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第二节 子宫颈癌的筛查方法
可进行筛查的疾病需满足的条件
•对公共健康有严重影响的疾病。
•在临床前期（无症状期）可以检测的疾病。
•筛查方法必须简单、无创、敏感、特异、经济和易于被目标人群所接受。
•无症状期的治疗对长期病程和疾病进展有积极作用。
•初筛阳性的人群需要进一步检查和治疗的方法应当是能够容易获得、易于接受且经济上能够负担得起。
子宫颈癌筛查
•筛查是用于危险人群和目标人群的一种公共卫生干预手段，不是用来诊断疾病，而是用于识别很可能患有或将会患有某种疾病的个体。
•子宫颈癌筛查是针对于适龄健康妇女的公共卫生干预手段。
•子宫颈癌筛查的主要目标：
是发现具有进展潜能的高度癌前病变患者及早期浸润癌者，对其进行治疗。
对低度病变患者及潜在的风险人群（例如病理诊断正常的高危型HPV感染者）进行随访。
子宫颈癌筛查的利弊
•筛查的利：降低子宫颈癌的发病率和死亡率。
•筛查的弊：
任何筛查方法的灵敏度、特异度不可能同时达到100%，均存在不同程度的漏诊即假阴性（异常子宫颈报告为正常）失去早期发现和治疗的机会和误诊即假阳性（正常宫颈被认为异常），导致不必要的焦虑、过度的检查或治疗。
检查本身也会给一些妇女带来心理上的负担和紧张。
•应加大适龄妇女筛查的覆盖面，根据当地资源和能力状况计划和实施好子宫颈癌筛查工作，选择适宜的筛查方法；开展大众子宫颈癌防控的宣传教育，并针对性地做好咨询和心理疏导工作。
HPV感染与子宫颈癌的预防
子宫颈癌筛查方法的历史演变
筛查方法
•不同国家、不同地区根据子宫颈癌疾病负担、经济社会发展以及卫生资源配置等的不同制定了不同的子宫颈癌筛查方法。
•常用方法：
基于子宫颈细胞学的筛查。
基于HPV检测的筛查。
子宫颈细胞学+HPV检测的联合筛查。
醋酸肉眼观察法：采用醋酸染色肉眼观察及复方碘染色肉眼观察。
筛查间隔
不同筛查方法的筛查间隔不同：
基于子宫颈细胞学的筛查间隔：3年。
基于HPV检测的筛查间隔：3~5年。
子宫颈细胞学+HPV检测的联合筛查间隔：5年。
（一）子宫颈细胞学筛查
•1941年由Papanicolaou医师发明，并以其名字命名——PapSmear。
•1951年由北京协和医院杨大望教授引进了子宫颈细胞学检查，并逐渐应用于子宫颈癌的人群筛查以及医院的机会性筛查。
•经过70多年的使用，在子宫颈癌的发病率及死亡率下降方面起到了非常重要的作用。
•至今仍被许多国家作为子宫颈癌筛查的主要方法。
子宫颈细胞学筛查方法的演变
•传统的方法为子宫颈细胞学抹片法。
•20世纪90年代中期发明了液基细胞学，使细胞学的制片得到改进，不满意涂片数量明显减少。
•通过系统回顾以及Meta分析对两种细胞学制片方法进行比较，两种制片方法无明显差异。
•但LBC的制片技术明显优于传统的巴氏涂片
液基制片过程中去除了样本中过多的血液和黏液，减少了其对上皮细胞的覆盖。
在计算机程序控制下制成单层平铺的细胞薄片，减少了细胞重叠。
标本湿固定，结构清晰易于鉴别。
每张涂片观察细胞量减少，减轻了细胞学工作者视力疲劳。
剩余的标本可用于进行HPV检测。
子宫颈细胞学涂片
•取材：用子宫颈刮板或取材刷在子宫颈外口鳞柱上皮交接处和子宫颈管内轻轻刮/刷取1~2周。
•制片：将刮取的标本立即均匀涂布于载玻片上。
•固定：将制好的玻片立即放入95%的酒精固定液内固定15~30分钟。
•将固定好的涂片取出、分隔开，装盒后送检。
•染色：在细胞病理室行巴氏染色后进行结果的判读。
子宫颈液基细胞学
•取材：用子宫颈取材刷在子宫颈外口鳞柱上皮交接处和子宫颈管内轻轻刮/刷取1~2周。
•将取材器上的细胞尽可能全部洗入或将毛刷头取下放入特制的保存液小瓶中送细胞病理室进行制片、染色及结果判读。
子宫颈细胞学筛查的局限性
•形态学检测。
•敏感性中等，特异性高。
•实验室间的结果差异大。
•细胞学医师普遍缺乏，且培养周期长。
•质控困难。
•细胞学ASC-US对于癌前病变不具有较强的特异性。
•细胞学在检测CIN2或更高级别病变时的敏感性较低。
•细胞学检测对腺癌不敏感。
•频繁的筛查间隔。
（二）醋酸肉眼观察（VIA）
•WHO推荐资源缺乏地区的一种可选择的筛查方法。
•操作相对简单，检查结果快速可得、费用低廉、易于培训和掌握的方法，但由于其灵敏度和特异度相对较低，难以质量控制，也不适合绝经后妇女筛查，仅适于在不具备细胞学和HPV检测的地区使用。
VIA的原理
•用5%醋酸溶液湿敷子宫颈后使其染色，不经放大，用白炽灯光照明，肉眼直接观察子宫颈上皮的染色反应，以判断子宫颈有无病变。
•对于异常细胞由于细胞核质比例的失调，使用醋酸后它可使细胞核蛋白和角蛋白凝固、沉淀，异常区域呈现白色改变，阻止光线透过上皮层，上皮呈白色。
VIA的优势
•检测成本低。
•操作简单。
•技术要求低，医师、护士、助产士以及初级妇幼保健人员在经过培训考核合格后可完成检查。
•快速可行，可立即获得检查结果，对于位于子宫颈阴道部的病变可立即做出诊断，适用于需“即筛即治”的人群。
VIA的局限性
•敏感性、特异性均偏低，假阳性率高。
•质量控制困难。
•增加了阴道镜的转诊率。
•对于颈管内病变不易发现，不建议使用于绝经后宫颈转化区退缩至宫颈管内的妇女。
（三）HR-HPV检测
•国内外大量证据表明，HPV检测筛查CIN2 +的灵敏度高达97%，特异度也达85%。
•客观性及可重复性强。
•便于质量控制。
•是目前子宫颈癌筛查策略的主要组成部分。
•但用于子宫颈癌筛查的所有HPV检测应为HPV高危亚型检测，必须经过严格临床验证，应以CIN2 +作为研究判定终点，检测CIN2 +和CIN3 +的灵敏度应该至少≥90%子宫颈癌筛查。
•2014年美国首次批准HPV用于一线子宫颈癌初筛，我国目前也在开展HPV检测用于人群筛查的试点。
HR-HPV检测
•病原学检测，检测流程标准，可重复性强，便于质控。
•较细胞学敏感性高，特异性稍减低。
•假阳性高，需进一步分流。
•阴性预测值高。
•阴性者可将筛查间隔延长至3~5年。
•可通过自采样进行检测，有可能扩大筛查的覆盖面。
不同筛查方案的比较（%）
HPV检测
•与传统的子宫颈细胞学筛查相比，HPV检测提高了高级别子宫颈上皮内瘤变检出的敏感性。
•Meta分析发现，使用HPV HC2检测较细胞学（阈值ASC-US/LSIL）检出CIN2、CIN3、癌的敏感度增加23%（95% CI：13%-23%），但特异性降低6%（95% CI：4%-8%）；与单独使用HC2相比，联合HPV和细胞学的筛查，在检出CIN3 +病变时其敏感度增加4%（95% CI：3%-5%），但特异度减低7%（95% CI：5%-9%）。
不同筛查方法比较
我国推荐的子宫颈癌筛查及管理方案与流程
•我国地域广阔，不同地区的经济和卫生技术水平、子宫颈癌的疾病负担差异较大，单一的某种筛查方法不能满足不同地区多元的筛查需求，需要因地制宜选择适宜本地人力和经济资源条件的筛查方案，以提高筛查的覆盖率和效率。
•综合国内外子宫颈癌筛查的最新进展和我国国情，我国目前子宫颈癌筛查方案
细胞学；
VIA；
HPV检测；
HPV和细胞学联合筛查。
子宫颈癌筛查的起始年龄
•筛查的起始年龄应根据各国、各地区子宫颈癌发病的年龄特点来确定。
•目前在各国略有不同，美国癌症协会（ACS）、美国阴道镜及子宫颈病理协会（ASCCP）、美国临床病理协会（ASCP）建议对21岁以上有性生活史的女性开始进行筛查。
•欧洲定为25岁以上。
•WHO建议在30岁或以上的女性中筛查；对于HIV感染或在HIV感染高发区居住、机体免疫功能低下的女性，筛查起始年龄需适当提前。
•鉴于我国目前子宫颈癌发病年龄特点，推荐筛查起始年龄在25~30岁。
子宫颈癌筛查的终止年龄
•65岁及以上女性若过去10年内每3年一次连续3次细胞学检查无异常或每5年一次连续2次HPV检测阴性，无CIN病史，则不需要继续筛查。
•因良性疾病切除全子宫者无需继续筛查。
我国推荐的子宫颈癌筛查和管理方案
筛查策略：
<25岁：不筛查。
25~29岁：细胞学筛查，间隔3年。
30~64岁：
细胞学筛查，间隔3年。
细胞学联合HPV，间隔5年。
HPV初筛，间隔3~5年。
VIA：在资源有限地区，对于未绝经妇女可以采用间隔2年。
子宫颈细胞学筛查
•适宜筛查年龄：25~64岁。
•细胞学未见异常者复查间隔：3年。
子宫颈细胞学筛查异常者的管理
•细胞学阴性，每3年重复筛查。
•细胞学ASC-US：
首选HPV检测分流，若HPV阳性，阴道镜检查；HPV阴性，3年重复筛查。
或12个月复查细胞学。
无随访条件，阴道镜。
•细胞学>ASC-US，阴道镜检查。
HPV初筛
•适宜筛查年龄：30~64岁。
•HPV检测阴性者复查间隔：5年。
HPV检测阳性者的管理
•选择1：细胞学分流
细胞学阴性：12个月复查。
≥ASC-US：阴道镜检查。
•选择2：HPV16/18分型检测分流
HPV16/18阴性，其他高危型阳性+细胞学阴性：12个月复查；细胞学≥ASC-US行阴道镜。
HPV16/18阳性：阴道镜检查。
•
选择3：进行VIA检测分流
VIA阴性：12个月复查。
VIA阳性：阴道镜检查。
细胞学联合HPV检测
•适宜筛查年龄：30~64岁。
•细胞学+HPV检测双阴性者复查间隔：5年。
细胞学联合HPV检测筛查异常者的管理
•HPV阴性和细胞学阴性，每5年重复筛查。
•HPV阳性，细胞学阴性：
选择1：HPV高危亚型阳性：12个月复查。
选择2：HPV分型16/18阳性，阴道镜检查；其余高危型阳性：12个月复查。
•细胞学和HPV均阳性：
细胞学≥ASC-US，阴道镜检查。
•细胞学阳性，HPV阴性：
细胞学ASC-US：3年复查细胞学+HPV检测。
细胞学≥LSIL，阴道镜检查。
VIA筛查
•适宜筛查年龄：30~64岁。
•适用于不具备细胞学、HPV检测的地区。
•筛查阴性者复查间隔：2年。
•筛查异常者的管理：
VIA阴性：每2年重复筛查。
VIA阳性：阴道镜检查。
特殊人群的筛查建议
•HPV疫苗接种后，根据特定年龄的推荐方案同非疫苗接种者一样定期接受子宫颈癌筛查。
•妊娠妇女：有妊娠意愿的女性应在孕前检查时询问近1年内是否进行过子宫颈癌筛查，如没有，应建议进行子宫颈癌筛查，或在第一次产检时进行。
•高危妇女：存在高危险因素的妇女，如HIV感染妇女、免疫抑制妇女（如接受了器官移植妇女）、宫内己烯雌酚暴露妇女，既往因CIN2、CIN3、AIS、子宫颈浸润癌接受过治疗的妇女应缩短子宫颈癌筛查间隔。
子宫颈癌筛查的伦理学要求
•筛查必须以目标人群自愿参加为原则，如果拒绝筛查，不会影响其他临床诊疗。目标人群对筛查的全部程序和筛查利弊享有知情权，其隐私应要得到充分的尊重，对其提供的基本信息、筛查结果等应保密。以上问题都应写入知情同意书中，并进行告知。
•子宫颈癌筛查的目标人群是所有符合筛查条件的适龄妇女，因此，应根据不同地区的经济条件和技术水平，选择适宜的筛查技术和方案。
•对于筛查结果阳性的妇女，应告知其需要进一步检查确诊，对确诊或高度可疑子宫颈癌前病变者应进行治疗，并要为其安排下一步的检查或治疗方案。