恶性淋巴瘤的诊断主要依靠淋巴结活检来确立。因此，一个成功的淋巴结活检是成功诊断的先决条件。恶性淋巴瘤的患者多数要做骨髓活检或者骨髓穿刺，还有40%左右原发于结外，如胃肠道、上呼吸道、皮肤、眼眶、乳腺、甲状腺、肺等处。用上述样本进行淋巴瘤的诊断和鉴别诊断，难度较淋巴结活检更大。按照美国综合癌症网（NCCN）的指南要求，对于所有的淋巴瘤患者，病理学诊断的准确是最重要的。因此，病理学诊断是后续一切治疗工作的基础。在临床实践中，病理医师常常遇到的问题是活检取材太少、制片不良以及无材料做有关免疫组织化学和分子生物学检测等。这些问题常常会推迟或误导病人的正确诊断，甚至造成治疗上的偏差。

由于淋巴瘤的治疗近年来有革命性的进展，多种方法联合治疗和个性化治疗。因此，对于病理学诊断的要求大为提高，不仅要求惰性、侵袭性和高度侵袭性，而且要精确到亚型。化学靶向治疗药物，如美罗华等单克隆抗体的使用和骨髓移植的使用，许多以前认为无法治愈的淋巴瘤亚型现在可治愈或得到完全缓解。美罗华加CHOP治疗DLBCL已经成为标准方案，疗效远远优于单用CHOP方案。因此，淋巴瘤的病理学诊断在治疗方案制订时是必不可少的。在治疗过程中对病变部位（如骨髓、淋巴结、脾脏等）的再次活检则成为监测肿瘤的复发、了解治疗效果和制订新的治疗方案的依据。

为了保证病理学诊断和分型的准确，所有的患者都应当做肿大淋巴结的完整活检，保证有足够的组织进行组织学、免疫组化、分子生物学和流式细胞术检查。如果组织取材不足，或者制片不佳，应当再取活检。即使患者有白血病血象和骨髓累及，对于考虑为滤泡性和套细胞淋巴瘤的患者仍然推荐活检进行分级。因此，对取材不足或制片不佳的病例进行淋巴瘤的病理学诊断实际上蕴藏着巨大的风险。

活检淋巴结部位的选择十分重要，一般要选择肿大的淋巴结所在区域的最大淋巴结。应尽量避免选择腹股沟淋巴结作为活检部位，因为腹股沟淋巴结常常由于慢性炎症和纤维组织增生而难以得到正确的诊断。对于全身浅淋巴结肿大的患者，一般推荐做颈部和腋下淋巴结。在可能的情况下，应当完整取出同组肿大淋巴结中最大的淋巴结作为活检材料。因为深部大淋巴结有诊断价值，而小的浅表淋巴结可能只有非特异性的增生。在腹腔淋巴结或者浅表大的淋巴结活检时，可以做冷冻切片以判定活检组织是否取准，而诊断等石蜡切片后作出。这样可以避免因取材少或者不准而使病人遭受再次活检。

标本的处理也是淋巴结病理学诊断的关键之一。淋巴结活检新鲜标本应在取出后立即送到病理科，尽快由有经验的技术员进行处理。组织应首先保证常规形态学诊断的需要，10%中性甲醛溶液固定的组织厚度不要大于3mm，固定时间一般小于12小时。石蜡切片厚度要小于4µm，最好2～3µm。HE染色在多数情况下可以满足诊断的需要，Giemsa、PAS、网状纤维是常用的特殊染色。石蜡包埋组织可以满足免疫组织化学、FISH和基因重排分析等需要。在有条件的地区，可以将新鲜组织分离活细胞做流式细胞术和细胞培养等。其余的新鲜组织可以用液氮速冻后置-70℃冰箱保存，以备用做分子生物学检查。

细针穿刺细胞学对于淋巴结的转移癌和结核等炎症性病变有一定的价值，但是不推荐用于对淋巴瘤的首次病理诊断。对于已经确诊的淋巴瘤患者，可对有代表性的淋巴结用细针穿刺细胞学和粗针活检来诊断淋巴瘤的复发、进行分期和了解治疗效果。在做过穿刺的淋巴结可出现出血、坏死和肌纤维母细胞增生，在诊断时应了解有无穿刺史，以免误诊为Kaposi肉瘤或其他肿瘤。对于身体情况不佳，难以耐受淋巴结活检手术或者需要在纵隔、腹膜后等部位活检的患者，可以用粗针穿刺活检在一定程度上解决诊断问题。

临床上有时会遇到患者仅仅有胸水、腹水或心包积液，或者脑脊液作为检材。此时可将细胞悬液制成石蜡包埋的细胞块，做有关的免疫细胞化学，甚至基因重排等分析，解决患者的诊断问题。

总之，淋巴结疾病和病变的检查方法虽然已经有了很大的改变。但是足够的活检组织和良好的常规染色切片仍然是最重要的。

从20世纪70年代以来，淋巴瘤的分类经历了巨大的变化，可以认为是肿瘤分类中最复杂的，但也是最成功的。淋巴瘤的分类已经从单纯的临床加组织病理学阶段，发展到以临床表现、病理组织学改变、免疫表型检测（包括免疫组织化学和流式细胞术等）以及分子生物学手段（如基因重排分析、FISH和基因表达谱分析等）四结合的分类。在今天，没有组织病理学和免疫表型检测的结合，淋巴瘤的诊断几乎是不可能进行的，而流式细胞术、基因重排分析和FISH等也在国内得到日益广泛的使用，不仅大大提高了诊断的准确性，而且为治疗提供指导。

Rappaport1966年的非霍奇金淋巴瘤分类（表3-1）在我国和其他许多国家广泛使用到20世纪80年代初。这一分类完全是基于形态学改变的。由于免疫学研究发现了淋巴细胞分为B细胞和T细胞，并且发现淋巴细胞在体外转化，1975年左右，许多研究者运用免疫学标记对各种非霍奇金淋巴瘤和其来源的正常前体研究后提出了至少五种“功能”分类。其中最有影响的是美国的Lukes和Collins以及欧洲的Kiel分类（表3-1）。这两种分类都由一系列亚型组成，以常规染色切片的形态学特点加上免疫学来进行淋巴瘤的功能分型。

20世纪70年代后期多个新分类出现，在病理学家和临床医生中引起混乱。为证明五个新分类和原有的Rappaport分类中哪一个最好，美国国立癌症研究所在1982年组织了对1175例非霍奇金淋巴瘤的回顾性研究的基础上，提出了一个新的建立在HE切片基础上并与预后相关的分类，即“工作分类”（working formulation，表3-2）。该分类将非霍奇金淋巴瘤按照预后分成低度恶性、中度恶性和高度恶性三组，由10个主要亚型和其他组成，但并不考虑瘤细胞的免疫学表型。

工作分类在美国和许多国家得到较为广泛的使用，但也有人把它看成是妥协的产物而不是理念上的进展。

Kiel分类在欧洲自1975年以来得到广泛的应用。在世界各地也有越来越多的病理学家开始采用。1992年修改的Kiel分类（表3-3），是淋巴瘤病理诊断的一个重大进步。该分类第一次将西方少见的外周T细胞淋巴瘤的亚型加以归类，并与B细胞肿瘤形成对等类别；将恶性程度分为高度恶性和低度恶性两级；列入新的亚型：套细胞淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤、大细胞间变性淋巴瘤、淋巴上皮样淋巴瘤和血管免疫母细胞淋巴瘤等。1992年的Kiel分类成为后来的REAL分类的基础。

1994年底，国际淋巴瘤研究组提出了新的淋巴样肿瘤的分类，称为“修正的欧洲-美国分类”（revised European-American lymphoma classification，REAL分类，表3-4）。REAL分类在相当大的程度上以1992年Kiel分类为基础，并补充了新报告的临床病理亚型。其出发点非常实际，只将那些可以区别出来的类型收入，而不按肿瘤细胞与淋巴样分化的正常阶段的关系来区别亚型。REAL分类的大多数类型都是有其临床和实验室特点的实体：包括形态学、免疫学表型、遗传学特征、临床表现和过程。REAL分类也重视组织学分级和临床侵袭性之间的区别。REAL分类的大规模病例研究证明，REAL分类有一定的可行性，并且和预后有关。

如果Kiel分类中的两种或更多的亚型与REAL分类的某种亚型相对应，最常见的Kiel分类亚型以黑体标明。

1994年以来在WHO的支持下，由美国血液病理学会和欧洲血液病理学会共同组织了新的WHO关于淋巴瘤和白血病分类（第3版）的起草工作。1996年12月完成分类的草案，2001年正式发表。WHO分类（第3版）实际上是一个更新的REAL分类并且扩展到髓样肿瘤、组织细胞肿瘤和肥大细胞肿瘤等领域，全面覆盖所有淋巴造血系统肿瘤性疾病。

WHO分类第3版（表3-5）将淋巴样肿瘤按照细胞起源分为3个大类：B细胞肿瘤、T细胞和NK细胞肿瘤以及霍奇金淋巴瘤。在B细胞肿瘤和T/NK细胞肿瘤中，又根据细胞的分化程度再分成前体（precursor）和成熟（mature）/外周（peripheral）两类。各亚型的设立不单只是根据形态学改变，而是同时考虑到其有无独立的流行病学、病因学、临床表现、对于治疗的反应以及分子遗传学等特点。在命名上，WHO分类基本上沿用了REAL分类，但做了小的改变。2001年版的WHO分类是将科学性和实用性结合的较好的一个分类，它的出台和应用，使得全世界的病理学家和血液病学家有共同的语言，使得淋巴瘤的分类和诊断趋于统一，为淋巴瘤的个体化治疗提供了依据。这是一个重大的进步。

WHO分类第3版的另一优点是引入了亚型（subtype）和变型（variant）的概念。亚型指有独特的临床病理、免疫组化以及分子遗传改变的类型，是独立的实体，在治疗上不同。而变型指在形态学上有可以识别的特点，而在临床、免疫表型和分子遗传学上无独特之处的类型，在治疗上变型与其归属的亚型并无不同。这解决了病理形态和临床表现之间不一致的问题，也减少了淋巴瘤的亚型，使得WHO分类能够得到临床肿瘤学家的理解。此外，采用了将主要类型用下划线注明的办法，这样，主要的B细胞肿瘤只有7种，T细胞肿瘤6种，霍奇金淋巴瘤2种（表3-5）。减少了病理学家和临床医生对此分类的抵触。

REAL和WHO分类抛弃了以往的分级。以往将淋巴瘤分为低度恶性、中度恶性和高度恶性三级（或分为低度恶性和高度恶性两级）的做法，在治疗上有一定的指导价值。由于治疗的进展，常规的两级或三级分级法已经不能完全反映淋巴瘤的预后和治疗反应。REAL分类提出后，经过临床和病理学家的多次讨论，按照淋巴瘤的全身化（generalization）程度，将其分为低危的惰性淋巴瘤（indolent lymphoma）、中危的侵袭性淋巴瘤（aggressive lymphoma）和高危的高度侵袭性淋巴瘤（highly aggressive lymphoma）。现在对淋巴瘤的治疗倾向于个体化治疗，即按照组织学分型、免疫学改变、分子遗传学特点、临床分期、国际预后指数（international prognostic index，IPI）以及病人的个体情况进行治疗。结合我国目前的实际情况，尚不具备放弃分级的条件，因此在诊断中注明WHO分类的各亚型的侵袭程度仍是有价值的（表3-6）。对于淋巴瘤的侵袭性的新认识是套细胞淋巴瘤不属于惰性，而是侵袭性的。

2001年版的WHO淋巴造血组织分类第3版，为淋巴瘤的诊断和治疗的标准化和交流提供了一个平台，因此在全世界各地得到了广泛的应用。我国的病理学家和血液学家通过学习和使用WHO分类，在淋巴造血系统肿瘤的诊断和治疗上有了很大的提高，在许多方面基本达到国际水平。

2006年起，WHO再次进行了第4版淋巴造血组织肿瘤分类的修订工作，这次修订，仍然委托美国血液病理学会和欧洲血液病理学会进行。8位主编者都是著名的血液病理学家。麻省总医院的Harris、匹兹堡大学的Swerdlow、巴塞罗那大学的Campo、NIH的Jaffe、柏林自由大学的Stein、意大利博罗尼亚大学的Peleri负责淋巴样肿瘤。参编者由来自美国、加拿大、欧洲、亚洲和澳大利亚的75位血液病理学家和同样数量的血液学家和肿瘤学家组成。还成立了两个临床咨询委员会，在2007年2月和3月分别对髓样肿瘤及白血病、淋巴样和组织细胞肿瘤的分类进行咨询。2007年9月在法国里昂举行共识会议。第4版的WHO分类已经于2008年9月出版（表3-7）。

同2001年的第3版分类比较，2008年的第4版没有大的、根本性的改动。其分类的原则，即只界定具有独特的临床、病理形态、免疫标记和分子遗传特点的实体，仍然在第4版中坚持下来。仍然按照细胞起源（B、T/NK和霍奇金）、细胞分化程度（前体和成熟）以及主要临床表现（白血病性、结外为主和淋巴结为主）进行分类。第4版的变动在于：淋巴样肿瘤中的CLL、Waldenstrom巨球蛋白血症、浆细胞性骨髓瘤以及皮肤淋巴瘤等的诊断和分期的标准达成了一致；增添了DLBCL的许多新变种；将淋巴结和皮肤原发的滤泡性淋巴瘤分开；增添了滤泡性淋巴瘤和淋巴结的边缘区淋巴瘤新近认识的主要见于儿童的亚型；将ALK阳性和ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤分开成为不同的亚型；新增了介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间，介于DLBCL和HL之间的边界性亚型；对皮肤原发淋巴瘤，参照WHO/EORTC分类进行了改动，如皮肤的种痘水疱病样淋巴瘤和慢性NK细胞性淋巴增生性疾病等；在外周T/NK细胞肿瘤中，新增了儿童系统性EB病毒阳性T细胞增生性疾病；将原来的母细胞性NK细胞淋巴瘤根据其细胞起源改称母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，从淋巴瘤项下移到急性粒细胞白血病和相关前体细胞肿瘤项下；在诊断用语中进行了小的改动，例如将前体淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病改为淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤，将边缘区B细胞淋巴瘤改为边缘区淋巴瘤，将肠病型T细胞淋巴瘤改为肠病相关T细胞淋巴瘤等。

霍奇金病（Hodgkin disease，HD）在传统上指存在Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）和特征性的含有各种反应性炎细胞及不同程度纤维化背景的一种恶性淋巴瘤。1832年，英国外科医生Thomas Hodgkin首先报告了7例具有淋巴结肿大和脾脏大的病例。直到1865年Wilks才从临床病理方面加以描述，同时命名为霍奇金病。随着免疫学和分子生物学的进展，霍奇金病现在已被认为是一种来源于B淋巴细胞的恶性肿瘤，因此在2001年世界卫生组织的第3版淋巴造血组织肿瘤分类中将霍奇金病改为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）。

霍奇金淋巴瘤（霍奇金病）与其他肿瘤的最大不同在于肿瘤细胞（H/RS细胞）仅占所有细胞中的极少数（0.03%～10%），H/RS细胞散在分布于反应性炎细胞和不同程度的纤维化背景之中。因此，根据肿瘤性H/RS细胞的多少和反应性成分的变化，历史上出现过的霍奇金淋巴瘤的形态学分类有：

Jackson和Parker（1949年）分类分为3个亚型：副肉芽肿型、肉芽肿型和肉瘤型。

Lukes和Butler（1966年）分类分为6个亚型：结节性淋巴细胞为主型、弥漫性淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型、弥漫纤维化型、网状细胞型。

Rye国际会议（1965年）讨论决定将Lukes和Butler的6个亚型合并为4个亚型：淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞减少型。该分类在世界范围内得到广泛的应用。

在欧洲，Lennert等（1974年）提出的分类包括结节性淋巴细胞为主型、弥漫性淋巴细胞为主型、富于淋巴细胞的混合细胞型、结节硬化型、混合细胞型、弥漫纤维化型、网状细胞型和霍奇金肉瘤共8个亚型。

1994年底，国际淋巴瘤研究组提出了新的淋巴样肿瘤的分类，称为“修正的欧洲-美国分类”（REAL分类）。在对于霍奇金淋巴瘤的免疫表型、与EB病毒的关系、分子遗传学特点、组织发生和发病机制研究的基础上，提出新的霍奇金淋巴瘤分类。将其分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两个大类。其中经典型中除熟知的结节硬化型（NS）、混合细胞型（MC）和淋巴细胞减少型（LD）外，还增加了富于淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤（LR-CHL）。

WHO2001年淋巴造血组织肿瘤分类中，继承了REAL分类对霍奇金淋巴瘤的做法。2008年的WHO分类第4版，对此未加改动，只是将经典型的各个亚型均加上了经典型字样（表3-5、表3-8）。

WHO2008年出版的淋巴造血系统肿瘤分类指出，霍奇金淋巴瘤的特点为：①通常见于淋巴结，尤其是颈部淋巴结；②临床上多数患者为年轻人；③肿瘤组织中通常只有少量的单核或多核的瘤细胞（Hodgkin细胞和R-S细胞）位于丰富的非肿瘤性的炎性细胞和相关细胞的背景中；④肿瘤细胞周围常常围绕T淋巴细胞形成的玫瑰花环。霍奇金淋巴瘤是一种特殊的B细胞淋巴瘤，由结节性淋巴细胞为主型和经典型两个大类组成，二者在临床特点、组织学上的背景细胞成分、免疫表型、基因表达谱分析以及与EB病毒的关系等方面均不同。经典型霍奇金淋巴瘤的4个亚型在肿瘤细胞的免疫表型上相同，而在发病部位、临床特点、生长方式、纤维化程度、背景细胞组成和瘤细胞异形性上均有所不同。因此，霍奇金淋巴瘤实际上是两种不同B细胞来源的肿瘤。

原发于淋巴结和结外淋巴组织等处的恶性肿瘤绝大多数来源于淋巴细胞，故以往称为恶性淋巴瘤，简称淋巴瘤。但原发于淋巴结的恶性肿瘤也可以来源于粒细胞、树突状细胞和血管内皮细胞等。在2001年和2008年，WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类中，将所有来源于淋巴细胞的恶性肿瘤称为淋巴样肿瘤（lymphoid neoplasm），指来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，包括恶性淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤（多发性骨髓瘤）等。淋巴样肿瘤可发生在淋巴结、骨髓、脾脏、胸腺和结外淋巴组织等处。

由于淋巴细胞是机体免疫系统的主要成分，故淋巴瘤也可认为是机体免疫系统的免疫细胞发生的恶性肿瘤。发生肿瘤性（克隆性）增殖的细胞为淋巴细胞（B细胞、T细胞和NK细胞等）及其前体细胞。淋巴样肿瘤可以看成是被阻断在B细胞和T细胞分化过程中某一阶段淋巴细胞的单克隆性增生所致。由于淋巴样肿瘤是免疫细胞来源的，因此淋巴样肿瘤的患者常可发生各种免疫功能的异常，如血清免疫球蛋白的增高等。由于肿瘤性增生的淋巴细胞在形态学、免疫表型和生物学特性上都部分相似于其相应的正常细胞，因此可以从形态学、免疫表型和基因水平上判定肿瘤细胞的属性，辅助淋巴样肿瘤的诊断。值得注意的是，多种淋巴瘤中均发现了非随机性的染色体转位，并定位了多种与淋巴瘤发病有关的融合基因，因此对于淋巴瘤的分子生物学研究可能成为阐明肿瘤发病机制的突破口（参看本书淋巴瘤的分子生物学一章）。本节主要根据2008年第4版WHO分类对淋巴细胞分化和淋巴瘤的关系进行叙述，以帮助了解分类的基础、原则。

2008年WHO分类将淋巴样肿瘤定义为：B细胞和T/NK细胞肿瘤是成熟和不成熟的B细胞、T细胞或NK细胞处于不同的分化阶段的克隆性增生所形成的肿瘤。

B细胞和T细胞肿瘤在形态学和免疫表型等许多方面再现了其来源的正常B细胞或T细胞的分化阶段，所以可在某种程度上按照其分化分类，这也是迄今为止各种淋巴瘤分类的基础。但是，并不是对于所有的淋巴瘤亚型都能找到其对应的正常细胞分化阶段，如毛细胞白血病，其对应的正常B细胞分化阶段仍然不清楚。

免疫系统由两个主要部分组成，即先天的（innate）和适应的（adaptive）免疫反应。二者在免疫靶的性质和免疫反应的类型上均不同。先天性免疫系统代表机体的第一线非特异防御反应，由NK细胞、CD3阳性、CD56阳性的T细胞或NK样T细胞，以及γδ-T细胞组成黏膜和皮肤免疫防御屏障。它们的反应不需要MHC协助去识别抗原，也不需要抗原呈递细胞去诱导初始免疫反应。该反应是非特异的，不会产生免疫记忆。而适应性免疫反应系统则针对特异的病原，更加精密，具有特异性和记忆性。

B细胞来源的肿瘤与正常B细胞的不同分化阶段几乎一一对应，这种相似也成为命名和分类的基础。正常B细胞的分化是从骨髓progenitor B细胞开始的，progenitor B细胞分化为前B细胞，然后成为不成熟B细胞（B淋巴母细胞），经过免疫球蛋白重链基因的VDJ基因重排后，部分未能成功重排的B淋巴母细胞进入凋亡。与此阶段对应的肿瘤是B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。重排成功的分化成为成熟的表面免疫球蛋白IgM和IgD阳性的Naïve B细胞。期间经过表达胞质µ链的pre-B细胞和不成熟IgM阳性B细胞阶段。Naïve B细胞，通常表达CD5，是小的静止淋巴细胞，循环于外周血，也定居于淋巴结的初级滤泡和滤泡外套层。套细胞淋巴瘤是CD5阳性Naïve B细胞对应的肿瘤。

Naïve B细胞如果遇到与其表面的Ig受体相对应的抗原，可以进行转化、增生，最后分化成为分泌抗体的浆细胞和记忆B细胞。Naïve B细胞遇到抗原后的分化有以下两种途径：一种是遇到抗原的Naïve B细胞转化后可直接成熟为短寿的浆细胞，产生早期与抗原反应的IgM抗体。这一不依赖T细胞的成熟过程发生在生发中心之外。这种滤泡外的成熟过程中是否存在IGH基因的体细胞超突变尚有争议。另一种更为重要的途径是暴露于抗原之后的B细胞进入初级滤泡后增生成为中心母细胞。中心母细胞表达低水平的sIg并且关闭BCL2蛋白的表达。因此，中心母细胞及其前体很容易通过凋亡方式死亡。这些中心母细胞表达CD10和BCL6蛋白。

进入生发中心的中心母细胞的IgH和IgL可变区基因再次发生体细胞超突变（somatic hypermutation）。这些突变使得原有的低亲和力的抗原受体分子重组为高亲和力的，或者引起非功能基因重排，使得转化细胞凋亡。能够产生高亲和力Ig分子的B细胞可迅速增生，而不产生高亲和力Ig分子的B细胞则进入凋亡。这就是在显微镜下在淋巴结的生发中心可看到许多凋亡小体的原因。重排成功的B细胞还要经历受体编辑（receptor editing）等过程，进行轻链的转换。在生发中心还可以发生转化B细胞产生抗体种类的改变，如IgM转为IgG或IgA。

在生发中心内，进行了成功的IGH基因超突变的中心母细胞进一步分化为中心细胞。而中心细胞由于体细胞突变和Ig种类的改变，与其前体中心母细胞相比具有在结合位点上有所改变的sIg。由于这些改变，中心细胞表面的sIg具有较高的亲和力，因而可避免进入凋亡。这些中心细胞可再表达BCL2蛋白。通过与FDC和T细胞表面的分子，如CD23和CD40配体的相互反应，中心细胞可关闭BCL6蛋白的表达，进一步分化成浆细胞或记忆B细胞。滤泡性淋巴瘤是生发中心B细胞（中心细胞和中心母细胞）的肿瘤，在大多数病例，是由于发生了染色体的异常易位t（14；18），造成BCL2蛋白的表达未能关闭，使得生发中心细胞未能进入凋亡造成的。在滤泡性淋巴瘤中，肿瘤性的中心细胞数量一般多于中心母细胞，临床上表现为惰性。

基因重排成功的B细胞通过其细胞表面的抗原受体分子（sIg）识别抗原，在辅助T细胞和巨噬细胞的帮助下，B细胞的反应进一步扩大。如果抗原刺激是持续的，B细胞分化达到它们的最终阶段，即有抗体合成能力的浆细胞。如抗原刺激不是持续的，活化的B细胞转入静止阶段，即记忆B细胞。这种细胞在再次受到抗原刺激时，可以直接转化成为浆细胞，分泌高亲和力抗体。

BCL6基因也在生发中心发生突变，不过其频率小于IGH基因。不断发生的引起克隆内多样性的IGH的可变区基因的突变是生发中心细胞的标记。IGH可变区基因和BCL6基因的突变可被看成B细胞经过生发中心的指标。大多数的DLBCL至少有部分细胞是类似于中心母细胞，并具有IG基因可变区的突变，提示其来源于生发中心细胞。

Burkitt淋巴瘤细胞也为BCL6阳性并具有IGH基因的突变，也被认为来源于生发中心母细胞。Burkitt淋巴瘤与DLBCL的瘤细胞均为增殖细胞，临床上属于侵袭性肿瘤。

生发中心后的记忆B细胞在周围血中循环，部分分布于淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织（MALT）的滤泡边缘区。边缘区B细胞典型的表达全B细胞标记，sIgM和少量IgD，不表达CD5和CD10。产生于生发中心的浆细胞进入外周血，归家至骨髓。浆细胞主要表达IgG或IgA，不表达sIg和CD20，但表达MUM1、CD79a、CD38和CD138。记忆B细胞和长命浆细胞有IG基因可变区的突变，但不会继续突变。可能因为表面整合素表达的原因，生发中心后B细胞具有归结到其他受到抗原刺激的能力。因此，来自MALT的记忆B细胞可回到MALT，而来自淋巴结的记忆B细胞可回到淋巴结和骨髓。MALT、脾脏和淋巴结的边缘区淋巴瘤分别对应于生发中心后的来自结外、脾脏和淋巴结的记忆B细胞。浆细胞性骨髓瘤则对应于归家骨髓的浆细胞。常见的成熟B细胞淋巴瘤的免疫表型鉴别（表3-9）。

T细胞起源于骨髓的前体细胞，然后在胸腺成熟和获得功能。抗原特异性T细胞在胸腺皮质中成熟。能够识别自身多肽的T细胞通过皮质上皮细胞和胸腺护理细胞（nurse cell）介导的过程进入凋亡消减，皮质胸腺细胞表达不成熟的T细胞表型，表达TdT、CD1a、CD3、CD5和CD7。CD3首先表达于胞质，然后表达于胞膜。胸腺皮质细胞开始时不表达CD4和CD8，随着成熟增加，可共同表达CD4和CD8，再进一步成熟后，仅表达CD4或者CD8。此阶段的对应肿瘤，T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL），也可表达T细胞不同成熟阶段的标记。

胸腺髓质细胞的免疫表型类似于外周淋巴器官的成熟T细胞。按照T细胞受体的不同，成熟T细胞有两种：αβ-T细胞和γδ-T细胞。前者细胞表面的TCR由α链和β链构成，后者的TCR由γ链和δ链构成。以上两种TCR均与CD3分子构成复合物。NK细胞没有完整的TCR复合物，活化的NK细胞胞质表达CD3的ε链和ζ链，还表达CD2、CD7和胞质CD8，但是不表达胞膜的CD3。典型的NK细胞表达CD16、CD56，可表达CD57和胞质的细胞毒性颗粒蛋白。NK细胞通过ADCC反应，或者通过涉及杀手活化受体和杀手抑制受体（killer inhibitor receptors，KIR）的继发机制来杀死靶细胞，由于NK细胞不发生T细胞受体基因的重排，可以用抗不同KIR受体的抗体来分析NK细胞增生的克隆性。

先天性免疫系统的淋巴瘤主要发生在结外，与先天性免疫系统的正常分布相似。值得注意的是，许多儿童和青年人常见的T细胞和NK细胞肿瘤来自先天性免疫系统，包括侵袭性NK细胞白血病、儿童的系统性EBV阳性T细胞增生性疾病（LPD）、大多数肝脾T细胞淋巴瘤和皮肤黏膜的γδ-T细胞淋巴瘤。儿童最常见的T细胞淋巴瘤——间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），也起源于细胞毒性T细胞，但是其正常前体细胞还不清楚。

γδ-T细胞不表达CD4和CD9，也不表达CD5。其中一个亚型可表达CD8。这类细胞只占正常T细胞的不到5%。主要分布在脾脏的红髓、肠道上皮和其他上皮。γδ-T细胞淋巴瘤累及这些位置更多见，而其他部位则少见。γδ-T细胞具有有限制的抗原识别范围，可能代表对抗细菌多肽，如热休克蛋白的第一线防御。它们经常参与到对分枝杆菌感染的反应和黏膜免疫。

最近观察到细胞溶解分子的模式与细胞起源和功能有关。例如，有5种粒酶（granzyme）在人体细胞中被证实。这些粒酶结构相似，但其底物特异性和染色体定位不同。粒酶M是这一家族的新成员，具有不一般的酶特异性，在蛋氨酸、亮氨酸和正亮氨酸之后进行分裂。所以粒酶M可能在先天性免疫系统反应的效应期中起到重要的作用。粒酶M的表达受制于NK细胞、CD3阳性CD56阳性T细胞和γδ-T细胞。但在其他细胞毒性细胞中粒酶M不表达。在淋巴瘤中，粒酶M表达于肝脾T细胞淋巴瘤、皮肤γδ-T细胞淋巴瘤和多数肠道T细胞淋巴瘤，提示上述肿瘤来自先天性免疫系统。

适应性免疫系统的T细胞是异质性的，在功能上更为复杂。包括Naïve T细胞、效应T细胞（regulatory和cytotoxic）和记忆T细胞。值得注意的是，与结外的先天性免疫系统的T细胞淋巴瘤常发生在儿童和结外器官相反，适应性免疫系统的T细胞淋巴瘤多数发生于成人，主要位于淋巴结。

CD4阳性T细胞通过产生细胞因子，主要起调节者作用。可根据其细胞因子分泌的不同分为两型：Th1和Th2。Th1细胞分泌白介素2（IL2）和干扰素γ，而不产生IL4、IL5或IL6。Th2细胞分泌IL4、IL5、IL6和IL10。Th1细胞提供的辅助作用主要作用于其他T细胞和巨噬细胞，而Th2的辅助作用主要给B细胞产生抗体。CD4阳性T细胞可对免疫系统产生辅助或抑制作用，其组成的多个亚群最近才被认识到。

最近认识到在正常生发中心中存在独特的CD4阳性T细胞亚群，这些细胞被称为滤泡辅助T细胞（follicular T-helper cells，TFH），可为生发中心中的B细胞提供帮助。这些TFH细胞具有独特的免疫表型，表达正常见于生发中心B细胞的相关标记，如BCL6 和CD10。还表达CD4、CD57、PD1和产生化学趋化因子CXCL13及其受体CXCR5。CXCL13导致FDC的诱导和增殖。CXCL13也为表达CXCR5的T细胞和B细胞迁移到生发中心提供方便。近来研究发现，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中CXCL13表达增加，这一发现解释了AILT的许多临床和病理特点。如AILT患者可伴有多克隆性的高γ蛋白血症、淋巴结内的B细胞和CD21阳性的FDC的增生等。因此，目前认为血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤是来自滤泡辅助T细胞的肿瘤。

另一种具有完全不同性质的CD4阳性T细胞是调节T细胞（Treg）。其功能为关闭和抑制免疫反应。这些细胞被认为在防止自身免疫性疾病中起重要作用。Treg细胞高表达CD25和与CD4联合的转录因子FOXP3。目前认为成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）的瘤细胞表达CD25和FOXP3，是Treg来源的肿瘤，也解释了为什么患者有明显的免疫抑制。

近来的研究倾向于将T细胞淋巴瘤的病理或临床表现与瘤细胞表达的细胞因子和化学趋化因子联系起来，或与淋巴结内的相关辅助细胞产生的这些因子联系在一起。例如，ATLL患者的高血钙与破骨细胞活化活性因子和分泌有关。一些T细胞和NK细胞肿瘤伴发的嗜血细胞综合征与细胞因子和化学趋化因子的分泌导致的细胞溶解功能的异常有关。

分类是医学的语言：疾病在其被诊断、治疗和研究之前必须加以描述、定义和命名。在临床实践和研究中，对于疾病的一致的定义和命名是基础。一个成功的分类中含有的疾病应当是定义清楚、临床独特、不互相重叠（自然排他的），而该分类还应当包含所有已知的亚型（集体无遗漏的），可作为进一步观察的基础，并能为新信息的纳入留有余地。分类有两方面工作：种类的发现，即鉴定疾病类别的过程；种类的预报，即决定个体属于哪个疾病类别的过程。病理学家在这两个过程中都是决定性的。

WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类遵循了最初由国际淋巴瘤研究组（ILSG）提出的REAL分类的原则。同样的原则也被应用到髓样肿瘤和组织细胞肿瘤中。REAL和WHO分类的基本原则是企图定义可以被病理学家使用可利用的技术认识的并且在临床上不同的“真的”疾病。此过程中有3个重要的组成部分。第一，认识到上述肿瘤的原因通常不清楚，而且可能是不同的，因此需要利用所有能利用的信息，包括形态学、免疫表型、遗传学特点和临床特点来定义。上述4个方面特点的重要性在各种亚型中是不一样的。这取决于近来对这些特征的认识，所以不存在哪一方面特点就是“金标准”。第二，认识到由于淋巴造血组织肿瘤的复杂性，单个专家或一个专家小组不可能具有完全的权威性，而对于分类是否被接受，广泛的一致性是必需的。所以本分类依靠在尽可能多的专家中达成对于疾病的定义和命名的一致。作者们认为为了达到一致，妥协是必需的。而比一个不完美的分类更加糟糕的是，存在多个相互竞争的分类。最后，在病理学家对于拟定一个分类作出初步反应的同时，相关的临床医生的态度对确保分类的使用和能否被临床实践接受是至关重要的。在WHO分类第3版出版时，其他分类的支持者同意使用新分类，这样才结束了关于淋巴造血组织肿瘤分类数十年来的争议。

WHO分类将造血系统的肿瘤性疾病按照细胞系分为：髓样（myeloid）、淋巴样（lymphoid）和组织细胞/树突状细胞。每一种亚型的正常前体是假定的。

前体肿瘤（急性髓样白血病、淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、急性混合型白血病和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤）在第4版中与更为成熟的肿瘤分开。

在成熟淋巴样肿瘤各亚型则大致按照临床表现排列（播散性常伴有白血病相、结外、惰性、侵袭性）。有的按照可推断的分化阶段排列，但是这一顺序部分是武断的，不是分类的一个完整的部分。

WHO分类的第4版中整合了自第3版以来在基础和临床方面的新信息。包括对某些疾病的新定义的标准、添加新的亚型，有的疾病按照遗传学标准定义，尤其是在髓样肿瘤，有的则要求结合形态学、免疫表型和临床特点。在周围血，骨髓和淋巴结标本的免疫表型和遗传学研究的频繁使用也导致在无症状人群中发现的小克隆细胞群的存在。这包括见于慢性髓性白血病的具有BCR-ABL1转位的小克隆、伴有BCL-2-IGH重排的小克隆以及具有CLL或FL表型的小细胞群（如单克隆性B淋巴细胞增多症、原位滤泡性淋巴瘤、伴有单克隆B细胞的儿童滤泡增生）。在许多病例并不清楚的是，是否这些表现是一个肿瘤的早期改变、一个前体性病变或者是一个不重要的事件。这种情况类似于在血清学检查中发现的小的单克隆性免疫球蛋白成分（意义不明的单克隆性γ病）。关于这些肿瘤的章节包括推荐的处理这些情况的意见。国际顾问委员会还考虑了对于CLL、浆细胞性骨髓瘤、Waldentrom巨球蛋白血症和新的皮肤淋巴瘤亚型，以及对MPN的新的诊断标准。

任何关于疾病分类的重要特点是需要周期性的复习和更新。美国血液病理学会和欧洲血液病理学会现在已经具有10年以上的合作经验。这两个学会组织的关于分类更新的努力加强了临床医生与WHO的合作。在WHO分类制订和更新中积累的这些经验产生了新的令人激动的世界范围内的病理学家和肿瘤学家的合作与沟通。这有助于持续地理解和治疗血液恶性肿瘤。多参数分类的方法，强调定义真正的疾病实体，在国际性的研究中显示出可重复性。临床上独特的疾病实体、一致的定义和命名有助于临床和染色体转位研究的解释。此外，对于疾病实体的精确分类也是基础科学实验室发现髓样和淋巴样肿瘤的遗传学改变的基础。

淋巴样肿瘤的分类基础在于利用所有可利用的资料去定义疾病的实体。形态学和免疫表型对于大多数淋巴样肿瘤的诊断已经足够。但是对于任何肿瘤，没有唯一特异的抗原标记，所以对于正确诊断来说，联合形态学特征和抗原特异性标记是必需的。大多数的B细胞淋巴瘤具有特征性的免疫表型表达谱，对于诊断非常有帮助。但是免疫表达谱对于T细胞肿瘤的亚型有时很少有帮助。

此外，某些抗原是广谱的，其表达对于肿瘤诊断并非完全特异。例如，CD30阳性是ALCL的特点，但是也表达于其他T细胞和B细胞淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤。同样，CD56阳性是鼻NK/T细胞淋巴瘤的特点，也可见于其他T细胞淋巴瘤和浆细胞瘤。在给定的疾病中，免疫表型的变异也可能发生。例如，多数的肝脾T细胞淋巴瘤是γδ-T细胞表型的，但有的病例可以为αβ表型。有的滤泡性淋巴瘤可能为CD10阴性。此外，免疫表型的缺失和异常，常常提示恶性的存在。

虽然肿瘤细胞的谱系（lineage）在大多数淋巴样肿瘤是一个确定的特点，但近年来发现造血系统肿瘤中存在谱系可塑性（lineage plasticity）。谱系的转换或多个谱系存在于不成熟的淋巴造血组织肿瘤中最为多见，而在成熟淋巴瘤罕见。

遗传学特点在淋巴样恶性肿瘤的分类中起到越来越重要的作用。在许多惰性B细胞淋巴瘤和白血病中确定了其特征性的遗传学改变。但是对于多数T细胞和NK细胞肿瘤，其分子病理发生学机制仍然不清楚。遗传学研究中，IGH和TCR基因重排分析和FISH是有价值的工具，可以确定B细胞和T细胞增生的克隆性，而帮助与反应性增生的鉴别诊断，还可以鉴定与某些肿瘤相关的染色体转位。

WHO分类强调临床特点在诊断和定义肿瘤上的重要性。例如，MALT型和淋巴结或脾脏的边缘区淋巴瘤，纵隔大B细胞淋巴瘤和DLBCL，以及多数成熟T细胞和NK细胞肿瘤。淋巴样肿瘤的诊断不应当在真空中作出，而是要与临床病史密切结合。

不同的淋巴样肿瘤的临床过程从低度恶性到高度恶性各有不同。但是，在任何一个亚型或实体内，其临床行为均在一定的范围内。而且，在一个患者的临床过程中，组织学或临床的进展经常会遇到。由于以上理由，WHO分类并不企图打算用分级的方法来限定淋巴样肿瘤的恶性程度。随着时间的推移，淋巴样肿瘤可能获得新的附加突变而发生克隆的演变，因而出现组织学或免疫表型的改变。此外，随着时间推移的演变并不一定伴随发展为更加恶性的淋巴瘤。例如，DLBCL患者可复发为更加惰性的克隆相关的滤泡性淋巴瘤。有的克隆演变可能是不可预测的，而且可能没有明显的联系。例如，经典型的霍奇金淋巴瘤患者继发浆细胞瘤。

传统上，经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）被认为是与所谓的“非霍奇金淋巴瘤”不同的。但是随着CHL属于B细胞谱系的证实，人们认识到在CHL和许多B细胞淋巴瘤之间存在巨大的重叠。WHO分类的第4版认识到这一灰区的存在，并提出介于不同种类淋巴瘤之间的边界性病例。

WHO分类采用的多参数途径进行的分类已经为国际研究进一步证实。它具有较高的可重复性，并增强了对于临床资料和基因转位的解释。此外，对于疾病亚型的正确分类有利于在基础科学实验室发现淋巴样肿瘤的分子基础。

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