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第二节 基因突变
基因是具有功能的DNA片段，通常情况下能够严格进行复制并保持分子结构上的稳定性，但在实际复制过程中，可能受到内部因素或外界因素的干扰而发生突变，使得碱基的排列顺序发生改变，从而改变遗传信息。由于自然界中诱变剂的作用或偶然的DNA复制错误引起的突变称为自发突变，自然界中高等生物的自发突变率约为1×10 -10～1×10 -5。此外，人们利用物理、化学或生物手段引起的突变称为诱发突变。基因突变可以发生在编码区或非编码区，可以发生在体细胞内或生殖细胞内，生殖细胞中的突变基因通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变。基因变异可能导致原有功能丧失或获得，人类基因组DNA中最常见的变异是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），即染色体上单个核苷酸变异引起的DNA序列改变，其在人群中的等位基因频率常大于1%。SNP主要分布于非编码区，但当其位于基因编码序列且引起重要部位氨基酸发生改变或位于基因调控序列时，会导致蛋白质功能异常或基因表达剂量异常，是产生表型多样性的重要因素。基因突变既是遗传变异的主要来源，也是生物进化的重要推动因素。
基因突变可以是单个碱基的替换、缺失、插入，也可为多个碱基的改变，主要包括以下几种类型（图2-2）：
（一）点突变
指只有一个碱基对发生改变，又称碱基替换（substitution）。嘌呤和嘌呤之间或嘧啶和嘧啶之间的替换称为转换（transition），嘌呤和嘧啶之间的替换称为颠换（transversion）。
1.同义突变（synonymous mutation）
密码子具有简并性，单个碱基发生替换后所编码的氨基酸没有发生改变，这类突变常发生在密码子的第三个碱基，大多不产生致病效应。
图2-2 常见基因突变类型示意图
2.错义突变（missense mutation）
单个碱基发生替换不仅改变了mRNA上特定的密码子，而且导致新合成的多肽链中的原有氨基酸被另一个氨基酸取代，从而使多肽链上氨基酸的种类发生改变，影响蛋白质的功能。这类突变常发生在密码子的第一、二个碱基。
3.无义突变（nonsense mutation）
单个碱基发生替换导致出现终止密码子（UAA、UAG或UGA），多肽链的合成提前终止，形成一条不完整的多肽链。不完整的多肽链或由其参与产生的蛋白质大多失去活性或丧失正常功能，从而引起致病效应。
4.终止码突变（terminator codon mutation）
单个碱基发生替换使得mRNA中的终止密码变成具有编码氨基酸功能的遗传密码子时，多肽链的合成不能正常终止，直到下一个终止密码子出现为止，因而形成超长的异常多肽链。
（二）移码突变
在DNA链上插入或缺失非3的整倍数的碱基，导致这一位置下游的DNA编码框全部改变，其结果是终止码提前或推迟出现。
（三）剪接位点突变
突变发生在剪接的供体、接纳体或其旁侧保守序列内，改变了RNA前体的剪接方式，导致产生的成熟RNA中外显子序列增加或缺失的突变类型。
（四）拷贝数变异
基因组发生重排导致的长度在1kb以上的大片段拷贝数增加或减少称为拷贝数变异（copy number variations，CNVs）。