心脏标志物临床应用进展(第2版)
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三、心肌炎症反应的标志物

预测冠状动脉疾病患者未来发生心血管事件一直是心脏病学家的巨大挑战。随着对冠状动脉粥样硬化机制逐步了解,Ross的“炎症假说”是公认的冠状动脉粥样硬化的主要发病机制。理想的炎症标志物应能定量监测血管的炎症反应,凭此可预测动脉粥样硬化血栓性疾病的发生、发展及临床结局。各种炎症标志物可以反映炎症反应病理生理的不同侧面,可向临床医生提供有别于反映心肌坏死和血流动力学改变的信息。在众多炎症标志物中,高敏C反应蛋白是最敏感反映炎症的指标。
虽然早在20世纪70~80年代,实验资料就支持炎症反应在促进动脉粥样硬化斑块形成及其并发症中起了积极的作用,但是直到最近几年才证明全身的炎症标志物能预测短期和长期心血管风险。

(一)C反应蛋白(CRP)

C反应蛋白是由肝脏产生的急性期反应蛋白,从生理学上说,CRP是参与机体防御机制的一种分子物质,它和单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞结合,触发级联反应激活补体。C-反应蛋白在动脉粥样硬化过程中起到直接作用,CRP通过巨噬细胞摄取低密度脂蛋白(LDL)来调节LDL,CRP刺激单核细胞释放其他炎性因子如IL-1b、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF-α)。
Ridker在美国和欧洲大规模前瞻性研究结果显示,CRP浓度的增高是健康人群将来发生心肌梗死、脑卒中和外周血管疾病的强预测因子。在22000名健康男性的队列研究中,CRP的浓度高于正常25%的人群发生脑卒中和外周血管疾病的危险是其他人的2倍,发生心肌梗死的危险是其他人的3倍。一项比较几种传统标志物与炎症标志物预测价值的一项研究发现,在健康中年女性发生心血管疾病危险度方面,CRP和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率都是最强的预测因子。资料表明,肌钙蛋白正常的不稳定型心绞痛患者在高敏C-反应蛋白(hs-CRP)的水平超过3mg/L时复发心绞痛、急性心肌梗死和死亡的风险度增加5倍,在S-T段抬高的心肌梗死患者也得到相同结论。CRP峰值对于心肌梗死住院治疗期间心脏破裂也有预示作用。大量研究也证实了CRP对中长期心血管危险事件的预测,在FRISC研究中,全部死亡70名患者,309例高水平CRP(>10mg/L)占了39例(12.6%),与Cannon等在2001年美国心脏病年会上报道结果相似。结合肌钙蛋白水平,Morrow等发现CRP和cTnT水平在预示非ST段抬高急性冠脉综合征作用是累加的。根据Alan H.B.Wu教授观点,两次检测CRP更具有价值,第一次检测预测患者住院期间状况,第二次检测预测出院后意外事件的发生。
由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法测定超敏(或称高敏感)CRP(high sensitive CRP,hs-CRP),即检测方法应具有能检测到≤0.3mg/ L的CRP的能力。检测应进行两次(最好间隔两周),取平均值作为观测的基础。一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>1.0mg/L,表明可能存在其他感染,应在其他感染控制以后重新采集标本检测。
C反应蛋白一般不会大量消耗,它的清除不受任何已知条件的影响;它的浓度只取决于产生和清除速率。C-反应蛋白最长半衰期为19小时,在血中容易被检测到,以上特点使得C-反应蛋白成为较理想的标志物。现在已有检测高敏C-反应蛋白(hs-CRP)的商品化试剂盒,使用方便、经济、有很好的重复性,世界卫生组织对CRP水平的标准化为其应用的可靠性和可重复性作了进一步的保证。

(二)髓过氧化物酶

髓过氧化物酶是一种中性粒细胞和单核细胞产生的亚铁血红素蛋白。研究发现,其产生的次氯酸能抑制金属蛋白酶抑制酶-1和激活金属蛋白酶酶原,引起金属蛋白酶表达和活性增加,并且次氯酸本身可以溶解胶原,说明MPO通过降解细胞外基质,促进纤维帽变薄导致斑块表面腐蚀、破裂和血栓形成,促进ACS的发生。
Baldus等认为血清MPO水平能识别cTnT<0.01mg/L的ACS患者。MPO与cTnT、可溶性CD40L、CRP等指标在反映心肌炎症反应方面无相关性,MPO高表达先于CRP与cTnT升高。心肌缺血心电图证据与MPO也无相关性,这说明MPO释放是一个先决条件而不是心肌梗死的结果,ACS患者血清MPO水平能有效预测随后发生的心血管事件,是一种新的炎症预后预测指标。同时研究发现,MPO基因多态性与发生心血管疾病的危险性相关。

(三)新蝶呤

新蝶呤是巨噬细胞激活后的代谢产物,作为巨噬细胞激活的炎症标志物,是反映巨噬细胞激活的一个可靠指标,也是冠心病和急性脉综合征的一个新兴的标志物。
新蝶呤是活化的巨噬细胞产生的内源性细胞毒性效应调节因子,参与多个调控氧化还原平衡的分子生物学途径,增强氧化应激水平,促进动脉粥样硬化的进展及斑块稳定性的丧失。同时,新蝶呤反映了ACS后炎症反应和免疫激活的程度,随着冠状动脉粥样硬化的加重而升高,是稳定性心绞痛快速进展的独立预测因子,对于判断冠心病患者的心血管事件风险有一定的预测价值。
Ueland T等发现在动脉粥样硬化的早期即可发现新蝶呤浓度的升高。Adachi T等发现在不稳定型心绞痛患者新蝶呤水平比稳定型心绞痛患者高。Gupta S等人的研究提示新蝶呤对ACS的发生有预测作用,是粥样斑块稳定性丧失的标志物。Vengen IT等通过对比观察205名伴有2型糖尿病的患者及205名对照组患者,发现新蝶呤和C反应蛋白均是致命的冠脉事件的独立预测因子。

(四)ST2

ST2是白细胞介素-1受体基因超家族的成员之一,是由跨模型ST2蛋白(ST2L)和分泌型ST2蛋白(sST2)组成。ST2L与IL-33共同组成IL-33/ST2L信号通路,调节心肌细胞肥大和心脏纤维化,抑制心室重构。而sST2作为分泌性诱饵受体,可以阻断IL-33通过ST2L进行的信号传导,诱导心肌细胞肥大,加速心肌纤维化,最终导致心室重构。多项研究发现sST2水平在心衰及心肌梗死的患者中显著增高,且上升水平与心室重构的发生、严重程度和短期预测和长期死亡率的风险存在强烈的联系,并独立于其他传统的临床、生化及超声心动图的标记。但遗憾的是,ST2并不只是在心肌细胞中表达,所以血清中的ST2水平对于心室重构并不具有特异性,尚需要更多的研究和探讨。

(五)心肌营养素-1(CT-1)

CT-1是IL-6基因超家族中的一员,由心肌细胞及成纤维细胞在机械压力及血管紧张素-Ⅱ等神经体液因子刺激产生,进而激活可导致心肌细胞生长及功能障碍的各种信号通道。临床研究发现,CT-1在伴有心室重构的高血压患者的浓度明显高于无心室重构的高血压患者,在均有心室重构的高血压患者中,伴有心力衰竭者的CT-1浓度又明显高于尚未发生心力衰竭者。血清CT-1浓度与左心室质量指数呈正相关,检测经超声心动图评估的心室重构患者中CT-1浓度,灵敏度为70%,特异度为75%,故研究者认为CT-1是一个可评估心室重构的有用的新型生化标志物。