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第八节 肝内胆管减少综合征
【概念】
胆管减少综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS），以胆管减少为主要表现的临床综合征，又称为肝动脉发育不良，可出现血管、胆道及其他结构的异常，因胆管减少的程度可出现儿童期间断性黄疸到新生儿重度淤胆（类似胆道闭锁）等轻重不等的临床表现。先天性和遗传性疾病、感染性因素、自身免疫性肝病、药物性因素等均可引起VBDS，很少发展为肝硬化。
Alagille综合征引起的VBDS主要有两种遗传学改变：①ALGSⅠ型，占绝大多数，由位于20p12的 Jagged 1基因突变所致，属于常染色体显性遗传，该蛋白为NOTCH1的配体，在上皮间质相互作用中发挥重要作用；②ALGSⅡ型，占少部分，位于1p13的 NOTCH2编码基因突变，肾脏病变表现更为严重。
【临床特点】 1.流行病学 （1）发病率：
1/100 000～1/30 000。
（2）发病年龄：
多在儿童期发病。
（3）性别：
两性发病无差异。
2.症状
异常倒三角面型，眼部后胚胎环，肺动脉狭窄或更严重的先天性心脏病，蝴蝶椎或其他椎弓异常，其他骨骼异常。
肾脏异常可表现为肾小管间质性肾病、膜性肾病、肾小球系膜脂质沉积，肾血管性高血压等诸多形式。
肝脏的病变特征为进展性的胆管缺失，肝外胆管发育不全可有可无，胆囊发育不全和胆石症可导致黄疸和瘙痒。
病变可与其他高谷氨酰转肽酶（GGT）性淤胆性疾病表现类似，尤其是胆道闭锁。
3.实验室检查
结合胆红素、GGT、ALP、血清胆汁酸水平升高，胆固醇水平升高。
4.影像学特点
影像学可提示血管结构和肾脏异常，胆管造影可出现与胆道闭锁类似的表现。
5.治疗
肝脏疾病如持续性进展或出现难治性瘙痒，可行肝移植治疗。
6.预后
死亡率取决于肝脏疾病的严重程度、心脏异常及颅内出血。大多患者可存活至成年阶段，但肝功能衰竭和肝细胞癌发生的风险增高。
【病理特点】 1.大体特点
肝脏体积增大，胆囊发育不良，可见结石形成。
2.镜下特点
＞50%的汇管区小叶间胆管缺失，胆管与汇管区数量的比值为0～0.4（正常为0.9～1.9），早期可出现显著的胆管反应，后期胆管反应程度减轻或消失，可见巨细胞转化，部分可进展为肝纤维化及胆汁性肝硬化（图2-6-8-1）。
3.免疫组化染色和特殊染色
CK7染色可显示汇管区周边肝细胞胆管化；铜染色可显示汇管区周边肝细胞内铜沉积（图2-6-8-2）。
图2-6-8-1 肝内胆管减少综合征
A.小叶间显著纤维化，小叶间胆管缺失，淋巴细胞浸润；B.汇管区有时可见到发育不良的胆管，多无管腔，伴纤维化；C.毛细胆管内淤胆；D.多个汇管区均无明确的胆管结构，小叶内可见假腺样结构；E.汇管区胆管结构消失，小叶内可见假腺样结构；F.汇管区轻度纤维化，未见胆管结构
图2-6-8-2 肝内胆管减少综合征
A.免疫组化CK7染色显示汇管区胆管缺失；B.铜染色显示肝细胞内铜颗粒沉积（红氨酸染色）
4.电镜
汇管区胆管数量减少。
【鉴别诊断】 1.肝外胆道闭锁
临床表现、实验室检查和影像学特征均类似；胆管反应和汇管区纤维化更为显著，没有Alagille综合征特征性的临床背景。有时需要剖腹探查方能鉴别。
2.肝内胆管缺乏（非综合征性）
组织学表现无差异，只能通过相应的临床背景进行鉴别。