在全球范围内，食管癌的发病率位居恶性肿瘤的第八位，死亡率的第六位，而且80%以上的发病及死亡发生在发展中国家。腺癌和鳞癌是食管癌最常见的病理类型，在中国食管腺癌发病率低，食管鳞状细胞癌约占90%～95%。而在美国食管腺癌的发生率高达80%。约2/3的食管癌患者在初次诊断时即为不可切除的疾病，43.3%～54.5%接受根治性食管切除手术治疗者在5年内出现局部复发或远处转移。不可切除的食管癌预后差，总生存仅为3.0～8.0个月。晚期食管癌尚无标准的治疗方案，顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇是最常用的化疗药物，顺铂联合5-氟尿嘧啶有效率达13%～35%，中位生存时间5.5～6.7个月；紫杉醇联合顺铂有效率达20%～40%，中位生存时间达13.0～17.0个月。目前不同作用机制的分子靶向药物在多种恶性肿瘤治疗中具有显著的疗效，而且因为其良好的安全性为晚期肿瘤的治疗提供了更多的选择。本研究通过对VEGF信号通路靶向药物在食管癌中的临床研究进行综述，旨在探索晚期食管癌新的有效的治疗方法。

病理性血管生成是恶性肿瘤增殖和转移的重要因素，肿瘤血管生成的过程受多种因子的调控。其中血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体（VEGFR）是促进血管内皮细胞分化、迁移，增加血管的通透性，诱导肿瘤血管生成，维持肿瘤的增殖作用最强的正性调控因子之一。肿瘤组织中VEGFR的高表达不仅是预后不良因子，而且成为抗肿瘤血管生成的作用靶点。目前作用于VEGF/VEGFR信号通路的靶向药物包括作用于VEGF或VEGFR的大分子单克隆抗体和作用于VEGFR的小分子抑制剂两大类。前者包括作用于VEGF的贝伐珠单抗、阿柏西普及作用于VEGFR的雷莫卢单抗；后者有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼等小分子酪氨酸激酶口服药物。

贝伐珠单抗是重组人IgG1型抗VEGF的单克隆抗体，与VEGF-A结合阻断其与VEGFR-1和VEGFR-2的结合，从而抑制血管生成。贝伐珠单抗联合不同化疗方案一线治疗晚期食管胃结合部及胃腺癌的2项多中心的随机对照Ⅲ期临床研究（AVAGAST和AVATA研究），均为阴性结果。而且这两项研究入组的患者均为食管胃结合部及胃腺癌，无食管癌数据。仅有一项Ⅱ期临床研究观察了贝伐珠单抗联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗局部晚期的食管癌的疗效，该研究纳入了22例食管腺癌、6例鳞癌。研究结果表明：贝伐珠单抗联合CF方案与CF方案对比，ORR、R0切除率及OS均无获益。

雷莫芦单抗是一个全人源化的IgG1型单克隆抗体，与VEGFR-2细胞外结构域结合，阻断VEGF介导的血管生成。一项Ⅱ期临床研究将未经治疗的168例晚期食管（80例）、食管胃结合部（49例）及胃癌（39例）患者1：1随机分为雷莫芦单抗联合mFOLFOX6组和mFOLFOX6化疗组，结果证实：雷莫卢单抗联合化疗一线治疗与单纯化疗对比未提高ORR，无生存获益。

索拉非尼是一种口服的小分子多靶点激酶抑制剂，通过抑制VEGFR-2，PDGFR，RET，Flt3和RAF1抑制肿瘤的增殖及血管的生成.单药索拉非尼是晚期肾细胞癌及肝细胞肝癌的标准治疗。索拉非尼在其他消化系统肿瘤治疗中也有多项研究，其中一项单臂、Ⅱ期临床研究观察了它在化疗耐药的食管癌中的疗效及安全性。该研究结果表明：索拉非尼在多线治疗后食管癌中虽然ORR仅为3%，但是疾病控制率高达到59%，OS达9.7月，同时具有良好的耐受性及安全性。因此索拉非尼值得在食管癌后线治疗中进一步探索。

舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR1-3、PDGFR、c-kit、RET及Flt3抑制肿瘤细胞增殖及血管生成。目前被批准用于晚期肾细胞癌及对伊马替尼耐药的胃肠间质瘤的治疗。虽然基础研究证实：舒尼替尼对食管、胃恶性肿瘤细胞有显著的抑制作用，但是舒尼替尼在消化道肿瘤中的临床研究结果却令人失望。有研究尝试舒尼替尼联合紫杉醇治疗晚期食管或食管胃结合部癌，结果表明：在可评价疗效的23例患者中ORR为11%，OS 7.6月，与单纯化疗对比无临床获益。3～4级的血液学毒性高达43%，而且研究中还观察到4例患者出现5级的AE包括：胃肠道瘘、出血及不明原因的死亡。因此舒尼替尼联合化疗治疗晚期食管及食管胃结合部癌出现了严重的不良反应，不推荐进一步探索。

阿帕替尼是一种单靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过高选择性结合VEGFR-2发挥抗血管增殖作用。在我国阿帕替尼已经获批为晚期胃或食管胃结合部腺癌的三线标准治疗。一项单臂研究尝试阿帕替尼治疗标准化疗后进展的晚期食管鳞癌，共有62例患者入组该研究接受每天500mg阿帕替尼治疗。结果显示：15例患者达到了PR，31例患者为SD。单药阿帕替尼作为食管鳞癌的后线治疗ORR为24.2%，DCR 74.2%，中位PFS达115天，中位OS为209天。该研究中观察到59.7%的患者出现3/4级的不良反应，而且出现3/4级不良反应的患者较未出现者无进展生存显著延长（136天vs 63天， P=0.044）。3/4级的不良反应主要为：手足综合征、蛋白尿、高血压、肝功能损伤，未观察到食管瘘、咯血、消化道出血等严重不良反应的发生。该研究显示出阿帕替尼单药在晚期食管癌化疗失败后的患者中有一定的疗效及良好的安全性。另一项小样本的研究则对比了晚期食管鳞癌二线及二线以后的患者接受多西紫杉醇联合阿帕替尼与多西紫杉醇联合替吉奥疗效。结果表明：多西紫杉醇联合阿帕替尼（500mg/d）较多西紫杉醇联合替吉奥疗效显著提高，ORR（88.9% vs 11.1%），DCR（93.3% vs 33.3%），mPFS（175天vs 85天）。多西紫杉醇联合阿帕替尼组最常见的3/4级不良反应为贫血（11.1%）、高血压（6.7%）和蛋白尿（6.7%），研究中未观察到治疗相关的其他严重不良反应。但是在另一篇个案报道中研究者描述两例经过多线化疗后进展的食管鳞癌患者接受阿帕替尼500mg/d治疗后均出现严重咯血，其中一例因咯血于服用阿帕替尼后47天后出现死亡。阿帕替尼作为晚期食管鳞癌后线治疗虽然显示出一定的疗效，但其安全性需要更大样本量的研究证实。

总之，食管癌是一种恶性程度高、预后差的消化系统肿瘤。不同地域、不同种族之间的病理类型及好发部位存在显著差异。在西方国家食管癌以腺癌为主，在亚太地区以鳞癌为主。尽管已经尝试了多种治疗策略，但是并没有显著改善晚期食管癌患者的预后。随着分子生物学的发展，分子靶向药物为多种晚期恶性肿瘤开辟了新的治疗方法，而且显示出卓越的疗效。因此在过去的十年间，多种分子靶向药物及免疫抑制剂也在晚期食管癌中进行了尝试，以期望寻找到能够有效治疗食管癌的药物。目前关于食管癌的临床研究入组的病理类型绝大多数是以食管或者食管胃结合部腺癌，食管鳞癌不足15%，缺乏食管鳞癌充分的临床数据。食管癌抗血管生成靶向治疗的临床研究，多数为小样本、单臂、Ⅱ期临床试验，缺乏大型RCT研究。研究结果表明：大分子抗血管生成单克隆抗体药物联合化疗一线治疗晚期食管癌均无生存获益证据。小分子酪氨酸激酶抑制剂无论是多靶点还是单靶点药物在晚期食管癌后线治疗中的探索性研究结果虽然显示出一定的疗效，但是其安全性尤其是致命性的咯血、食管瘘的发生更值得密切关注。因此需要进一步筛选抗血管生成靶向治疗的Biomarker，为晚期食管癌治疗寻找明确的疗效预测因子；同时进行大样本、多中心、随机对照的三期临床研究，为食管癌的抗血管生成靶向治疗提供充分的证据。