如果说基因是遗传信息的携带者，那么蛋白质则是生命活动的执行者，因为每一种生命运动形式都是特定蛋白质组群在不同的时间和空间出现并协同发挥功能的结果。伴随着结核分枝杆菌H37Rv、CDC1551、牛分枝杆菌以及多株临床分离株的全基因组测序的完成，科学家们绘制了越来越多结核分枝杆菌基因组的精细图，在未来的工作中，基于对结核分枝杆菌蛋白质功能和结构研究为基础的蛋白质组学为我们掀开了新的纪元-后基因组时代。蛋白质组的概念最早是由澳大利亚学者Wilkins和Willianms于1994年提出，即细胞或组织或集体在特定时间和空间上表达的所有蛋白质，其英文为Proteome，是源于Protein与Genome两词的杂合。蛋白质组学则以蛋白质组为研究对象，分析细胞内蛋白质的组成成分、表达水平及修饰状态的动态变化，从而了解蛋白质之间的相互作用和联系，在整体水平上研究蛋白质的组成与调控的规律，并由此在更深层次上获得对疾病过程、细胞生理和生化过程以及调控网络上广泛而完整的认识。虽然蛋白组来源于基因组，但是一个有机体只有一个确定的基因组，基因的表达随不同生长繁殖时期和环境条件的变化而不同，因而它们表达的蛋白质种类和数量也随着生长阶段和环境条件的变化而处于动态的变化中。

蛋白质组学的产生发展是物理、化学、生物化学和信息技术等迅速发展的必然结果。传统的蛋白质组学就是利用双向电泳技术对细胞或组织中表达的蛋白质进行研究分析，早在19世纪70年代，在O’Farrell等创立了双向凝胶电泳之后，研究者们就试图利用双向电泳对细胞或组织中表达的蛋白质进行研究。直到19世纪90年代，生物质谱技术的出现克服了大量蛋白质鉴定的困难，再加上生物公共数据库的建立，为蛋白质组学研究提供了良好的基础。1996年澳大利亚首先建立了世界上第一个蛋白质组研究中心（Australia proteome analysis facility，APAF）；加拿大、丹麦等国家也先后成立了蛋白质组研究中心；1997年召开了第一次国际“国际蛋白质组学”会议，预测21世纪生命科学的中心将从基因组学转移至蛋白质组学。2003年，我国成立了蛋白质组专业学术委员会和中国人类蛋白质蛋白质组组织（CN HUPO），许多关于蛋白质组研究的重大项目开始启动。目前国际上蛋白质组学的研究开展得十分迅速，无论是基础理论还是研究技术都有了不断地进步和完善。尤其是质谱技术和生物信息技术的进步大大推动了蛋白质组学发展。

关于结核分枝杆菌蛋白质组学的研究方面过去十多年取得了一定进展。基于双相电泳技术，Sonnenberg等最早分离并探索结核分枝杆菌的蛋白质组。这些早期的研究为后续的结核蛋白质组研究拓宽了视野并且为结核注释了多个蛋白以及双相电泳蛋白图谱。然而，由于仅依靠双向电泳技术不能为我们提供所有答案。联合使用液相色谱和串联质谱（LC-MS/MS）的鸟枪法蛋白质组学为研究蛋白质组学提供了更好的平台，此种方法比之前的方法其灵敏度更高，一次实验检测得到的蛋白质数目增多，特别是在检测膜蛋白和细胞壁蛋白方面具有明显的优势。

近年来，对结核分枝杆菌的蛋白质组学研究，主要集中于结核分枝杆菌致病性、耐药性、潜伏机制以及结核分枝杆菌与宿主的相互作用等的研究，并且基于目前研究基础，建立了分枝杆菌蛋白质组数据库（www.mpiibberlin.mpg. de/2DPAGE）。该数据库为深入了解结核分枝杆菌的生物学特征奠定了基础。

由于技术水平的不断发展，目前已经能够获得包括结核分枝杆菌亚细胞蛋白质组学在内的各级蛋白祖分图谱，这有助于我们理解结核分枝杆菌的特性以及与宿主的相互作用。Jungblut等采用2-DE和MALDI/MS（matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry，基体辅助激光解吸电离飞行时间质谱）技术，对体外培养的结核分枝杆菌标准株H37Rv、Erdman菌株和两株牛分枝杆菌BCG菌株（Chicago和Copenhagen BCG株）进行比较蛋白质组学研究，分离出1800个蛋白，通过分析鉴定获得263个蛋白，其中有接近1/3的蛋白属于看家蛋白，与基因表达调控、生物合成降解有关，4个蛋白在翻译调控中其发挥重要作用，另外有25个蛋白被鉴定为热休克蛋白。在上述1800蛋白中，发现16个蛋白在表达丰度上或蛋白迁移率上存在差异。Erdman株中缺乏L-丙氨酸脱氢酶（Rv2780）和蛋白酶Ⅳ。另一方面结核分枝杆菌H37Rv蛋白组中缺失Soj蛋白和假定蛋白Rv264 1。对比H37Rv和BCG菌株的蛋白组学数据，发现结核分枝杆菌有6个特有蛋白，其中包括L-丙氨酸脱氢酶、异丙基苹果酸合酶、烟碱核苷磷酸脂酶、MPT64和两个假定保守蛋白。这些蛋白对于H37Rv的毒力可能有重要作用。在另外一项研究中，通过使用ICAT（isotope-coded affinity tags，同位素标记的亲和标签）技术，发现3个H37Rv菌株特异蛋白，包括醛脱氢酶家族基因Rv0223c、Ⅱ类核苷酸还原酶Rv0570和假定蛋白Rv1513。通过一系列比较蛋白质组学的开展，鉴定出一系列可能与结核分枝杆菌毒力相关的蛋白，这些差异表达蛋白主要属于小分子代谢家族，特别是参与能量代谢过程，并且上述蛋白的功能通过生物学实验获得证明。Bahk等对韩国的优势临床分离株K株和H37Rv及CDC1551进行了比较蛋白质组学研究，发现在K株中丰度较高的蛋白质有8个，包括Rv0652、Rv1636、Rv2818c、Rv3369、Rv0566c、Rv3865、MT3304和Rv3160。采用大肠杆菌系统对上述蛋白进行表达纯化，通过免疫学鉴定发现Rv3369和Rv3874对肺结核的诊断灵敏性分别是60%和74%，特异性分别是96%和97%，因此推测上述靶标有可能成为当地结核病早期诊断的靶标。

结核分枝杆菌基因组中有超过25%的基因仍然被注释为保守的预测蛋白，但功能不明。随着功能蛋白质组学研究的不断深入，对于结核分枝杆菌蛋白功能和活性的注释，特别是对那些假定保守蛋白和推测的蛋白的注释，将有助于我们理解结核分枝杆菌的特性以及与宿主的相互作用。除了针对结核分枝杆菌和BCG进行的差异蛋白质组学研究，少量蛋白组学研究关注宿主对结核分枝杆菌的相互作用，上述研究成果对于解释自然感染状况下细胞的反应具有重要意义。通过选取THP-1细胞建立感染模型，发现多个蛋白在感染过程中被诱导表达，其中包括分子伴侣（HspX、GroEL1和GroEl2），延伸因子EFTu，胱硫醚合酶CysM2，GMP合酶GuaA，苹果酸脱氢酶Mdh和 磷酸甘油酸酯变构酶Gpm，上述蛋白对于结核分枝杆菌在细胞内的生存可能是必需的。

结核分枝杆菌在进入宿主体内后，要经历各种宿主体内环境的选择压力，因此基于各种胁迫条件下的蛋白质组学的研究最近也十分活跃，这些研究成果将有助于我们理解结核分枝杆菌的感染机制并且提供一些新的疫苗和药物研发的靶标。Millington和他的同事利用蛋白质组学方法研究了结核分枝杆菌对Esx-1底物蛋白C（EspC）的免疫应答机制。EspC是一个与10kDa培养滤液抗原（CFP10）和6KDa早期分泌抗原（ESAT6）类似的小蛋白，其中CFP10 和ESAT6都是结核分枝杆菌中最重要的免疫蛋白，并且这些蛋白通过Ⅶ型分泌系统运输到细胞外。由于EspC与ESAT6和CFP10的相似性，研究者推测EspC可能也是一个重要的T细胞抗原。结果如其所料，EspC在活动性结核患者中与潜伏患者中均表现出良好的免疫优势。

异烟肼是最主要的抗结核药物之一，诸多基因如katG，inhA，kasA和oxyR-ahpC基因间区内的核酸突变与异烟肼耐药表现出高度的相关性，但是部分异烟肼耐药菌株的耐药机制不能通过基因组水平加以解释，因此利用蛋白质组学技术研究耐药机制并寻找新的药物靶标成为近期研究热点。Wilson等通过对比异烟肼诱导前后的结核分枝杆菌蛋白质图谱，发现kasA和acpM的操纵子表达上调以及位于同一个转录单元内的其他三个基因表达上调，但未发现inhA的表达水平上调，暗示inhA的表达水平对异烟肼处理不敏感。国内乐军课题组应用双向电泳研究异烟肼耐药菌株发现包括海藻糖-6-磷酸磷酸酶（TPP），铁钼蛋白moaA，莽草酸-5-脱氢酶等6个与分枝杆菌细胞壁的糖和脂质代谢有关，推测可能在一定程度上引起异烟肼耐药。

结核分枝杆菌属于细胞内致病菌，通过被肺泡内的巨噬细胞吞噬，并在巨噬细胞内生存和繁殖。结核分枝杆菌在长期的进化中形成了一套特有的生存机制：通过改变吞噬小泡而妨碍吞噬溶酶体的成熟或组织吞噬体融合为溶酶体。而结核分枝杆菌的膜蛋白在上述过程中发挥重要作用，在蛋白组学发展的早期阶段由于2-DE技术在分离膜蛋白方面局限性，上述研究领域受到了一定的限制，但是伴随着差速离心法和LC-MS/MS等技术的联合应用，鉴定获得739个膜蛋白或膜相关蛋白，这些蛋白进一步解析对于了解结核分枝杆菌的致病机制具有重要作用。

全球流行病学调查显示，全世界约有1/3的人感染结核分枝杆菌，其中仅有10%最终发展成为结核病患者，另外90%的人为潜伏感染者。潜伏感染者是指体内存在的结核分枝杆菌，但是病原菌与宿主的免疫系统间达到某种平衡状态，无明显的临床症状。Starck等在体外模拟低氧环境诱导产生潜伏状态的结核分枝杆菌，通过蛋白质组学研究表明，在缺氧状况下，有50个蛋白大量表达，其中16个功能获得鉴定，这些蛋白高表达可能是结核分枝杆菌处于潜伏状态的一系列标志物，包括氧化应激蛋白、代谢酶、转录因子和分子伴侣几大家族，这些蛋白功能的进一步揭示将有助于我们全面理解结核分枝杆菌的潜伏机制，并对结核病的早期预警以及结核病的发病机制提供理论依据。

蛋白质组学的发展使我们能够在细胞水平和亚细胞水平上可以高通量地研究蛋白的表达谱，并且蛋白质组学研究能够进一步完善基因组学和转录组学研究的不足，充分考虑在不同条件下mRNA的稳定性、转录后修饰以及蛋白质降解等问题，同样它也能阐明蛋白质在细胞中的定位和功能状态等。通过对蛋白质组学研究的不断深入，使我们能够了解更多更精细的信息，通过对这些信息的综合和分析，填补以前的空白并对理解结核分枝杆菌生物学提出新的问题。