第一篇　风湿免疫病

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国患病率约为0.32%～0.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。关节滑膜的慢性炎症、增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。

RA属中医“痹证”范畴。早在《黄帝内经》中即有“风寒湿三气杂至，合而为痹也”的论述。历代医家又称为“历节病”“鹤膝风”“痛风”，也有很多学者认为属“骨痹”“顽痹”。因本病可侵及多系统，故近年来又统属于“痹病”范畴。已故的焦树德教授把痹病中表现为经久不愈，发生关节肿大、僵直、畸形、骨质改变，筋缩肉卷，肢体不能屈伸等症状者，统称为“尪痹”。本病病因多为先天禀赋不足，正气亏虚，腠理不密，或病后、产后机体防御能力低下，腠理空虚，卫外不固，风寒湿热之邪乘虚而入，痹阻于肌肉、骨节、经络之间，使气血运行不畅，日久痰瘀互结，阻闭经络，深入骨骱发为尪痹。本虚标实是本病的病机特点，本虚为气血、阴阳、脏腑亏损，标实为外受风寒湿热之困，内有痰浊瘀血之患。

病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎。受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、肩关节、膝关节和足趾关节最为多见；颈椎、颞下颌关节、胸锁关节和肩锁关节也可受累，并伴活动受限；髋关节受累少见。关节炎常表现为对称性、持续性肿胀和压痛，晨僵常长达1小时以上。最为常见的关节畸形是腕关节和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及钮孔花样表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能，致使生活不能自理。除关节症状外，还可出现关节外或内脏损害，如类风湿结节，心、肺、肾、周围神经及眼等病变。

多数活动期患者有轻、中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常，可见嗜酸性粒细胞和血小板增多，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高，60%～80%的患者有高滴度类风湿因子（RF），但RF阳性也见于慢性感染（肝炎、结核等）、其他结缔组织病和正常老年人。其他如抗角质蛋白抗体（AKA）、抗核周因子抗体（APF）和抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）等自身抗体对RA的诊断有较高的诊断特异性，但敏感性仅在30%左右。

为明确本病的诊断、病期和进展情况，在病初应摄包括双腕关节和手及（或）双足X线片，以及其他受累关节的X线片。RA的X线片早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合。根据关节破坏程度将X线改变分为4期（表1-1）及关节功能分为4级（表1-2）。

RA的诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变。典型的病例按1987年美国风湿病协会（ARA）分类标准（表1-3）及2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）新的诊断分类标准（表1-4）诊断并不困难，但以单关节炎为首发症状的某些不典型、早期RA常被误诊或漏诊。对这些患者，除了血常规、尿常规、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、CCP、RF等检查外，还可做磁共振成像（MRI），以求早期诊断。对可疑RA患者要定期复查、密切随访。［注：美国风湿病协会（ARA）于1988年改名为美国风湿病学会（ACR）］

判断RA活动性的项目包括疲劳的严重性、晨僵持续时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限程度，以及急性炎症指标（如ESR、CRP和血小板）等。

RA临床缓解标准有：①晨僵时间低于15分钟；②无疲劳感；③无关节痛；④活动时无关节痛或关节无压痛；⑤无关节或腱鞘肿胀；⑥ESR（魏氏法）女性<30mm/1h，男性20<mm/1h。

符合5条或5条以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解；有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。

在RA的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等）所致的关节炎相鉴别。

该病为退行性骨关节病，发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液。手指骨关节炎常被误诊为RA，尤其在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指间关节出现布夏尔（Bouchard）结节时易被视为滑膜炎。骨关节炎通常无游走性疼痛，大多数患者红细胞沉降率（简称血沉）正常，类风湿因子阴性或低滴度增高改变。X线片示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。

慢性痛风性关节炎有时与RA相似。痛风性关节炎多见于中老年男性，常呈反复发作，好发部位为单侧第1跖趾关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高。慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现痛风石。

银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但RF阴性，且伴有银屑病的皮肤或指（趾）甲病变。

本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与RA相鉴别。本病有以下特点：①青年男性多见；②主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢不对称关节受累为主，常有肌腱端炎；③90%～95%患者人类白细胞抗原（HLA）-B27阳性；④RF阴性；⑤骶髂关节及脊柱的X线改变对诊断极有帮助。

干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者RF阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体。

对不典型的以单个或少关节起病的RA要与感染性关节炎（包括结核感染）、反应性关节炎和风湿热相鉴别。

治疗RA常用的西药可分为四大类，即非甾体抗炎药（NSAID）、改善病情的抗风湿药（DMARD）、糖皮质激素和生物制剂。

NSAID通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAID使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应。如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化性溃疡、出血、穿孔等；肾不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAID还可引起外周血细胞减少、凝血功能障碍、再生障碍性贫血、肝功能损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。治疗RA的常用NSAID见表1-5。

研究发现，环氧化酶有两种同工异构体，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性的传统NSAID相比，能明显减少严重胃肠道不良反应。必须指出的是，无论选择何种NSAID，剂量都应个体化；只有在一种NSAID足量使用1～2周无效后才更改用另一种；避免两种或两种以上NSAID同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应却增多；老年人宜选用半衰期短的NSAID，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道不良反应。NSAID虽能减轻RA的症状，但不能改变病程和预防关节破坏，故不要单用、长期用NSAID治疗RA，最佳选择是与DMARD联合应用。

本类药物较NSAID发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1～6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚RA的治疗首选何种DMARD。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。常用于治疗RA的DMARD见表1-6。

口服、肌内注射或静脉滴注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周1次给药。常用剂量为7.5～25mg/w，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育能力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。

一般服用4～8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。使用方法：每日250～500mg开始，之后每周增加250mg，直至每日2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g，如4个月内无明显疗效应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

剂量为10～20mg/d。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞计数下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增生，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后3～4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才可评估疗效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg/d，羟氯喹200～400mg/d。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。

口服后50%吸收。常用剂量1～2mg/（kg·d）。一般100mg/d，维持量为50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害、胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为很少有骨髓抑制作用，用于重症RA。常用剂量3～5mg/（kg·d），维持量是2～3mg/（kg·d）。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。

较少用于RA。对于多种药物治疗难以缓解时，或重症患者可酌情试用。主要不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。

能迅速减轻关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素（每日泼尼松10mg或等效其他激素）可缓解多数患者的症状，并作为DMARD起效前的“桥梁”用药或NSAID疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗RA的倾向，用激素时应同时服用DMARD。激素治疗RA的原则是：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但1年内不宜超过3次。过多的关节腔穿刺除了并发感染外，还可发生类固醇晶体性关节炎。

生物制剂是近年来新研究的抗风湿病制剂。大量的动物实验和临床试验资料都显示，生物制剂可很好地控制RA和其他自身免疫病的症状，有改善病情的功效。生物制剂的出现是RA等风湿病发病机制的深入研究，以及免疫学、生物技术迅速发展的结果。生物制剂治疗的特点是选择性地针对免疫反应中的某一致病因素进行靶向治疗，而不产生全身性的免疫抑制作用。

RA的发病机制复杂，涉及一系列的免疫反应：抗原进入关节腔后，诱导巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）释放细胞因子和趋化性细胞因子，并上调黏附分子在外周血免疫细胞和滑膜上皮细胞上的表达，招募炎症细胞向关节腔内聚集。抗原、MHC-Ⅱ分子和T细胞受体结合形成的三分子复合物（MHCⅡ-Ag-TcR）激活T细胞，加上黏附分子和协同刺激分子表达的上调，导致细胞因子的进一步释放。这些促炎症细胞因子刺激滑膜纤维母细胞、巨噬细胞、软骨细胞增生，又反过来产生基质金属蛋白酶，最终导致软骨和骨的降解。

生物制剂治疗即是针对上述在滑膜发生并导致关节损害的病理过程而进行的。按照作用部位的不同，目前已上市或尚在研制中的生物制剂主要有以下几类：①针对炎症细胞招募过程的生物制剂；②针对T细胞功能的生物制剂；③针对细胞因子的生物制剂；④针对滑膜细胞增殖和功能的生物制剂。

中药治疗RA具有悠久的历史，临床多以辨证分型论治，证型方药较多，经方、验方各有报道，效果良好。近30多年来，对治疗RA有效的中药，无论是单味药物或复方制剂（中成药），对其作用机制、作用靶点，都进行了较系统和深入的研究，临床应用更显示其针对性。

早期对具有祛风、止痛、消肿、舒筋、健骨作用的单味中药进行系统研究，如一叶萩、七叶通、山慈菇、马钱子、桑寄生、牛膝、丹参、水牛角、地龙、元胡、杜仲、苍术、补骨脂、附子、川乌、青风藤、虎杖、昆明山海棠、知母、细辛、草乌、威灵仙、祖师麻、秦艽、桂枝、徐长卿、臭梧桐、黄柏、雪上一枝蒿、淫羊藿、雷公藤、豨莶草等。还对补气、补血、滋阴、温阳药进行了系统研究。研究结果显示：

（1）以多糖成分为主，具有“补气血、调阴阳”功效的中药如黄芪、灵芝、甘草、人参、山药、黄精及复方中药四君子汤、黄芪建中汤、补中益气汤，其免疫调节作用明显。

（2）以苷类、生物碱类成分为主，具有“通利关节、疏经活络、解痉止痛”功效的中药如忍冬藤、防风、秦艽、威灵仙、牛膝、独活、鸡血藤、羌活、青风藤、南蛇藤、马钱子、雷公藤、昆明山海棠、白芍、丹参、川乌、虎杖等，以及独活寄生汤、羌活胜湿汤、大秦艽汤、防风汤等，具有良好的抗炎、止痛、抗凝和免疫调节作用；主要通过对白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、基质金属蛋白酶（MMP）等细胞因子的调节以及改善血液流变学指标、活血化瘀、改善微循环等发挥作用。

（3）补气血中药：具有免疫调节作用，主要影响巨噬细胞系统及影响抗原生成。通过增强肾上腺皮质功能，增强Ts细胞对B细胞的增殖调控，促进IL、干扰素（IFN）等免疫调节因子调节免疫细胞功能。

（4）滋阴药：生地、熟地、麦冬、沙参、玄参、玉竹、天冬、石斛、枸杞、山萸肉、女贞子、墨旱莲、鳖甲及经方六味地黄丸、二至丸等，可调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能作用，减轻糖皮质激素的副作用。六味地黄丸促进淋巴细胞转化；生地、熟地对环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）引起的动物白细胞减少有显著的抑制作用。

（5）温阳补肾药：附子、肉桂、干姜、巴戟天、淫羊藿、补肾脂、杜仲、冬虫夏草、肉苁蓉、蛤蚧、菟丝子、仙茅、锁阳及经方肾气丸、右归丸等，这一类药物主要是促进激素分泌；虫草多糖可对抗CTX和激素对体液免疫的抑制；肾气丸可抑制激素所致动物胸腺萎缩退化。

近20年来，对治疗RA的中成药进行系统的基础和临床研究比较深入，作用机制比较明确的有昆仙胶囊、痹祺胶囊、尪痹片、正清风痛宁片、通络开痹片、七味通痹口服液、金关片等。

昆仙胶囊是以昆明山海棠为主药的治疗RA的复方制剂，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子四味中药材的提取物组成。采用大孔树脂分离纯化技术等现代化制药工艺，去除了药材中95%以上的无效或高毒成分（鞣质、多糖等），保留了5%以下的有效成分，使其质量更为稳定。

经过近20年来的临床应用，本药治疗RA临床效果满意。近年来，全国9家三甲医院风湿科又进行了本药治疗RA的Ⅳ期临床研究，结果显示昆仙胶囊单独使用治疗RA疗效良好。昆仙胶囊与MTX联合使用，具有协同作用，疗效优于单用MTX或昆仙胶囊。

痹祺胶囊是以马钱子为主药组成的复方制剂，由马钱子（调制粉）、地龙、党参、茯苓、白术、甘草、川芎、丹参、三七、牛膝组成。本药具有益气养血、祛风除湿、活血止痛的功效；用于气血不足，风湿瘀阻，以肌肉关节酸痛，关节肿大、僵硬变形或肌肉萎缩，气短乏力为主要表现的RA的治疗，临床效果良好。

尪痹片由熟地、生地、淫羊藿、知母、续断、骨碎补、羊骨、狗脊、附子、独活、防风、威灵仙、皂角刺、桂枝、白芍、伸筋草、红花组成，具有补益肝肾、壮腰健骨、祛风除湿、温经散寒、舒筋通络、活血止痛的功效。临床用于治疗RA效果良好。

正清风痛宁别名青藤碱（sinomenine，SN）、盐酸青藤碱、防己碱，正清风痛宁片为其商品名，成分为盐酸青藤碱，是从中药青风藤（防己科植物青藤或毛青藤的茎或根茎）中提取的生物碱单体，药用多为其盐酸盐。研究发现，SN可降低血清IL-1β、TNF-α水平，通过抑制自身免疫反应发挥治疗作用。临床用于RA的治疗，效果良好。

关节疼痛、害怕残疾，或面对残疾、生活不能自理、经济损失、家庭和朋友等关系改变、社交娱乐活动的停止等诸多因素不可避免地给RA患者带来精神压力。他们渴望治疗，却又担心药物不良反应或对药物实际作用效果信心不足等，均加重了患者的心理负担。因此，在积极合理地进行药物治疗的同时，还应注重RA的心理治疗。在治疗方案的选择和疗效评定上亦应结合患者精神症状的改变而调整。对于急性期关节剧烈疼痛和伴有全身症状者应卧床休息，并注意休息时的体位，尽量避免关节受压，为保持关节功能位，必要时短期夹板固定（2～3周），以防畸形。在病情允许的情况下，进行被动和主动的关节活动度训练，防止肌萎缩。对缓解期患者，在不使患者感到疲劳的前提下，多进行运动锻炼，恢复体力，并在物理康复科医师指导下进行康复治疗。

在目前RA不能被根治的情况下，防止关节破坏，保护关节功能，最大限度地提高患者的生活质量，使病情处于最低活动度，是RA治疗的主要目标，因此，治疗时机非常重要。早期积极、合理使用中药加DMARD治疗是减少致残的关键。NSAID和糖皮质激素只可减轻症状，尽管疼痛得以缓解，但是关节炎症和破坏仍可发生或进展。现有的DMARD一般认为有可能减轻或防止关节破坏的作用。西药治疗RA的原则是迅速给予NSAID缓解疼痛和炎症，尽早使用DMARD，以减少或延缓骨破坏。RA患者一经确立诊断即开始DMARD治疗。推荐首选常用的如MTX、SASP、羟氯喹、生物制剂。视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARD联合治疗。一般对单用一种DMARD疗效不好，或进展性、预后不良和难治性RA患者可采用机制不同的DMARD联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5～25mg/w和SASP 1.0～3.0g/d。目前常用的联合方案有：①MTX加SASP；②MTX加羟氯喹（或氯喹）；③MTX加青霉胺；④MTX加金诺芬；⑤MTX加硫唑嘌呤；⑥SASP加羟氯喹。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARD；难治性RA可用MTX加来氟米特或多种DMARD联合治疗。无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须摄双手（包括腕关节）X线片或受累关节的对称性X线片，并于治疗后逐年复查X线片用以比较疗效。用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和疼痛关节数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医师和患者对疾病活动性的总体评估。

对所有患者都应监测病情的活动性。对早期、急性期或病情持续活动的患者应当密切随访，直至病情控制。处于缓解期的患者可以每半年随访1次，同时根据治疗药物的要求定期化验相关指标。

应该明确，经治疗后的症状缓解，不等于疾病的根治，近期有效不等于远期有效。DMARD可以延缓病情进展，但亦不能治愈RA，基于此，为防止病情复发，原则上不停药，但也可依据病情逐渐减量维持治疗，直至最终停用。大多数RA患者病程迁延，RA头2～3年的致残率较高，如不及早合理治疗，3年内关节破坏达70%。积极、正确的治疗可使80%以上的RA患者病情缓解，只有少数最终致残。

目前，对RA尚无统一准确预测预后的指标。一般认为：男性比女性预后好；发病年龄大者较年轻者预后好；起病时受累关节数多或有跖趾关节受累、或病程中累及关节数>20个预后差；持续高滴度RF、持续ESR增快、CCR增高、CRP增高、血中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差；有严重全身症状（发热、贫血、乏力）和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤）者预后不良；短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至10mg/d以下者预后差。

RA病情复杂，临床治疗十分棘手。单用西药或单用中药均有其不足之处。近30年来应用中西医结合治疗方案治疗，临床效果良好，明显提高了RA病情缓解率，降低了RA的病情活动度，提高了患者的生活和工作质量。

①昆仙胶囊、正清风痛宁片、痹祺胶囊加MTX加DMARD；②通络开痹片、金关片、七味通痹口服液加DMARD加MTX加生物制剂。

关节肿胀、疼痛明显者，①以上昆仙胶囊、正清风痛宁片、痹祺胶囊3种中成药加MTX加NSAID，或加糖皮质激素（10mg，1次/早），一种NSAID、晚间1次，缓解后（1个月左右）撤除NSAID，糖皮质激素逐步减量，以5mg/早，维持1个月左右，最后以中成药加MTX治疗；湿热证明显者，加服湿热痹片，1.5g，一日3次。②雷公藤制剂加糖皮质激素加DMARD。

①以尪痹片加益肾蠲痹丸加MTX（用维持量）；②痹祺胶囊加MTX。

①MTX加生物制剂加雷公藤制剂，或加LEF、羟氯喹（HCQ）等，因患者及病情而异；②DMARD加雷公藤制剂加LEF加MTX。