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二、妊娠期胰岛素拮抗因素
妊娠期广泛存在着胰岛素抵抗。妊娠期空腹和餐后胰岛素分泌量均大大增加，妊娠晚期，24小时胰岛素平均含量可较妊娠前增加1倍，胰岛素分泌第一相和第二相升高3～3.5倍。有研究发现，随妊娠进展胰岛素敏感性可较正常非孕妇女降低40%～80%。妊娠中晚期胰岛素敏感性下降尤为明显，而早期妊娠时外周组织中对胰岛素敏感性正常，糖耐量也正常或轻度升高。导致妊娠期胰岛素抵抗的确切机制不清楚，目前多数学者认为与妊娠期某些激素的增加有关（图4-8）。
妊娠期对抗胰岛素的主要因素为胎盘分泌的一系列激素，主要为人胎盘生乳素（HPL）、孕激素、催乳素、雌激素及皮质醇等。随着孕期进展，这些激素产生量也逐渐增加，导致周围组织对胰岛素反应的敏感性下降而抗胰岛素作用逐渐增加，分娩后该对抗作用数小时至数日内即消除。
（一）人胎盘生乳素（human placental lactogen，HPL）
随孕周增加，HPL分泌量逐渐增加，足月达高峰。HPL具有促进脂肪分解，导致游离脂肪酸增加，抑制周围组织摄取葡萄糖及糖异生作用，致使血糖升高，糖耐量下降。动物实验发现，注射HPL可导致糖耐量受损，表现为口服葡萄糖后胰岛素和葡萄糖水平升高。
（二）雌激素与孕激素
孕激素对糖代谢有直接作用，大量使用可使葡萄糖与胰岛素比值下降，提示有外周性对抗胰岛素的作用。雌激素具有糖异生作用，其抗胰岛素作用较弱。
（三）胎盘胰岛素酶
胎盘本身分泌的一种胰岛素酶，该酶为一种溶蛋白酶，可使胰岛素降解为氨基酸及肽而失去活性。
（四）皮质醇
妊娠期肾上腺皮质激素明显增加，尤其是在妊娠后期，母体皮质醇浓度大约是非孕时的2.5倍，导致内源性葡萄糖产生、糖原储备增加及利用减少，因而明显降低胰岛素的效应。Rizza等报道，注射皮质醇24小时后，肝糖产生大大增加，而胰岛素敏感性大大降低，说明皮质醇可介导胰岛素抵抗，并且这种作用可能是受体后机制造成的。
图4-8 妊娠期胰岛素抵抗的影响因素与非妊娠状态的关系
最近一些研究提示：正常妊娠期孕妇体内TNF-α、瘦素（leptin）以及巨噬细胞移动抑制因子水平逐渐升高，具有降低胰岛素敏感性的作用。GDM确切病因尚不清楚，最经典的观点认为：随着孕周的增加，人胎盘生乳素（HPL）、催乳素（PRL）、糖皮质激素、孕激素等拮抗胰岛素的各种激素和TNF-α、leptin水平的升高，脂连素下降等造成的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）状态是GDM发病的主要原因。另外，最近的研究显示，GDM的发病与其将来的2型糖尿病的发病有着极强的相关性，GDM孕妇与血糖正常孕妇比较，其将来2型糖尿病的发病风险升高7倍以上，随着随访时间的延长，GDM发展成2型糖尿病的风险从2.6%～70%不等。推测GDM与2型糖尿病发病机制有相似之处，除IR存在外，胰岛素与组织细胞膜受体的结合减少及与受体结合后细胞内信息传导障碍，胰岛素靶组织细胞膜上葡萄糖转运系统失常等一系列因素也参与GDM的发病。另外，通过对GDM患者参与代谢的基因表达的研究，推测一些重要的突变基因如葡萄糖激酶基因、磺脲类受体1基因等与GDM发病也有密切关系。