第1章　引论

近年来，医生在临床用药过程中常发现自己处于进退两难的处境，一方面患者病情需要使用某种药物，另一方面该药品说明书无该适应证，这就涉及“药品说明书之外的用法”的问题。

众所周知，药品都有治疗作用和不良反应，即使正确使用，也会出现不良反应，绝对安全的药品是不存在的。在美国，《食品、药品和化妆品法》（ Food， Drug， and Cosmetic Act，FDCA）和“食品药品管理局”（Food and Drug Administration，FDA）的相关法规都要求制药公司为其药品的适应证提供安全性和有效性数据，这个过程大概需要10年。上市后药品若要更改说明书，制药公司也要为药品新的用法提供大量的安全性和有效性数据，FDA对这些数据进行严格审查，方可作出决定，这个过程也要花费大量时间和成本，许多制药公司都不愿意主动更改说明书，因此药品说明书不一定代表该药目前的治疗信息。另一方面，医生通过临床实践、专业讨论或文献报道获得了“药品说明书之外的用法”，在FDA批准之前，“药品说明书之外的用法”在临床中已被广泛使用。

“药品说明书之外的用法”（unlabeled uses，off-label uses，out-of-label usage or outside of labeling）是指“药品使用的适应证、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法”。它的具体含义包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同，“药品说明书之外的用法”通常已经过广泛研究，已有大量文献报道。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一个很好的例子。最初FDA批准MTX仅用于某些恶性肿瘤的化疗，随后其适应证扩展到治疗银屑病，在此之前，甲氨蝶呤治疗银屑病作为“药品说明书之外的用法”共导致15例患者死亡及其他不良反应，尽管如此，甲氨蝶呤依然是目前治疗银屑病的重要药物。1988年第42版 Physicians Desk Reference中MTX的适应证包括恶性肿瘤和银屑病，1991年第45版中MTX的适应证又扩展到治疗类风湿关节炎。

另一个例子是环孢素（ciclosporin，CsA）。现比较1997年第51版和2003年第57版 Drug Facts and Comparisons中CsA药品说明书用法和药品说明书之外的用法，见表1-1。

从表1-1可见，2003年CsA的说明书用法增加了两种，即治疗类风湿关节炎和银屑病，而这两种用法恰恰是1997年“药品说明书之外的用法”。这个例子说明，随着临床经验的积累，临床试验的验证，药品说明书用法会不断更新，正是“药品说明书之外的用法”使药品的应用不断扩展。

1982年4月，美国FDA对“药品说明书之外的用法”发表声明，原文如下：“《美国食品、药品和化妆品法》没有限制医师如何使用药物，对上市后的药品，医师的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的‘药品说明书之外的用法’是合理的。”FDA明确表示“不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”。药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法”是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品说明书之外的用法”是合理的。

1992年，美国医院药师协会（American Society of Hospital Pharmacists，ASHP）对“药品说明书之外的用法”发表了声明，文中指出，很多情况下，药品“说明书之外的用法”代表患者最需要的治疗信息，如果认为药品“说明书之外的用法”是“试验性的用法（experimental uses）”，这将限制患者获得治疗的权利。“医生采取的治疗决定应与患者需要一致”是ASHP的基本原则。其他组织如医疗卫生财务管理处（Health Care Financing Administration）、美国蓝十字和蓝盾协会（the Blue Cross and Blue Shield Association of America）、美国医疗保险协会（Health Insurance Association of America）等发表的声明与ASHP的声明基本一致。

在美国，有关“药品说明书之外的用法”的权威资料有三种： American Medical Association： Drug Evaluations、 US Pharmacopoeia： Drug Information和 American Hospital Formulary Service： Drug Information。 American Medical Association： Drug Evaluations每年更新一次，它覆盖了药品在目前医疗专家中的各种用法，包括“药品说明书之外的用法”，其序言中写道“FDA批准的适应证往往滞后于文献、医疗实践”。 US Pharmacopoeia： Drug Information也是每年更新一次，书中“已接受的用法（accepted uses）”项下包括“说明书用法（labeled uses）”和“说明书之外的用法”。美国药典委员会顾问小组根据目前的文献资料、临床实践中的用法及合理用药等知识将“药品说明书之外的用法”列为“已接受的用法”。“不可接受的用法（unaccepted uses）”项下包括“不合适的用法（inappropriate uses）”“未被验证的用法（unproved uses）”及“过时的用法（obsolete uses）”等。

“药品说明书之外的用法”会引发一系列问题，如药品安全性和有效性、医疗责任和伦理学以及药品报销等问题。首先是药品的安全性和有效性问题。药品上市前需要经过严格的临床前试验和临床试验，只有当药品被充分数据证实安全和有效时，才会批准上市。上市后还要进行Ⅳ期临床试验和上市后药品观察，而大多数“药品说明书之外的用法”缺乏大量、科学的临床试验验证，因此其安全性和有效性是不确定的，仍需要进一步的验证。第二，医疗责任和伦理学问题。《赫尔辛基宣言》明确标明“若医生认为新的治疗方法能够治愈疾病、恢复健康或缓解痛苦，那么医生有权使用新的治疗方法”。“医生应对患者负责”也就是说医生的各种医疗决定都是为了患者的利益。尽管药品说明书是医生处方的主要依据，但是在某些情况下，药品说明书的信息并不能代表该药目前的治疗信息。FDA也意识到某些“说明书之外的用法”是恰当的，可能代表着当前的标准治疗方法。当患者获得的利益大于可能出现的危险或目前没有替代治疗方法时，医生可以使用“药品说明书之外的用法”。医生应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险，必要时应让患者或其监护人签署知情同意书。医生有权使用“药品说明书之外的用法”，但是医生要对此负责，制药公司或政府不会对“药品说明书之外的用法”产生的不良反应负责。第三，药品报销问题。保险公司通常对“已接受的标准治疗”和说明书用法给予报销，对“药品说明书之外的用法”各国的政策差别很大。某些保险公司遵循FDA相关政策，对“药品说明书之外的用法”不予报销，这样会导致患者家庭经济负担增加。而有的保险公司遵循“美国医疗保险指南”，该指南推荐治疗应根据专家讨论、参考文献或官方权威资料，如 American Medical Association： Drug Evaluation和 US Pharmacopoeia： Drug Information，具体问题具体分析。

总之，“药品说明书之外的用法”在当前的药物治疗中发挥了重要的作用，它的存在是合理的。医生在使用“药品说明书之外的用法”时应注意以下两个问题：首先是用药目的。当用药目的仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究，这就属于“创新治疗”的范畴，与FDA相关法规在伦理上和法律上赋予医生的权力一致。其次是患者知情权。任何医疗决定都是建立在知情同意的基础上，是否签署知情同意书取决于“药品说明书之外的用法”的危险程度、偏离标准操作的程度、用药目的以及当地医疗政策或规定等。