慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative diseases, CMPDs)是以骨髓一系或多系(粒、红、巨)细胞增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病。增殖的细胞分化成熟相对正常,呈现有效造血,导致外周血粒细胞、红细胞和(或)血小板增多。临床一般起病缓慢。因脾脏或肝脏扣留过多血细胞、髓外造血、白血病细胞浸润等多种因素,常见肝、脾增大,易并发出血和血栓。疾病终末,可出现骨髓纤维化、无效造血、或转化为急性白血病。WHO慢性骨髓增殖性疾病组织学分类包括以下几种:慢性粒细胞白血病(CML) ,慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia, CNL) ,真性红细胞增多症(PV ) ,慢性特发性骨髓纤维化(chronic idiopathic myelofibrosis, CIMF) ,原发性血小板增多症(ET) ,慢性嗜酸性粒细胞白血病(chronic eosinophilic leukemia, CEL ) (又称高嗜酸性粒细胞综合征) ,慢性骨髓增殖性疾病无法分类(chronic myeloproliferative disease, unclassifiable, CMPD, U)。本节主要讨论前五种疾病。

实验室分析路径见图2-6。

主要了解外周血红细胞、血红蛋白、白细胞和血小板的结果与水平。CML白细胞可异常增高, CNL中性粒细胞明显增高,血红蛋白、血细胞比容是诊断PV的重要条件, ET血小板异常增高。

CML可能出现幼稚粒细胞, CIMF可出现有核红细胞、幼稚粒细胞和泪滴样红细胞。

是诊断CMPD的重要检查,可了解骨髓增生程度、细胞形态和比例、原始细胞比例、巨核细胞数量、巨核细胞产板能力、血小板形态和数量等。

对CML与类白血病反应的鉴别诊断有意义。

最重要作用是可以证实是否有骨髓纤维化表现。

寻找有无染色体核型异常。

BCR/ABL是诊断CML的特征性标志, JAK2基因检测WHO推荐用于诊断PV。

红细胞沉降率(ESR)、血清肌酐、乳酸脱氢酶(LDH )、尿酸、肝功能、血清红细胞生成素(Epo)、VitB ₁₂等,有助于CMPD的鉴别和排除诊断。

白细胞增多、血小板增多、巨核细胞过度增生、骨髓纤维化和肝脾增大,是骨髓增殖性疾病的共同特征,临床表现、实验室检查和形态学表现又常有重叠,因此疾病之间的相互鉴别较为困难。慢性粒细胞白血病由于发现了具有特征性标志的Ph和BCR/ABL,其诊断显得毫无争议。对于其他CMPD,目前还没有找到和发现有重现性、特异性染色体及分子标记。尽管如此,结合临床表现、实验室检查和形态学特点,多数CMPD还是可以诊断和分型的。下面按疾病进行简单讨论。

CML是起源于骨髓异常多能干细胞并始终伴有Ph染色体和(或) BCR/ABL融合基因的骨髓增殖性疾病。主要表现为中性粒细胞增多,异常融合基因见于所有骨髓系细胞和部分淋巴细胞。临床上分慢性期、加速期和急变期。血细胞分析和血涂片均可提示白细胞升高,一般大于25×10 ⁹/L,经常100×10 ⁹/L～300×10 ⁹/L,主要为中性粒细胞,嗜酸、嗜碱性粒细胞可增加,可出现幼稚粒细胞;可有贫血,血小板正常或增高。如果没有继发感染,碱性磷酸酶、ESR降低, LDH、尿酸升高。骨髓象提示有核细胞增生明显活跃或极度活跃,以髓系细胞为主,原始细胞慢性期<10%,加速期>10%,急变期≥20%。骨髓活检有助于评价骨髓纤维化。血液或骨髓细胞遗传学检查 t( 9; 22) (q34; q11)异常,形成Ph染色体,是重要的遗传学特征,占到初诊患者的95%。BCR/ABL融合基因检测阳性。

真性红细胞增多症是一种起源于克隆性造血干细胞的骨髓增殖性疾病,其特征为红细胞的产生不依赖红细胞造血的正常调节机制,除红系外,通常粒系也过度增生。血细胞分析是最重要和最基本的实验,因为主要诊断标准的第1条即为血红蛋白男性>185g/L,女性>165g/L。WHO在2008年对PV诊断标准做出的新修订中,把JAK2-V617F基因突变作为了其中的一条主要标准。JAK2是Janus激酶(JAK)家族成员,其基因的V617F假激酶区突变主要发生于造血祖细胞的造血干细胞集落,且在PV患者中发生率为65%～79%,有的报道更是高达90%。因此,对有条件的实验室,疑诊PV患者,建议全部进行JAK2-V617F基因检测。此外, PV患者红细胞总数明显增高,血细胞比容持续升高,也为重点关注实验。碱性磷酸酶常增高,但不能单独用于诊断。细胞遗传学分析不作常规检查。血清肌酐、尿酸、肝功能、血清红细胞生成素(EPO)减低、尿常规等均为在诊断和治疗过程中的辅助实验。

CIMF是一种以骨髓巨核细胞和粒系细胞增生为主要特征的克隆性骨髓增殖性疾病,伴有骨髓结缔组织反应性增生和髓外造血。疾病呈阶段性进展,分纤维化前期和纤维化期。前期以骨髓增生极度活跃伴少量网状纤维增生为特点,纤维化期骨髓网状纤维或胶原纤维显著增生,伴骨髓硬化症。血细胞分析提示正细胞正色素贫血,多数病例血红蛋白低于100g/L。血涂片发现有核红细胞、幼稚粒细胞并出现伴有泪滴形红细胞,此为CIMF最重要的形态学特征,同时可见嗜多色红细胞、巨大血小板和巨核细胞碎片。骨髓穿刺常常干抽,也是诊断的一项重要提示。骨髓活检是诊断所必需的检查,典型的表现是:片状分布的造血细胞,不同程度的纤维增生,巨大异常的巨核细胞增多,血窦扩大伴有血管内造血。遗传学检查无特征性异常,但有75%的患者会有异常, 13q-、20q-和1q+最常见。其他相关检查可有:凝血分析会有15%的患者有DIC表现,另可有血小板聚集功能减退,胆红素、尿酸增高等。

ET是一种主要累及巨核细胞系统的克隆性骨髓增殖性疾病,其特征为:外周血血小板持续增高,骨髓中体积增大的成熟巨核细胞数量增多,临床上一过性血栓形成和(或)出血。血细胞分析和血涂片检查仍是重要的首选实验。外周血血小板持续性>600×10 ⁹/L,涂片除可见血小板数量增多外,还可见巨大、畸形、聚集成簇血小板。骨髓涂片可见巨核细胞明显增生,原巨、幼巨、小巨核易见,血小板成堆、成团、成片、成簇分布,红系、粒系细胞形态基本正常。骨髓活检常有明显细胞增多,巨核细胞增多,并形成集落,伴多形核或不典型多倍体巨核细胞,无骨髓纤维化表现。其他检查有助于辅助诊断和鉴别诊断,铁染色阳性,无Ph及 BCR/ABL融合基因。

CNL是一种罕见的MPD,其特征为外周血中性粒细胞持续增多,因其增殖而骨髓增生极度活跃,肝脾增大。WHO诊断标准虽有7条,但其中4条明确说明需要排除其他疾病,如:无生理性中性粒细胞增多原因、无Ph染色体或BCR/ ABL融合基因、无其他骨髓增殖性疾病证据(红细胞容量正常,巨核细胞增生正常,无网状纤维或胶原纤维增生,血小板数量<600×10 ⁹/L)、无骨髓增生异常综合征证据。CNL中性粒细胞增多不伴核左移、嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增多;常见中度脾大,伴或不伴肝大;中性粒细胞碱性磷酸酶积分常明显增高;骨髓细胞遗传学多正常。