激肽释放酶-激肽系统（kallikrein excitation peptide system，KKS）广泛存在于动物体内的多个系统。激肽释放酶-激肽系统由激肽、激肽原、激肽原酶及激肽酶等组成，激肽依靠与其受体结合发挥生物学作用。KKS具有调节肾血流量和水排泄的作用，是维持血压平衡中降压系统的重要组成部分，并可通过与RAS以及NO之间的相互作用参与血压及肾脏功能的调节。

激肽原（kininogen）是单链糖蛋白，主要属半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，在肝脏中合成并存在于体液中的一组无活性肽，血管内皮细胞也能产生少量激肽原。人激肽原由于转录后的剪切方式不同，可以有高分子量激肽原（HMWK，626个氨基酸，88～120kD）和低分子量激肽原（LMWK，409个氨基酸，50～68kD）两种形式。高分子量的激肽原，经酶解后产生缓激肽及辅助因子；低分子量的激肽原经酶解后产生赖氨酰缓激肽。

激肽释放酶（kallikrein，KLK）分为血浆型激肽释放酶（plasma kallikrein，PK）和组织型激肽释放酶（tissue kallikrein，TK）。两种激肽释放酶都具有丝氨酸蛋白酶活性，但由完全不同的基因编码，在分子量、氨基酸组成、免疫学活性、释放激肽的类型及生物功能方面有很大差异，仅有的共同特点是两种酶都从激肽原中释放激肽。TK分解LMWK生成激肽，参与多种生理过程，对血压调节、电解质平衡、炎症反应等生理或病理过程进行调控。血浆型KLK参与凝血和纤溶过程，作用于HMWK释放BK调节血管紧张性、炎症反应以及内源性血液凝固和纤维蛋白溶解过程。PK特异地在肝细胞表达，而TK广泛分布机体各组织中，是一大类的多基因家族。已发现至少有15种人组织激肽释放基因（ KLK 1～KLK 15），其中KLK 1编码的组织激肽释放酶1是产生激肽的主要物质。活化的TK催化低分子量激肽原转化为激肽和缓激肽（bradykinin，BK），后者作用于缓激肽B1受体（bradykinin B1 receptor，B1R）和B2受体（bradykinin B2 receptor，B2R）发挥一系列生物效应，如内皮依赖性血管舒张、非血管平滑肌收缩、炎症反应及疼痛等。在生理及病理状态下，B2R激活能够减轻组织损伤，促进血管新生和靶器官功能恢复等。在应激状况（如缺血缺氧、炎症及外伤等）下，B1R激活能够促进早期炎性因子的释放，增强炎症反应，加重缺血后组织水肿进而加剧组织损伤。此外，TK还可激活缓激肽受体发挥作用，也可通过非缓激肽受体如蛋白激活酶受体发挥生物学效应。KKS通过多条细胞内通路参与机体的生理及病理过程。研究显示，即使病理状态相似，不同组织器官KKS发挥作用的细胞内信号通路也不尽相同。

激肽主要通过自分泌和旁分泌途径以局部激素形式与2个不同类型的BK受体即B1R和B2R对邻近细胞发挥重要的生物学作用。B1R和B2R都是G蛋白偶联受体。B1R对羧基端缺如的激肽具有高度亲和力和敏感性，例如去9位精氨酸缓激肽和赖氨酸去精氨酸缓激肽。通常认为B1R在正常组织内缺如，主要在细菌脂多糖（内毒素）及白介素刺激和炎症时表达，可能与炎症反应和组织损伤有关。B1R激活可刺激平滑肌细胞增殖和胶原形成，除了介导炎症介质外，还参与新生血管的形成过程。B1R在接受兴奋剂后不易出现内体化和耐受，在同样的受体密度下B1R更依赖于基础信号。而B2R则存在于正常机体，密度较高，对BK和赖氨酸缓激肽敏感，一般认为B2R介导激肽的大多数心血管效应、电解质代谢及器官保护功能。BK与B2R结合，刺激第二信使如一氧化氮（NO）/环磷酸腺苷（cAMP）和前列环素I2（PGI2）/环磷酸鸟苷（cGMP）的释放，与RAS的作用相拮抗，从而发挥广泛的生物学效应，扩张小动脉，增加局部血流，抑制肾素分泌及增加扩血管性前列腺素合酶水平，增加血管通透性及使血管舒张，促使血压下降，调节血压及心血管功能。

早期的研究表明肾内灌注药理剂量的激肽释放酶和激肽可以导致肾脏血管舒张和利钠利尿效应；肾脏血流量的改变与尿激肽释放酶及激肽水平相关；使用特异性抗缓激肽抗体抑制内源性KKS活性后，等张盐水所致的利钠利尿作用消失，这些结果提示内源性激肽具有利钠及利尿效应。有研究者使用特异性B1R和B2R拮抗剂研究发现，BK肾内灌注可以诱发显著的利钠利尿效应，增加RBF而不影响GFR；同时灌注B1R拮抗剂时利尿作用没有改变，尿钠排泄一过性减少，而当用B2R拮抗剂并与缓激肽同时灌注时，可选择性的抑制缓激肽的利尿作用，但对利钠作用没有影响。此外，B1R和B2R拮抗剂都完全拮抗缓激肽对RBF的作用，这些结果表明缓激肽的利钠及利尿效应与肾脏血流动力学改变无关。

有研究表明激肽可直接影响尿路上皮的转运功能，缓激肽可以抑制抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）所致的蟾蜍皮肤Na ^＋转运增加及膀胱的水渗透反应；抑制猪内髓集合管细胞氯离子流；与心房肽协同抑制皮质集合管系MI细胞的转运功能并降低细胞内的cAMP浓度。有研究发现，肾髓质间质输注缓激肽可以显著增加水排泄，而这种效应可能与NO介导的选择性乳头部血流增加有关。所以激肽的利钠及利尿作用可能部分由于远端肾单位、特别是集合管钠和水的转运改变所致。

在肾脏成熟过程中，肾脏激肽释放酶表达随发育生长逐渐增加。而新生动物肾脏，B2受体mRNA丰度却远较成年肾脏高。激肽释放酶抑制剂和B2受体拮抗剂可显著减缓新生鼠肾脏的生成，但对成年鼠没有影响，提示肾脏KKS可能在发育阶段对肾脏的生长有刺激作用，还有研究发现，肾脏激肽释放酶mRNA随肾脏成熟被逐渐上调，在老年大鼠该基因表达被进一步增强，提示KKS可能在老年动物肾功能增龄性改变中有一定作用。组织型激肽释放酶基因敲除小鼠（ KLK1 ^－/－）的大多数组织里不能产生显著水平的激肽，尽管血压正常，但早期心血管异常，这表明组织型激肽释放酶对局部器官发育和血管新生有很重要的作用。

能够直接通过酶促反应产生AngⅡ，B2R可以与AT1受体形成异源性二聚体，激活Gaq和Gai能力加强，从而增强AngⅡ诱发的AT1信号传导，即磷脂酰肌酶和Ca ^2＋升高。B2R拮抗剂艾替班特能够防止AT1拮抗时的某些效应，表明BK介导了AT1受体的某些功能，可能的机制是AT1受体拮抗时活化了AT2受体，从而使PK形成增加。这一机制也许介导了AT2依赖的血管舒张，从而平衡AT1受体依赖的血管收缩效应。另外，激肽释放酶也能够直接激活B2R，ACE抑制可以增加激肽水平。同时抑制NEP和ACE时，激肽的水平增加会更显著。ACEI不仅抑制PK的代谢，而且可通过与B2R之间的联系而增强PK的作用，其结果是ACEI使B2R对PK更加敏感。还有证据表明，ACEI不仅可以影响BK的降解，还可以影响BK的活性，通过与B2R相互作用，可以增加未被结合的B2R的内在活性，此外，ACEI引起的ACE升高能够加强BK对B2R的活化。在没有ACE和B1R激动剂血管性激肽（des-Arg）和胰激肽（lys-BK）的情况下，ACEI能够直接激活B1R，在长期服用ACEI的个体其肾脏和血管的B1R，而非B2R显著上调，说明ACEI也有可能通过影响炎症过程来调节B1R，但这种上调的意义尚不清楚。

除KKS与RAS系统间存在复杂相互调节外，激肽也可调节其他血管活性因子的表达和（或）释放，研究显示，BK可以增强肾小球毛细血管ET-1mRNA的表达，刺激ADH的释放和PGI2的产生；在内皮细胞，B2R可以与内皮型一氧化氮合酶形成复合体而抑制其活性。

肾脏含有激肽释放酶-激肽系统的所有组分。激肽释放酶可以在远端小管、皮质集合管和肾小球血管表达，激肽释放酶在肾脏皮质集合管里产生，其底物激肽原则在集合管的下游产生，这种解剖上的近距离使激肽在集合管中形成，并在其管腔面以及管周间隙发挥作用，影响肾血流、电解质和水排泄。LMWK也可在肾脏局部合成；而在近端小管刷状缘存在中性内肽酶Ⅱ，血管内皮细胞、肾小球、近端肾小管及远端肾单位的上皮细胞表面有大量激肽酶Ⅱ（ACE），此外，介导KKS最终功能活性的激肽受体也在肾脏皮质及髓质集合管中和肾小球中有较高的水平。正常情况下，B1R在肾脏组织几乎没有表达。但在LPS刺激18小时后，B1R在出球小动脉，髓质细段和远曲小管的表达显著增强；另外，肾小球、近曲小管、近端小管直段、髓质升支粗段及皮质集合管的表达也有所增加。而B2R在生理情况下除了表达在集合管内基底侧和管腔面细胞膜上外，也存在于近直小管、集合管和入球小动脉。

高血压可由收缩血管物质过多或舒张血管物质缺乏引起。激肽家族中的缓激肽（bradykinin，BK）能诱导血管内皮产生舒张因子，如一氧化氮（NO）和PGI2等，从而引起扩张血管，降低外周血管阻力及调节肾脏组织对钠盐的排泄，参与机体血压的调节。BK具有强大的利尿钠效应，可使肾脏血流量增多，肾小管周围毛细血管压增高，抑制肾小管再吸收，并通过刺激入球小动脉压力感受器及致密斑而产生利尿钠作用。另一方面，BK可抑制远端肾小管对钠和水重吸收及抑制抗利尿激素的作用，从而促进水钠排泄。在原发性高血压和肾性高血压患者中，血管对BK的降压反应明显增强，从而提示高血压状态下缺乏内源性激肽。KKS中很多成分不足可导致BK的产生减少，从而引起高血压。

除原发性醛固酮增多症这种因盐皮质类固醇分泌过多的高血压外，其余的高血压都可能与肾脏KKS功能低下有关。BK的降压作用通常是经过B2R介导的。有研究发现B2R拮抗剂能够阻断BK的降压作用，此外还能抑制ACEI卡托普利的降压作用，由此可推断ACEI的降压作用除减少BK的分解而增加血液中浓度外，还能阻止激肽B2R失敏，促使受体功能上调。较早的研究显示，口服猪胰腺KLK可明显降低高血压患者的血压，其缺点为降压作用短暂，须反复给药。给实验动物静脉注射提纯的组织型KLK可引起快速而短暂的降压效应，BK受体抑制剂艾替班特（HOE140）能阻断此反应。已有多个应用组织 KLK基因治疗高血压、逆转左心室肥大（left ventricular hypertrophy，LVH）、减轻肾功能损害等各种高血压模型的研究展示转基因治疗降压效果持久，且对心血管及肾脏疾病具有良好的保护作用。

激肽酶Ⅱ抑制剂即（ACEI）已被证实可有效治疗临床和实验性高血压，其降压机制可能是通过抑制AngⅡ产生和抑制缓激肽降解实现的。有证据表明，B2R阻断剂可逆转ACEI对高血压大鼠的降压效应；尿激肽释放酶活性低下的原发性高血压患者对ACEI的反应不佳，但在尿激肽释放酶活性正常的患者，ACEI的降压作用显著增强。因而可以肯定ACEI的降压作用至少部分与KKS活性的增强有关。此外，激肽也可能通过刺激NO和PGI2的释放，参与了ACEI对血管损伤后的新生内膜形成的抑制作用。

多项临床研究已证实血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）抑制剂ARB对糖尿病肾病患者的益处，这种益处独立于其对血压和血浆AngⅡ水平的影响。这表明该激肽释放酶-激肽系统（KKS）也参与该疾病。动物实验表明，无论在B1R缺乏还是B2R缺乏的糖尿病肾病大鼠模型中，NO的水平均降低，同时可观察到这类大鼠的肾脏病变较重，提示B1R和B2R通过影响NO的水平从而发挥对糖尿病肾病的保护作用。

肾小球硬化症是由细胞外基质蛋白质累积所致，这些细胞外基质包括胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及系膜间隙中的纤连蛋白，这些物质在糖尿病肾病及肾脏纤维化的发展中起到了重要作用。系膜细胞是肾小球损害的潜在介质，其可表达B1R和B2R，这表明KKS参与了肾小球的硬化。研究表明，在B2受体基因敲除小鼠或给B2R拮抗剂的小鼠，单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）介导的肾间质纤维化明显增加，而B2R激活可抑制系膜细胞的增殖。给高盐诱导的肾损伤大鼠输注缓激肽可通过抑制氧化应激和MAPK活性防止肾脏炎症、细胞凋亡和纤维化，综上，KKS可产生广泛而有益的生物学效应，对肾脏功能有重要的保护作用。

研究表明，缺乏B2R或同时缺乏受体B1和B2，可加重急性缺血性肾衰竭大鼠的肾脏损害，增加IARF大鼠的死亡。血管紧张素-Ⅰ转换酶抑制剂可显著减低缺血性急性肾衰竭（ischemic acute renal failure，IARF）的组织损伤，包括肾小管坏死，内皮依赖性血管舒张因子的丢失及排泄功能障碍，而ARB类药物对IARF所致的组织损伤是否有益仍然是有争议的。可以明确的是，较之ARB类药物，ACEI能更有效的防止缺血再灌注损伤。此外，B2R拮抗剂和NO抑制剂可显著减弱ACEI对IARF的肾脏保护作用。提示KKS的激活有助于减轻缺血性组织损害。

慢性尿路梗阻可导致肾脏血管阻力显著增加、GFR及RBF的明显下降，这种血流动力学的改变可能与肾内缩血管物质的产生增加及舒血管物质的合成减少有关。研究者发现梗阻肾的激肽释放酶活性剂mRNA表达都显著降低，而其激肽酶Ⅱ活性却明显增强，提示ACEI可能有助于肾内血管活性物质平衡的恢复。在单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）大鼠模型中，可出现间质容积增加、单核巨噬细胞浸润、间质胶原和α平滑肌肌动蛋白表达增加；TGFβ-1、胶原Ⅳ和金属蛋白酶-1组织抑制因子的mRNA表达也增加。应用ACEI或单独用L-精氨酸处理后能够有效地减轻这些因子变化；而用ACEI和L-硝基-精氨酸甲脂（L-NAME）同时处理，则对上述所有这些参数的改变没有影响。这些结果表明ACEI可能通过增加激肽水平，从而促进NO生成的增加，继而发挥其对UUO引起的小管间质纤维化的保护作用。