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第二节 非酒精性肝病
【概念】
由各种原因所致的系统性脂肪代谢异常导致的一系列肝脏病变，包括脂肪变性、非酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化。多与糖尿病、肥胖、高脂血症或其他血脂异常表现、药物、吸收障碍和营养不良等相关。
【临床特点】 1.流行病学 （1）发病率：
非酒精性肝病是最常见的肝脏代谢性疾病，平均患病率为20%。不同国家和地区发病率无明显差异，美国发病率为10%～35%，欧洲为20%，中国大陆为20%，中国香港为27%，南亚、东南亚、韩国、日本和中国台湾为15%～45%。
（2）发病年龄：
中老年多见。
（3）性别：
两性发病无差异。
2.症状
临床可见肝大，代谢综合征（向心性肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂异常、原发性高血压等）。在病变发展至肝功能失代偿期前大多没有特异性临床症状，多数病例是通过体检发现生化指标异常或影像学提示脂肪肝而偶然发现。
3.实验室检查
转氨酶水平可升高。
4.影像学特点
脂肪肝，肝脏体积增大。病变发展为肝硬化时影像学提示相关的特征性改变。
5.治疗
针对原发疾病的治疗，包括糖尿病、血脂异常、营养不良或吸收障碍等。减轻或控制体重。
6.预后
取决于病变进展为肝硬化的程度。
【病理特点】 1.大体特点
早期肝脏体积增大，色泽发黄，晚期病变呈结节性肝硬化表现。
2.镜下特点
组织学特征如图2-1-2-1～图2-1-2-11所示。
图2-1-2-1 脂肪变性的评估应在低倍镜（不超过10倍）下进行
图2-1-2-2 肝细胞中度脂肪变性
小叶中央病变更为明显，兼有大泡性脂肪变性和微泡性脂肪变性
图2-1-2-3 肝细胞重度脂肪变性
但无明显炎症反应
图2-1-2-4 肝细胞水肿
可见炎症改变和Mallory小体
图2-1-2-5 肝细胞以大泡性脂肪变性为主
可见肝细胞水肿和淋巴细胞和中性粒细胞浸润
图2-1-2-6 肝细胞脂肪变性并可见散在糖原核形成
图2-1-2-7 肝细胞脂肪变性未见炎症反应
图2-1-2-8 Masson染色显示早期蜘蛛样窦周纤维化
图2-1-2-9 非酒精性脂肪性肝病时部分肝细胞内铁沉积（普鲁士蓝染色）
图2-1-2-10 肝细胞脂肪变性伴点灶状坏死
图2-1-2-11 非酒精性肝炎发展至肝硬化阶段时脂肪变性可显著减少
（1）脂肪变性：
以大泡性为主，可见多少不等的糖原核，偶尔可见微泡性，且多为灶性，提示病变活动和进展。脂肪变性肝细胞＜5%属于正常，占肝小叶面积的评估应在低倍镜（不超过10倍）下进行，1/3～1/2为轻度，1/2～2/3为中度，＞2/3为重度。脂肪变性的程度与小叶内炎症和中央静脉周围纤维化有关，但与气球样变性和汇管区纤维化关系并不密切。
（2）脂肪变性伴有炎症反应：
尚不能达到脂肪型肝炎的程度，以小叶内点状坏死为主，没有或仅有轻度的汇管区炎症反应，但在儿童病例中可见明显的汇管区炎症反应。
（3）脂肪性肝炎：
可见炎症反应和肝细胞气球样变性，提示肝细胞损害，其中肝细胞气球样变性表现为肝细胞肿胀，胞质疏松，其间可见云雾状或团块状的中间丝结构，Mallory小体（详见酒精性肝病）和脂性肉芽肿亦可以见到。纤维化并非诊断的必要条件，但在80%的病例中或多或少可见到，其中中央静脉周围及窦周纤维化（呈鸡爪样结构）为脂肪型肝炎较为特征的改变，随着病变的进展，可出现汇管区及汇管区周围的纤维化、桥接性纤维化以及肝硬化。
（4）交界性脂肪性肝炎：
介于脂肪变性伴有炎症反应和明确的脂肪性肝炎之间，可表现为3区交界性脂肪性肝炎，同时可见中央静脉和（或）窦周纤维化，但一般没有明确的气球样变性，或气球样变性的改变。亦可表现为1区交界性脂肪性肝炎，多见于儿童病例，以汇管区炎症表现为主，并可见汇管区周围脂肪变性和纤维化，一般没有气球样变性。
（5）隐匿性肝硬化（cryptogenic cirrhosis）：
在美国占肝移植病例的8%～9%，这种情况下脂肪变性的改变并不明显，可见肝细胞气球样变性、Mallory小体、巨大线粒体、窦周纤维化等提示性组织学表现，同时临床具有代谢综合征的高危因素，此时可诊断为耗竭性（burnt-out）NAFLD/NASH相关肝硬化。
NASH临床研究组织（NASH Clinical Research Network，CRN）推荐以下NASH活动性评分（NASH activity score，NAS），用以评估NAFLD/NASH的严重程度：
脂肪变性：0分，＜5%；1分，5%～33%；2分，34%～66%；3分，＞66%。小叶内炎症：0分，无；1分，＜2个病灶/20倍视野；2分，2～4个病灶/20倍视野；3分，＞4个病灶/20倍视野。气球样变性：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS＜3分可基本排除NASH，NAS＞4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。事实上NAS为半定量评分系统而非诊断程序，因此不能将该评分系统作为诊断脂肪性肝炎的标准。
纤维化分期：0期，无纤维化；1a期，肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b期，肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c期，仅有汇管区周围纤维化；2期，腺泡3区窦周纤维化合并汇管区周围纤维化；3期，桥接纤维化；4期，高度可疑或明确的肝硬化。
3.电镜
电镜下可见到肝细胞内脂肪空泡形成及窦周纤维化。
【鉴别诊断】 1.单纯性脂肪变性
没有肝细胞气球样变性，小叶内炎症表现不明显。
2.酒精性脂肪性肝病
形态学可相互重叠，相对而言，Mallory小体、小叶内中性粒细胞浸润、脂性肉芽肿中央静脉硬化性改变等表现更多见于酒精性脂肪性肝病。同时需结合临床背景进行甄别。
3.慢性丙型病毒性肝炎
肝组织内经常可以见到脂肪变性，但大多为轻度，且分布无规律，同时可见汇管区致密的淋巴细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成，肝窦内可见线状淋巴细胞浸润，一般没有中性粒细胞浸润，纤维化大多从汇管区开始。血清学病原检测可协助鉴别。需要注意的是在少数患者中两者可同时存在。
4.糖原性肝病（glycogenic hepatopathy）
肿胀的肝细胞含有大量糖原成分，形态类似肝细胞气球样变性。
5.Wilson病
组织学表现可完全重叠，肝组织铜染色和血清铜代谢相关指标有助于鉴别。