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三、生理功能及临床应用
健康人血清H-FABP水平为(2.1±1.1)μg/L,诊断AMI的界值>5.3μg/L。与其他的诊断标志物相比,H-FABP有特异性好,血清浓度升高早,基础浓度低的优点。心肌细胞缺氧时,细胞膜通透性增加,决定胞浆蛋白进入血液速度的因素之一就是分子的大小。H-FABP的分子量为15kDa,而Mb、CK-MB和cTnT的分子量分别是18kDa、86kDa和37kDa。Galvani认为:理想的诊断急性心肌梗死的血浆标志物应该是:①分子量小,因为分子量越小,心肌损伤后越早漏入到血液中;②这种标志物在正常血液中基本没有或很微量,只要有少量进入血液即可检测到;③高度心肌特异性以保证诊断的准确性。H-FABP在各方面均比较符合上述理想标志物的要求。
1.早期预测和诊断AMI
近年来,对心肌损伤标志物的研究十分活跃,发现了一些新的标志物。目前临床常用的诊断标志物有:肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白T(cTnT)等。在没有病理学报告的情况下,心肌标志物的改变成为AMI诊断的必要条件。但是用于临床诊断的现有心肌标志物在灵敏度和特异度方面往往不能兼顾:心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)的心肌特异性较强,但早期诊断阳性率不高,它的灵敏度在AMI发病后3小时只有30%,6~9小时才达97%;肌红蛋白(Myo)在心肌损伤时能很快释放出来,但是其心肌特异性较差,主要用于阴性情况下的排除诊断;肌钙蛋白(cTnI,cTnT)是迄今发现的最特异的心肌标志物,但是cTn升高相对较晚并持续较长时间,其在AMI早期诊断以及反映心肌再梗中的价值仍然受限。以上心肌标志物的缺点使AMI的早期诊断变的比较困难,但是随着H-FABP的发现及其在AMI诊断领域的引入,这种情况可能会得到改善。
AMI发病后,H-FABP在2~5分钟内达高峰,以后迅速消失,因此,H-FABP对AMI的早期诊断比Mb和CK-MB活性有更高的诊断敏感性,对于胸痛发生6小时内的AMI,H-FABP是一项比Mb更敏感、更特异的早期诊断指标,尤其对胸痛发生3小时内的早期诊断更有价值。但是H-FABP的基础浓度为(2.1±1.1)μg/L,远低于Mb的(32.8±14)μg/L,所以只要有少量的H-FABP进入血液即可达到或超过诊断界值标准,这也是导致H-FABP特异性下降的原因之一。
在AMI早期,由于心肌细胞对缺血、缺氧的高度敏感性,需动员脂肪酸的利用供能,导致心肌细胞内H-FABP迅速升高,由于H-FABP分子量小,可快速释放入血,在AMI的早期(3时内)即可检测到高水平的血清H-FABP。Fumio Okamoto等于2000年比较了H-FABP,MYO和CK-MB在AMI患者中的表现,结果显示,H-FABP在胸痛症状发生12小时内诊断AMI的敏感度(92.9%)明显高于MYO(88.6%)和CK-MB(18.6%),而其在具有类似胸痛症状的非AMI患者中的诊断特异度(67.3%)要高于MYO(57.1%)却低于CK-MB(98.0%);综合比较诊断效能的结果是H-FABP最高(H-FABP:86.2%,MY0:80.4%,CK-MB:39.2% );另一个综合指标AUC的结果也是H-FABP最理想(H-FABP:0.921,MY0:0.843,CK-MB:0.682,见图3-5-5)。因此,虽然H-FABP在早期诊断AMI时的特异度低于CK-MB,但是其敏感度指标以及总体的诊断效能均高于CK-MB,与MYO的比较更是各项指标均优,在绘制的ROC曲线中可以直观地看到H-FABP在三个指标中拥有最大AUC。
图3-5-5 胸痛早期(症状发生12小时后)HFABP和MYO、CK-MB诊断AMI的ROC曲线
McCann等在664例因胸痛入院患者的研究发现,患者在胸痛症状出现4小时内检测,其H-FABP诊断AMI的敏感性要远远高于肌钙蛋白T(cTnT)(73%比55%,P= 0.043),其特异性为71%,而其他心肌标志物诊断AMI的敏感性和特异性都未超过cTnT。Figiel等曾检测100例高度怀疑非ST抬高的急性冠状动脉综合征(ACS)患者的血浆H-FABP水平,结果显示H-FABP诊断非ST抬高ACS的敏感性为94.7%,特异性和阳性预测值均为100%,阴性预测值为93.4%,精确性为97%。而CK-MB诊断的敏感性为66.7%,cTnT诊断的敏感性为64.9%,CK-MB、cTnT的诊断特异性分别是93%、100%,说明入院时H-FABP定量检测比CK-MB、cTnT有更高的敏感性、特异性,上述研究提示血浆H-FABP浓度可用于AMI早期诊断。
2.评估心肌梗死面积的大小
AMI后心肌梗死面积的评估对于预后判断有着重要价值。冠状动脉栓塞后可以用溶栓药物进行治疗,溶栓治疗是否有效,栓塞的冠状动脉是否再通则直接决定是否需要手术治疗。判断溶栓治疗是否成功有心电图观察法和血浆标志物测量法。心电图检查法直观、简便、快速,但是临床研究资料表明,部分溶栓治疗有效的患者ST-T抬高不恢复,所以需要用血浆标志物的浓度变化辅助诊断。心肌梗死面积的大小是决定AMI预后的一个重要因素,它能反映心室功能的状况和发生室性心律失常的危险性,因而准确地测定心梗大小是很重要的。以前计算心梗面积大小的方法是建立在连续血浆酶活性的基础上,通过从梗死心肌释放到循环中的指标(例如某种酶)从循环中清除的酶活性/时间曲线的校正来计算。H-FABP在胸痛发作后迅速释放入血并在24小时内迅速清除,若按足够的频度采集标本,可用于早期测定AMI的梗死面积。Glatz等和Sohmiya等的研究证实,应用血浆H-FABP测定梗死面积与CK-MB、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)测定梗死面积的相关性非常好,H-FABP的优点在于比CK-MB、α-HBDH更早的测定梗死面积,它们各自需要的时间是24 、48 、72小时。
3.监测AMI复发
再梗死是AMI的常见并发症,使AMI预后更差,患者可能需要进一步的药物治疗,或尽早再血管开通治疗。临床上判断再梗死,一般是根据胸痛再发、血流动力学恶化、心电图ST-T改变等指标,但缺乏确定性。H-FABP在心肌损伤后可迅速入血并迅速清除,很快恢复到梗死前浓度,因此可作为再梗死的理想检测指标。Glate等研究发现如AMI发生10小时后再次发生梗死,复发AMI可从H-FABP的血浆浓度变化曲线上反映出来,而CK-MB、cTnT等指标由于需数天后才能恢复到梗死前浓度,所以血浆浓度变化不明显。评价心肌再灌注AMI发生后,梗死相关血管(infarct related artery,IRA)的再灌注可显著降低病死率,改善预后,临床上可通过溶栓或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路移植术(CABG)治疗实现再灌注。目前研究表明H-FABP可作为判定治疗后再灌注成功的敏感性指标。Qzdemir等曾在成功实施直接PCI(PPCI)术后60分钟、15分钟采血检测H-FABP和Mb的血浆浓度,结果发现H-FABP、肌红蛋白(Mb)在PCI 15分钟后可检测到成功再灌注。Ishii等对45例AMI患者进行再灌注治疗,发现成功再灌注后血浆H-FABP浓度与治疗前H-FABP浓度的比值迅速升高。以比值>1.8作为再通指标,该研究证实H-FABP预测再灌注的准确度分别为:15分钟时93%,30分钟时98%,60分钟时100%。AMI溶栓治疗后15分钟,如H-FABP的浓度与治疗前的浓度比值≤1.8,则提示再狭窄的危险性增加,需进一步治疗。Hayashida等观察了10例CABG患者术中血浆H-FABP水平的变化,结果显示在主动脉结扎松开后血浆H-FABP、CK-MB、cTnT、尿H-FABP达到峰值的时间分别为:(1.4±0.5)小时、(2.5±0.5)小时、(6.6±1.3)小时、(3.0±0.6)小时,再灌注发生18小时后血H-FABP可达到正常值,而CK-MB、cTnT仍保持在高浓度。所以再灌注治疗后早期检测H-FABP,可尽早判断IRA是否开通,从而指导制定下一步治疗措施。
4.判断心力衰竭预后
Niizeki等研究显示,心力衰竭进展期患者的血浆H-FABP浓度升高,且升高程度与不良预后相关;其在36个月内预测心脏不良事件发生的敏感性和特异性均高于脑钠肽(B-type atriuretic peptide,BNP),H-FABP的释放反映了心肌持续性损伤。Komamura等曾对92例扩张型心肌病患者进行4年随访,观察患者血浆H-FABP的浓度变化,结果发现血浆H-FABP浓度≥5.4 ng/ml的患者与低于此浓度的患者相比,生存率明显降低(P <0.000 1)。心力衰竭时由于心肌细胞相对缺血、缺氧,其结构和功能都会发生改变,造成心肌损伤,而且心力衰竭越严重,这种损伤越明显。因此,通过检测血浆中心肌生化标志物的浓度可反映心力衰竭的程度,评估心力衰竭的预后。
5.检测不稳定型心绞痛患者
H-FABP定量测定对判断不稳定型心绞痛患者短期内发生心脏意外事件有重要价值。不稳定型心绞痛(UAP)的病情变化迅速,部分患者易发展成AMI或致命性的心律失常甚至猝死,病理学研究表明UAP常有一过性的心肌缺血或心肌微小损伤,用传统心肌损伤检测方法(CK,CK-MB)多为阴性,UAP最恰当的治疗主要依赖于识别和区分危险度。国内李洁琪等研究发现,正常对照组、稳定型心绞痛(SAP)组、UAP组血清H-FABP水平分别为(4.24±1.4)ng/ml、(4.46±1.30)ng/ml、(6.05±1.57)ng/ml,UAP低危组、中危组、高危组H-FABP血清水平分别为(4.82 ±1.18)ng/ml、(5.96 ±1.01)ng/ml、(7.51±1.11)ng/ml,UAP组患者的H-FABP血浆浓度明显高于SAP组及正常对照组患者,并且随着UAP危险级别的增加,H-FABP血浆浓度也逐渐增加。朱红秋等研究发现,UAP组、SAP组、UAPⅠ级、Ⅱ级、Ⅲ级的心脏意外事件发生率为26.7%、10.53%、17.65%、29.17% 、80.00% 。SAP、UAP组及UAP各亚组血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、H-FABP均高于对照组(P< 0.05,P < 0.01),UAP组、UAPⅢ级患者血清肌钙蛋白I(cTnI)均高于对照组(P < 0.01),SAP组、UAPⅠ级、Ⅱ级患者血清cTnI含量与对照组差异无统计学意义,各组CK-MB的含量差异无统计学意义,提示hs-CRP、H-FABP联合检测对UAP患者近期发生心脏意外事件具有更高的预测价值。有利于临床医生对其重点监护,采取措施防止猝死的发生,对改善预后有重要意义。
UAP是AMI的前期表现,其病情变化迅速,部分患者易发展为AMI或发生致命性心律失常甚至猝死。病理学研究表明,出现这些心脏意外事件常有严重的一过性心肌缺血或心肌微小损伤,而这时传统的心肌损伤检测指标cTnI,CK-MB常为阴性。H-FABP检测能比cTn-I 与CK-MB更早预测UAP患者发生心脏意外事件的可能,特别是对UAP组中的I、Ⅱ级患者更有意义,为临床及时诊断UAP患者发生心脏意外事件赢得宝贵的窗口时间,也为尽早实施药物或介入溶栓提供客观的实验参考依据。
6.对急性冠脉综合征患者的临床意义
ACS患者中发生心脏意外事件血清中H-FABP浓度显著高于未发生心脏意外事件的血清中H-FABP浓度,即随H-FABP浓度的升高,4周内发生心脏意外事件的可能性越高,预后越差,说明H-FABP是ACS患者独立危险因素,并可以影响ACS患者的预后。上述研究对于临床早期诊断ACS,对其早期进行危险分层,并评估其近期发生心脏意外事件的可能性,进而判断患者预后,指导临床合理选择治疗方案有重要的临床价值。