部HIV感染的治疗取得了飞跃性的进步。
2.HIV发生突变进化的分子机制 HIV病毒的突变一直以来都是让人头疼的问题,近日来自西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员成功绘制出了一种涵盖所有突变的新型图谱,这些突变能够帮助HIV逃脱名为PGT151的单一广泛中和性抗体并持续发生进化,广泛中和性抗体是一种特殊的免疫分子,它能够与病毒结合并且阻断病毒在机体中扩散的进程。进化生物学家Jesse Bloom等为了阐明广泛中和性抗体如何影响HIV的突变,通过联合研究获得了新的研究发现。研究者从被HIV感染的儿童身体里分离出HIV毒株,并且研发出了病毒包膜(Env)突变体文库,随后在PGT151存在的情况下,利用HIV病毒来感染T细胞,随着蛋白逐渐覆盖到HIV的表面,Env最终就成为了病毒的一个主要部分,这样机体免疫系统就能够对其进行有效识别并且发挥作用。对于机体天然免疫系统而言,HIV是一个声名狼藉的“坏蛋”,利用疫苗有时候可以刺激机体的免疫反应,但病毒的Env会非常迅速地发生突变,在机体有效清除感染之前就逃脱免疫系统的精确识别。故在抗体存在的情况下,培养皿中只有突变后的HIV病毒能够存活,随后研究人员就能够对在培养皿中感染细胞的突变体病毒毒株进行测序,来观察哪种突变能够促进HIV逃脱PGT151的靶向作用,这对于研究人员对HIV逃脱广泛中和性抗体机制的探索非常重要,最终他们可能将根据这一发现来规划关键的HIV疫苗开发策略。类似于这样的研究也产生出了一种推测性的“地图”,在地图中我们就能够清楚看到特定的抗体如何与病毒相结合,而且这种方法要比3-D晶体学技术更加简便,这或许将成为发现两种蛋白相互作用的金标准。
3.检测潜伏HIV病毒库的新方法,灵敏度提高70倍HIV病毒善于潜伏在免疫细胞中,并且潜伏较深,大多数测试方法都不能够检测到,而能否检测到HIV DNA是否可能产生更多的HIV病毒,而且如果治疗停止,是否会导致感染者体内的HIV水平反弹是HIV疗法能否发挥作用至关重要的步骤。迄今为止,做到这一点的最好测试方法是“定量病毒生长检测法(quantitative viral outgrowth assay,Q-VOA)”。这种测试方法存在很多不足之处:它仅能提供潜伏HIV病毒库大小的最小估计;需要大量的血液样品;费时费力,而且昂贵。因此,Gupta团队开发出一种新的测试方法——TZA。TZA的工作原理是:检测一种仅可复制的HIV存在时才启动表达的基因,随后对这种病毒进行标记,以便让技术人员对它进行定量测定。利用这种测试方法,研究人员证实:利用抗反转录病毒疗法治疗过的无症状患者携带着比之前估算的要大得多的HIV病毒库:这种测试方法检测到的HIV病毒库大小是Q-VOA测试方法检测到的70倍,而TZA测试方法也揭示出潜伏在似乎接近于HIV治愈的人体中的HIV病毒数量大约比之前估计的大70倍。
4.发现可强效抵御HIV感染的新型提取物一直以来,作为1987年研究人员开发的首个抗HIV药物,齐多夫定(AZT)依然是治疗HIV的主要药物,它主要通过抑制HIV病毒的反转录酶,从而阻止HIV病毒的合成。经过多个研究机构多年的合作,研究人员通过对4500多种植物提取物进行筛选,最终筛选出了这种新型的抗HIV的名为patentiflorin A(pA)的化合物,其主要来自于柳叶爵床中,能够帮助有效抵御HIV,对机体的健康有应用价值,它能够有效抑制HIV将病毒自身的遗传信息插入到宿主细胞的DNA中所需的关键酶类。柳叶爵床提取物通常来自于叶片、茎以及植物根部,此前研究人员在河内的菊芳国家公园收集到了这些植物,研究人员通过分析数千种植物提取物来鉴别哪种提取物能够有效抵御HIV、结核病、疟疾以及癌症。最终他们锁定了pA,这种化合物有望明显改善低收入国家中人群的健康状况。相比ZAT而言,化合物pA能够更明显地抑制HIV反转录酶的活性,pA或许也可以作为一种新型的抗HIV制剂,被添加到当前抗HIV的药物混合制剂中来增加对病毒的有效抑制作用以及对AIDS的预防作用。
5.阴道细菌可能会使抗HIV药物失效 在基于2010年的一项针对南非女性使用阴道凝胶形式的杀微生物剂药物替诺福韦来评估它怎样良好地阻止HIV传播的研究基础上,Nichole,Ryan,Kenzie等发现:一些类型的阴道细菌可能对旨在阻止感染上HIV风险的药物凝胶产生干扰。经证实,替诺福韦在阻止高风险男性感染HIV方面取得了成功,但是阻止高风险女性感染HIV的实验结果却是令人沮丧的:在治疗一年后,细菌性阴道病在60%左右的女性中复发。已知细菌性阴道病会增加HIV感染风险,因为增加炎症,破坏阴道壁,并且降低伤口愈合能力,而且来自撒哈拉以南非洲地区的女性具有较高的细菌性阴道病发生率。研究发现,感染HIV的女性常常具有一种被称作阴道加德菌的细菌,它们占有很大的优势“能够快速地代谢和降解替诺福韦的活性形式”,因此替诺福韦几乎对感染了阴道加徳菌的女性没有作用,无法降低被此细菌感染的女性患HIV的风险。阴道加德菌与细菌性阴道病相关联。
6.HIV疫苗新的递送模式 新的HIV感染率持续保持在非常高的水平,这突出强调了需要开发一种预防性疫苗的紧急性。当前在全世界大约0.367亿名HIV感染者中,仅仅只有大概一半的人能够获得控制这种病毒所需的药物。在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)和拉荷亚过敏症与免疫学研究所(La Jolla Institute for Allergy and Immunology)的研究人员的研究取得新进展,现证实优化HIV疫苗递送模式和时间安排在诱导一种临床前模式动物产生保护性免疫反应中发挥着至关重要的作用。早前的研究显示:通过细针穿刺获得淋巴结样品,滤泡辅助T细胞协助效应B细胞成熟。这些研究人员同时测试了多种蛋白三聚体变体和疫苗接种方案,来确定最佳的疫苗递送策略。不同于常见的4~6周进行肌内注射疫苗接种,研究人员在皮下注射且以每隔8周接种一次的频率,会在所有的这些动物中可靠地诱导强劲的功能性免疫反应产生。在给非人灵长类动物进行人工蛋白三聚体疫苗接种后,利用一种渗透泵在两周的时间内缓慢地释放这种HIV疫苗,结果会导致迄今为止测量出的最高的中和抗体滴度。这些最新发现是十几个研究团队多年来潜心地钻研、改进和研究,真实地模拟在HIV病毒表面上发现的一种蛋白刺突物的人工蛋白三聚体取得的成果。
六、男性生殖系统疾病研究进展
近年来许多男性生殖系统疾病的诊断和治疗已有很大进展,基因PCR技术的广泛应用,对生殖系统的感染可做出快速而较为准确的病因学诊断。过去诊断为非细菌性前列腺炎者可进一步明确其病原体(支原体或衣原体)。一些敏感性高、特异性强的肿瘤标记物的发现,使我们在监测男性生殖系统肿瘤方面又增加了一个新的可靠的方法。前列腺酸性磷酸酶(PAP)曾是前列腺癌诊断、分期、监测的重要指标,其特异性达96.1%~100%,但敏感性仅64.1%。而前列腺特异性抗原(PSA)的敏感性更高,虽然其特异性不如PAP,但在前列腺癌的早期诊断、前列腺癌预后及监测前列腺癌是否复发等方面有更实际的意义,在国外及我国部分地区,PSA已成为前列腺癌筛选诊断和随访的常规指标。此外,采用分子生物学方法检测血中前列腺特异膜抗原(PAM)作为前列腺癌血行转移的敏感指标已开始在临床应用。甲胎球蛋白(AFP)、绒毛膜促性腺激素亚单位(βhCG)常用于睾丸生殖细胞癌早期诊断,并可指导治疗方案的选择及作为治疗后的随访指标。尽管前列腺开放手术和TURP是治疗BPH的主要方法,但当今已进入BPH的药物治疗及物理治疗时代。
近10余年来人们利用热疗原理采用微波或射频治疗BPH,近期效果较满意,副作用少,为不愿手术或不能耐受手术的患者所乐意接受。一般认为其疗效与前列腺内温度及治疗时间有密切关系。郭应禄提出三个温度段的概念,即60℃以下为理疗范围,60~100℃为蛋白凝固、坏死范围,100℃以上为炭化、汽化范围,澄清了前列腺热疗上一度混乱的认识,指导了各种热疗设备在临床上的应用。经对照研究发现经尿道微波治疗或经尿道射频治疗较经直肠为佳。高能聚焦超声使超声能量聚焦将机械能转换成热能,可望应用于临床。经尿道针刺消融技术(TUNA)为高温射频治疗BPH的另一种方式,也引起人们的关注。
近10余年来前列腺的各种腔内手术发展很快,继TURP基本普及以后,出现了前列腺的各种汽化手术,如电汽化、激光汽化和等离子汽化等,有效果好、出血少、恢复快的优点,有可能改变TURP作为治疗BPH的首选方法的地位。
柱状水囊前列腺扩开术治疗前列腺增生:良性前列腺增生(BPH)是引起中老年男性排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病,对于我国广大农村、边远地区的BPH老年患者迫切需要研究一种疗效持久、创伤小、费用低、技术简单的治疗方法,具有重要的医疗价值和社会意义。传统的前列腺球囊扩张术由于采用在短时间内剧烈扩张前列腺部尿道的方法,因此术后出血较多,远期疗效不佳,20世纪80年代后期国外已逐渐放弃了这一治疗。10余年来国内一些基层医院坚持实施前列腺球囊扩张术,通过对扩张球囊的改良,对膀胱颈口、前列腺腺体和膜部尿道同时具有扩张作、延长扩张时间,取得了良好效果,但限于基层条件无法科学说明机制,技术上尚有缺陷,在技术面临夭折之时,生产企业与高等院校科研机构联系,找到北大医院男科中心,经过导管定型、动物实验和规范临床操作,证明其在前列腺包膜内进行将包膜完全裂开、侧叶张开并形成组织垫嵌塞于裂隙内,是真正安全有效简单的治疗方法,获一项国家发明专利,是转化医学的典型实例协同创新的成果。柱状水囊扩开术是目前我国唯一具有知识产权且保留原器官的一种安全、有效、简便、经济治疗前列腺增生的方法。
腔内手术使尿道瘢痕狭窄治疗取得进展,直视下以金属导丝为引导进行冷刀或激光切开,近期效果好,但仍容易复发。尿道内植皮治疗较长的尿道狭窄取得较满意效果。
第三节 男科学展望
21世纪是分子生物学和网络信息高度发展的时代,分子生物学及其相关技术正以令人炫目的速度扩展,男科学工作者将面临空前的机遇与挑战。可能谁都难以准确地预见未来男科学的发展,但是根据生物学和现代医学的发展趋势,可以推测男科学的研究将在以下几个方面取得突破:
1.从分子水平揭示男性生殖生理的奥秘 男性生殖生理的许多基础理论均有待进一步探讨,如性腺轴系的内分泌激素作用于精子发生和成熟的全过程及其反馈作用的机制、人类Y染色体的基因表达与精子产生的关系、附睾精子成熟的基因调控机制以及雄激素受体的调节机制等,从分子生物学水平阐明这一系列问题,将有助于弄清许多男科疾病的病因和发病机制,为临床上寻找更好的治疗方法奠定基础,也可为男性节育的研究开辟新的途径。
以精子细胞的发育过程为例,有关6-磷酸甘露糖受体和它的功能,顶体中酸性水解酶的谱分析,顶体是否含有蛋白多糖、氧聚糖或硫酸聚糖,顶体中的H +泵是否与其他红细胞浆或溶酶体泵相似,以及分子通过精子细胞高尔基复合体进入发育中的顶体的形态学途径等一系列问题,都是探讨精子细胞功能的重要途径。同样,关于精子细胞膜的详细构成的知识也知之甚少。例如,是否存在特异抗原,膜蛋白是否通过某种糖磷脂和其他的膜分子固定在一起?胞膜与发育中的结构如线粒体鞘或纤维鞘的相互关系如何?阐明这些问题有助于理解精子细胞与支持细胞相互关系和理解精子细胞向精子发展的机制,这种相互关系是否涉及一个已在其他系统得到证实的与整体粘连有关的细胞粘连分子也有待澄清。人们更不清楚精子细胞的细胞骨架和细胞核的板层是什么,也不了解它们与精子细胞分化的关系如何,彻底澄清这些最基本的问题,是研究新型男性节育药物的理论基础。
近年来男性生殖系统内细胞因子及其对生殖功能的影响受到关注,研究发现许多细胞因子可降低雄性动物的生育能力,倘若能从理论上阐明细胞因子与人类生殖的关系,则有望为计划生育工作和男性不育症机制的探讨提供依据。近有报道发现生育者精子可以合成与分泌白介素-1β和肿瘤坏死因子-α,两种因子可能对精子功能发挥正性分泌调节作用。相信拓展这一领域的研究,对男性生育调节有重要意义。
2.建立国人男科疾病的系统流行病学资料系统的流行病学资料对发现疾病的病因和危险因子、指导疾病的预防和研究具有非常重要的意义。目前我国缺乏许多男科疾病(如ED、男性不育)系统的流行病学调查资料。现有的流行病学资料因为其所依据的方法学未尽完善,价值非常有限,即使是著名的MMAS报道也存在一定的片面性。以ED为例,今后ED流行病学研究的趋势将是国家和地区之间联合进行大规模一般人群的患病率及危险因子调查,并严密随访调查对象,了解ED的发病率。为此,必须制定标准的工具和与国际接轨的方案,以判断ED的存在、发生率及本质,并有一定的敏感性与特异性;然后是判断我国各个不同地域、时间以及一般人群和特殊人群中ED发生率的差异;进而对病因学进行深入的探讨,进一步澄清ED的危险因子,其目的是研究预防ED的可能性。阐明戒烟或降低LDL-C水平是否能降低ED的患病率,是一项具有重大实用价值的课题,目前,吸烟是世界上最大的可预防的独立致病因素,但烟民很难戒除。如果能证实戒烟的确可降低ED的发生率这一诱人的推测,使人们主动戒烟,使所期望的勃起时间得以延长并提高其生活质量,将是对保护人类健康事业的重大贡献。也有证据表明降胆固醇药对NPT具有正性作用,联合研究心血管疾病与NPT的关系可能导致研究路线优先走向预防。此项工作只有大力开展协作性的研究才能完成,因此需要较多资金,希望有识之士和有影响的企业能给予支持。
3.突破勃起功能障碍基础与临床研究中的难关 目前,阴茎勃起的机制尚未完全阐明,尽管我们已经认识到NO在阴茎勃起的生理过程中起着关键神经递质作用,但其他神经递质在阴茎勃起过程中如何发挥生理作用,还有待进一步证实。人类阴茎肾上腺能神经通路的生理作用尚待澄清,海绵体内注射α-肾上腺能拮抗剂可诱导阴茎勃起,但交感神经广泛切除的患者并不发生持续性阴茎勃起,所以维持阴茎的疲软是否必须存在收缩血管的兴奋性交感神经冲动还难以断言。阴茎勃起的中枢神经机制,特别是高级神经中枢对阴茎勃起的控制,如大脑整合各种性刺激信号的过程,以及性冲动传导的机制尚未完全阐明。性活动是否由独立的兴奋性神经通路诱发,还是解除抑制神经元对性反射强烈的抑制作用,仍不清楚。为进一步了解控制性反射的端脑中转神经通路,将控制下行抑制的脑中枢定位出来是很重要的。未来在此方面的研究必将有所突破。
ED的病理生理学仍然是今后研究的热点,影响生理性勃起的机制涉及心理性、器质性和混合性等不同方面,问题是应当确定哪一种是原发性或主要病因,以便进行针对性的病因治疗。最近,在ED分子病理生理学方面澄清了ED与血管疾病的关系、功能性小梁平滑肌与结缔组织之间的平衡的意义、血管平滑肌细胞对结缔组织合成与降解的作用、TGF-β1在ED分子病理学中可能作用、前列腺素的作用及胶原合成、夜间阴茎膨胀在维持勃起功能中的作用。然而,人类NOS缺乏与特定类型ED的直接联系仍有待研究;是否有其他因子调节功能性平滑肌与结缔组织的比例?结缔组织在海绵体内的改变是如何调节的?可否加速它的改变?保持勃起功能的分子基础是什么?夜间阴茎膨胀是维持勃起功能的关键吗?如何促进它?ED如果被早期发现,早期治疗能否逆转此病?如何预防耻骨后前列腺根治性切除术及增龄所致ED?有这些问题均有待澄清。雄激素对人类性行为的调节机制也是今后男科学研究的热点。
ED的治疗近20年来有了很大进步,但是现今各种治疗方法都有一定的局限性或副作用。今后随着各种ED发病机制的阐明,新的治疗ED的药物和治疗方法将不断出现,作用于中枢神经系统的ED治疗药物将更符合生理性勃起。目前,世界各国正如火如荼地进行各项疾病的基因治疗研究,基因治疗的目标是将遗传物质导入靶细胞内,恢复细胞的正常功能,从而达到治疗疾病的目的。虽然ED是否存在遗传学缺陷还缺乏足够证据,但这并不妨碍基因治疗应用于勃起功能障碍的探索。新近报道ED的基因疗法已在动物模型获得成功的消息令人振奋。Garban等将一氧化氮基因转染到大鼠阴茎使大鼠的勃起功能得到改善。Charist等利用钾离子通道开放剂给糖尿病模型大鼠实行基因疗法,显著改善了阴茎勃起功能。Huard等发现利用成肌细胞调控的基因疗法转染了阴茎iNOS基因,较直接利用病毒或胞质转染的方法成功率更高。Champion等利用eNOS基因疗法改善了老龄大鼠的阴茎勃起功能。Wesselle和Williams成功地在阴茎海绵体植入内皮细胞,并认为这种方法可能是更有效的基因转染方法。Lue TF等研究发现利用生长激素或脑神经营养因子(BDNF)基因的基因疗法,可增强大鼠海绵体神经恢复,而且,这些神经的恢复比未接受生长激素治疗的大鼠神经恢复快而完整。该作者还报道在两侧髂内动脉结扎的动物模型中,分别应用血管内皮生长因子(VEGF-165)基因和瘤相关病毒——NEGF基因治疗,结果NEGF处理的大鼠勃起功能在6周内恢复,AAV-VEGF处理的大鼠的勃起功能9周后还没有得到恢复。这是由于转染的VEGF基因生成VEGF延迟引起。对照组勃起功能只表现出轻微的改善。另据报道纽约Albert Einstein医学院已向美国食品和药物管理局申请进行人体试验。总之,阴茎勃起功能障碍的基因治疗方兴未艾,今后的主攻方向是:寻找更多有价值的目的基因,构建组织特异性或定向基因表达载体,深入研究精确调控目的基因表达的机制,组建具有调控序列的基因等。相信随着分子遗传学、免疫学理论和技术的飞跃,上述难点将会逐步迎刃而解,基因治疗ED有可能在不久的将来成为现实。
4.迈上男性生殖调节研究的新台阶 男性生育调节涉及男性计划生育和男性不育症的治疗两个方面。
首先,要不懈地为落实我国计划生育的基本国策做出贡献。20世纪末叶人类经历了人口暴发性增长与自然资源匮乏的重重矛盾,我国实际人口已接近13亿,较50年前增加了1.5倍。因人口倍数增长带来的问题尤为突出,所以贯彻计划生育的基本国策是涉及子孙后代的千秋大业。男性在这方面应当承担更多的责任。令人困扰的是,尽管从事计划生育的研究人员进行了巨大而艰苦的探索,人类用于男性节育的手段至今尚无根本改观。未来研究人员将会运用21世纪生命科学发展的成果,以生殖健康为宗旨,以生殖基础理论为指南,从干扰生殖激素的平衡,干扰精子发生、成熟、排放、获能等各个环节开拓男子节育的新途径,改进现已沿用多年的男性避孕方法,以可复性绝育术代替现有的不可复性绝育术,从研究天然不育者的病因及药物的不良反应入手,发展新的节育手段。在此机遇和拼搏中,男用抗生育疫苗及男性激素避孕剂等方面的研究必将取得突破。更加简便可靠、可逆及副作用少的男性节育方法必将出现,尤其是输精管节育装置、长效激素避孕药和避孕疫苗的研制将会取得突破。对现有方法如避孕套和输精管结扎的改进,仍然应该受到鼓励。
其次是从根本上解决男性不育症的治疗问题。20世纪人们在男性不育的发病机制方面进行了大量的研究工作,令人瞩目的是辅助生殖技术如体外受精技术(IVF)、显微注射授精技术(SUZI)和胞质内精子显微注射(ICSI),为部分不育夫妇带来了后代。第三代试管婴儿已成为当前正在研究和推广的热点。不过,总的来看辅助生殖技术不仅妊娠率未尽人意,而且,随着人工辅助授精、助孕技术的应用和推广,人们担心一些遗传疾病也将逐渐增多。显然人类对精子发生的遗传学基础的认识程度,远远落后于治疗手段的进步。人们还没有建立染色体特区域缺失与睾丸组织学特定表现之间的明确关系,各精子发生相关基因如何起作用尚不明确,而且用目前的检测技术;只有10%左右的精子发生障碍患者可检出其遗传学的改变,远远低于估计的患病率,这可能是因为存在某些更微小的缺失或点突变,或因为某些精子发生相关基因位于所研究的区域之外,甚或位于常染色体;目前的手段无法检测到。所以,如何进行早期筛查与诊断,特别是基因缺陷的修复和调整等高精技术的发展,也将是21世纪人类需要攻克的难题。另外,克隆技术也有可能会成为治疗男子不育的手段。但如何解决克隆的伦理学问题,将是克隆技术能否应用于治疗人类不育的关键。
诚然,无论是ICSI还是克隆技术,都只是为一部分不育者提供的治疗手段。解决男性不育症问题的症结是彻底澄清男性不育的病因。目前在大多数情况下,对某个体的具体病因的判断,我们几乎无能为力。所谓原发性男性不育症的诊断,正好反映了对于控制精子生成机制及其他男性生殖功能了解的肤浅。许多诊断为原发不育的患者是由于遗传缺陷引起,10%~15%的非梗阻性无精症在Y染色体上有缺失。在这一区域的基因缺失,可以引起无精子症也可引起精子减少。目前已知大约有300多种基因在精子发生过程中表达,某些基因是在减数分裂时由体细胞表达,但大多数是在胚胎发生时由单倍体精子细胞表达,并且是一个动态的、复杂的过程。我们还难以确定某一个体的具体缺陷。UCLA的研究人员正在研究活性氧簇(ROS)调节精子发生中的作用。研究结果显示,不育症的患者ROS减少导致精索静脉曲张或精索损伤。将腺病毒介导的ROS基因注射入睾丸将作为治疗不育症的新途径。我们相信随着生命科学的不断发展,男性不育症问题将会从根本上逐步得到解决。
5.防治性传播疾病的主攻方向是攻克艾滋病21世纪对人类生存构成威胁的最大挑战是AIDS,有专家告诫:“假如不迅速采取措施,中国将成为世界上AIDS感染人数最多的国家之一,AIDS的流行将成为国家灾难”。据测算,当AIDS感染者人数达到60万~100万的时候,随之而来的经济损失每年可达人民币4600亿元到7700亿元。这个数字表明AIDS一旦流行会破坏改革开放以来的成果。因此完善相关政策法规,大力开展宣传教育活动,研制有效而价廉的疫苗和开发大多数患者可以应用的治疗药物,已成为各界的共识。未来面对AIDS的挑战的研究,将集中于HIV致病机制、开发治疗AIDS的有效而价廉的药物和防治AIDS的疫苗等方面。
疾病预防比治疗重要!科学家们在为人类的健康努力研制预防HIV的疫苗。近日,一篇刊登在Nature Communications上的研究报道中,来自杜克大学人类疫苗研究所的研究人员Matthias Pauthne等人通过对猴子进行研究,开发出了一种能够保护机体免于HIV样病毒感染的新型疫苗,而且目前这种HIV疫苗策略在泰国人体Ⅲ期临床试验中已经取得了成功。将3个甚至更多靶点加入到所研究的疫苗中(总共5种)或许能够保护超过一半接种疫苗的动物免于HIV的感染。研究者Barton F.Haynes说道,这种在泰国临床试验中进行检测的名为RV144的疫苗体系拥有31%的有效率,而且也是世界上唯一一个HIV所调查的疫苗,目前能够抵御HIV的感染,向个体提供适度的保护;通过对猴子的研究,Bradley T及同事在联合研究后发现,利用这种新型五价疫苗或能够使得保护效率增加到55%。他们还尝试添加新的靶标来诱发试验对象机体中产生抗体来对HIV包膜区域产生反应。而这些抗体非常轻易就能被诱发,通过将额外的病毒包膜区域添加到所调查的疫苗中,研究人员就能够明显改善试验动物应对难以中和的与HIV相当的猿猴病毒的保护作用。现今我们实现了利用灵长类动物病毒感染模型来产生疫苗从而实现保护作用,这为我们提供了一种新型的策略来帮助改善首个HIV疫苗策略,从而为个体提供更为全面广泛的保护作用。
中国自研全球首个抗艾长效新药“艾博卫泰”获批上市:中国自研抗艾药“艾博卫泰”或加速进入上市通道,成为全球首个长效注射抗艾药物。艾博卫泰是一种人类免疫缺陷病毒(HIV-1)融合抑制剂,适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用。其治疗艾滋病的方法仍为目前广泛使用的鸡尾酒疗法,创新之处将在于用每周注射药物来替代当前每日口服的治疗方法。前沿生物2016年6月6日披露的临床Ⅲ期结果表明,对于一线配方治疗失败的HIV感染者,艾博卫泰治疗效果不逊于世界卫生组织(WHO)推荐的二线配方。公告称,对已完成24~48周治疗的208例患者的中期数据分析显示,每周注射一次艾博卫泰联合洛匹那韦/利托那韦治疗“一线配方治疗失败的HIV感染者”的疗效与WHO推荐的二线配方(三药组合,对照组)相当或更优,与对照组含有替诺福韦的配方相比显示出有统计意义的更优肾脏安全性。
随着HIV基础研究的不断突破,预防AIDS的疫苗必将产生,新的有效药物也会出现,毋庸置疑,在不远的将来,艾滋病一定会被治愈,而这条路还需要无数研究人员的不懈努力。但值得警惕的是:21世纪还有可能出现新的STD,因此有必要制定全球性的预防策略,保卫人类健康。
6.迎接社会老龄化的挑战,保护中老年男子健康 20世纪是人类从高死亡率/高生育力模式向低死亡率/低生育力转化的世纪,联合国1998年预测到2050年,60岁以上的人口将首次超过15岁以下儿童所占的比例,今后25年也将是中国人口老龄化问题越来越突出的时期。因此,老年病越来越被国内外临床工作者重视,中老年男性健康和生活质量问题已引起社会关注,中老年部分性雄激素缺乏综合征(partial androgen deficiency in the aging male,PADAM)是研究的热点问题之一。PADAM一词为1994年奥地利泌尿学会倡议,以取代争论多年尚无定论的“男性更年期综合征(male climacteric)”。PADAM研究涉及的问题很多,从临床的角度上看,首先是PADAM的诊断标准有待量化,目前世界中老年男子研究会为PADAM制定的诊断要点是症状评估和抽象的血清睾酮水平降低,PADAM的症状评估比较具体并已取得共识,即包括血管运动症状、体能症状、神经心理症状、性功能症状等4个方面。问题是尚未阐明这些症状与雄激素缺乏是否存在必然的相关性,并根据相关程度的不同进行症状量化,为临床提供一份可靠和更易操作的问卷。另一个更带根本性的问题是:到目前为止,关于雄激素部分缺乏的界定值还没有统一的标准。由于成年男性血清睾酮的正常值范围较大,以及性激素结合球蛋白(SHBG)水平随年龄的老化而增高,总睾酮(TT)每年下降的幅度很小(0.4%),以TT为标准诊断部分雄激素缺乏有较大难度。以游离睾酮(FT)、白蛋白结合睾酮(Alb-T)或生物可利用睾酮(Bio-T)为标准,虽可提高诊断的敏感度,但是目前还不能确定缺乏的界限值,也就是尚不能形成统一的诊断标准。因此有必要寻找更敏感的和统一的测定方法,在全国范围内开展多中心大样本的人群调查,以建立国人更为客观的诊断标准,为深入开展PADAM的基础与临床研究提供最基本的前提。男性正常衰老过程伴随血清睾酮水平下降,但是尚不清楚它是否一定导致许多男子的睾酮缺乏症,睾酮除了对性器官和性征的作用外,对身体的其他系统如中枢神经系统、骨骼系统、心血管系统和三大物质代谢的作用(激素水平和受体)等还缺乏深入的研究。除雄激素外,垂体的生长激素(GH)、松果体的褪黑激素(MEL)和肾上腺皮质的去氢表雄酮(DHEA)等也随年龄老化而降低,有必要澄清这些激素之间是否存在某种相互联系。已证实睾酮替代疗法(TRT)有助于阻止或逆转衰老的某些方面,主要是有益于主要的雄激素靶器官包括:骨、肌肉、脂肪组织、心血管系统和脑。也有研究表明,老年人睾酮浓度较高时,其性活动比睾酮浓度低的人强,但这种相关性并不显著,临床观察到老年人用睾酮治疗,性功能很少改善。至于人们一直关心的TRT是否会增加心血管疾病或前列腺癌发生或恶化的风险,从循证医学的观点出发,只有通过多中心大样本试验后才能作出最后的结论。
7.运用循证医学指导临床男科学的发展 “循证医学”(evidence-based medicine)的含义是,将源于设计严密、随机双盲对照的大规模多中心临床试验的科学证据同每个专家的知识和经验相整合并指导临床实践的治疗方案。1998年欧洲男科学科学院确定的发展目标之一是“通过基础研究提高男科学的科学标准,发展基于科学而不是经验的较好标准及诊断与治疗程序”。根据上述指导思想,国外正在开展多方面很有新意的研究工作,在临床研究中开展结构式资料收集(structured data collection),从资料收集、多资料登记到各种检查指标的标准化或规范化,同时,包括最新研究成果的系统工程,如用计算机化病历记录取代传统的书写病历,以克服后者带来的一系列不可避免的缺点和问题。我国各地不少很有经验的中心都在分别开展男科疾病的诊治工作,但缺乏诊治的标准化和规范化,较难取得很有价值的结果。未来我国男科学工作者,应在男科循证医学的研究方面投入更多的精力。
总之,我国现代男科学事业虽然起步较晚,但普及与发展较快,目前与发达国家只有近10年的差距,要赶超国际先进水平,需要我国男科学工作者作出更大的努力。祖国传统医学治疗男科疾病有几千年的历史,可供借鉴。新世纪各新兴学科都将突飞猛进,人类基因组计划、遗传工程、生物克隆技术、转基因技术、组织工程、纳米技术、网络信息技术等各种高新技术在全面多方位开花,研究成果日新月异,令人眼花缭乱。展望男科学今后的发展,无论是诊断、治疗还是预防,有效的突破将主要依托基础研究及高新技术的发展与进步。我国现代男科学与发达国家的差距正在逐渐缩小,今后还将继续缩小。由国内外诸多知名专家编写的此本男科学巨著,介绍、总结了男科学领域的新理论、新技术、新进展,将为我国男科学的发展奠定坚实的基础,推动我国男科学步入新时代。相信通过我国男科学工作者共同努力和密切合作,一定能够达到我们预定的目标——在2020年使我国男科学和泌尿外科事业并肩达到世界先进水平,造福于全人类。
(郭应禄 吕福泰)