霍奇金淋巴瘤患者的临床过程呈现高度异质性。部分预后极好的患者即使未接受治疗也有可能维持数年的稳定状态。相反，部分预后不良的患者即使接受了全部最先进的治疗依然迅速扩散和进展。因此，有必要寻找一些可靠的预后因素或指标，从而帮助临床医生区分不同预后的患者，并最终根据患者不同的预后选择最佳的治疗策略。

预后因素是指用于解释并预测患者结局异质性的临床特点或变量。从统计学的观点看，预后是指足够大量样本的拥有相同特征患者的某一事件的发生概率。

霍奇金淋巴瘤的预后因素分为患者相关预后因素与肿瘤相关预后因素。肿瘤相关预后因素描述肿瘤类型、受累形式和大小、生长动力学和肿瘤释放的相关因子。患者相关预后因素描述患者耐受治疗的能力，其主要包括年龄、体力状态及性别。两类预后因素均影响总体预后，但是将两者分开是有利的。因为在选择治疗策略时需要考虑到疾病进展的风险、患者耐受治疗的储备能力和治疗的后遗症。

年龄超过50岁经常被报道与生存情况差有关，已发表的多数预后评分中均将年老列为独立因素。年龄作为预后因素是一件复杂的事情，因为年老可能通过下面几种途径导致患者总生存期恶化。

（1）更高的治疗急性毒副作用发生率，导致死亡或降低治疗剂量并最终导致较差的疾病控制。

（2）更高的治疗晚期毒副作用、治疗后遗症以及第二肿瘤的发生率。

（3）自然年龄相关的死亡。

（4）耐受解救治疗的能力下降。

（5）更高的腹部浸润。

（6）浸润性更高的肿瘤生物学特性。

来自晚期霍奇金淋巴瘤国际预后因素工程（international prognosis factor project， IPFP）的资料提示，年老通过增加急性期以及晚期毒性发生率降低总生存期。持续完全缓解的患者预计的7年死亡率在不同年龄段均有不同。小于44岁是3%，45～54岁是9%，55～65岁是15%，不难看出，死亡率从中年人开始逐渐增加。

对于霍奇金淋巴瘤患者，随着年龄的增加，接受二线治疗的耐受力逐渐降低。这对复发后有治愈机会的年轻患者影响更大。

总之，年龄是总生存期的一个主要预后因素。年龄对疾病首次复发后的生存预后的影响目前尚缺少足够数据，推测其不良预后主要可能与患者治疗剂量下降而非肿瘤浸润性更强相关。

男性也反复被报道是不良预后因素，但是其具体的病理生理机制尚未明确。可能原因之一是男性与疾病分期晚有关（大约2/3的晚期患者为男性），相对应的是男性患者更多存在腹腔浸润。另外，还可能是女性患者肿瘤类型多为结节硬化型，此型女性多见，预后良好。

1965年Rye分型将霍奇金淋巴瘤分为4种肿瘤类型：淋巴细胞为主型、淋巴细胞消减型、结节硬化型以及混合细胞型。

1996年，REAL分型根据免疫组化结果将Rye分型中的淋巴细胞为主型（5%～10%）分为两型：富于淋巴细胞型经典霍奇金淋巴瘤［CD30和（或）CD15阳性、CD20阴性］和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（CD20阳性）。研究显示，这两种类型均在男性多见，疾病分期早。使用标准的霍奇金淋巴瘤治疗方案治疗后，两者的临床过程与相同期别的经典型霍奇金淋巴瘤相似。这些患者通常有多次后期复发，一些文献报道此类年轻的早期患者通过观察与等待的策略可有长期生存。

淋巴细胞消减型罕见（＜3%），预后较差。近年来更加少见，可能与将部分病例诊断为非霍奇金淋巴瘤（NHL）有关，而NHL浸润性更强。

多数霍奇金淋巴瘤为其他两种组织类型：60%～70%为NS型，25%～30%为MC型。NS型的发病高峰为年轻人，女性多见，纵隔浸润常见。MC型更多见于老年人，男性多见，纵隔浸润少见。

混合细胞型常有腹腔浸润，这可能可以解释Ⅰ～Ⅱ期MC患者接受单纯放疗预后不良。在接受化学治疗的患者中，相同期别的NS与MC患者的预后无明显差别。

鉴于NS型在霍奇金淋巴瘤中比例较高，有研究试图将NS进一步分为两个亚型。如英国淋巴瘤研究组提出根据受累淋巴结细胞成分将NS分为1级和2级两个亚型，同时还报道该分类在大规模数据中有中度预后作用，但是该结果在其他研究中未得到证实。2级NS型接受单纯放疗者预后差，但是接受化疗者未显示预后更差。

尽管95%的霍奇金淋巴瘤的诊断经过专家组的确认，但是仍然有大约40%的病例最终被定为其他类型。总之，组织亚型不是霍奇金淋巴瘤的重要预后因素，治疗方案的选择不应该主要根据组织亚型。

肿瘤负荷是霍奇金淋巴瘤主要的预后因素，肿瘤负荷越大，预后越差。Specht等的一系列研究均支持此观点。根据影像学检测的受累部位数目以及大小来判断肿瘤负荷，Specht发现对于Ⅰ～Ⅲ期的NS，特别是接受单纯放疗以无复发生存期作为观察终点者，肿瘤负荷是主要的预后因素。

然而，肿瘤负荷的量化相当困难且费力。一些其他的预后因素虽然临床实用性更强，但是不能精确地反映肿瘤负荷。一些血液学参数虽然间接地与肿瘤负荷相关，但是明显直接反映肿瘤负荷的指标却是肿瘤分期（在Ⅱ～Ⅲ期内）和受累淋巴结区域数目。

Ⅰ～Ⅱ期患者的预后随受累部位或淋巴结区域数目的增加而恶化。这对接受单纯放疗的患者更适用，其原因可能是受累淋巴结区域数目与剖腹探查阳性有关。多个研究团队使用受累部位或淋巴结区域数目将Ⅰ～Ⅱ期患者分为预后不良和预后良好型。预后良好型可能从毒性较小的治疗中获益，但预后不良型却可能需要足够的全身治疗。

目前，由于剖腹探查术选择性用于部分病例，因此很难对疾病进一步进行精确的亚期分期。尽管如此，腹股沟受累被认为是负面预后因素，原因可能是腹股沟受累提示肿瘤已经通过淋巴管扩散到全身和侵犯的淋巴结区域数目最多。

大约有50%的霍奇金淋巴瘤患者有纵隔浸润，大包块很常见，而且大约1/3的纵隔浸润患者存在大包块。现有的几种测量纵隔肿块大小的方法（比如X线片上肿块宽度的绝对值；或是肿块直径与胸腔径的比值；或是CT片上肿块宽度的绝对值）对预测预后的作用相似。有报道，纵隔大包块（比如X线片上肿块直径与胸腔径的比值＞33%）对于单独放疗的患者的无复发生存期是不良预后因素。然而，如果患者接受全身治疗加或不加放疗，除外不到5%具有巨大纵隔肿块者（X线片上肿块直径与胸腔径的比值＞45%，或绝对值大于10cm），纵隔大包块多数情况下不是独立预后因素。

其他浸润部位的预后作用需要在特定疾病分期才能显示作用。上颈部淋巴结局限受累在Ⅰ～Ⅱ期患者中是预后良好因素，因为在这类病人中剖腹探查术很少发现有腹部浸润。原发膈下疾病预后无差别。原发横膈下方的Ⅰ～Ⅱ期患者很少见（约3%～10%），这类病人多为老年男性，组织类型较少为NS。

有淋巴系统外播散为不良预后因素尚存争议。原因在于是否需要区分E分期与Ⅳ期疾病。对于Ⅳ期疾病（特指内脏受累者）被认为是不良预后因素。对E分期（E分期是指与淋巴结相邻的结外浸润，并能被淋巴照射野包括的范围）是否为不良预后因素尚存争议。E分期被包括在Ann Arbor分期系统的原因在于早期研究发现，仅有局限性结外病变的疾病与相同分期的仅有单纯淋巴结浸润的疾病预后相似。后期研究亦证实该结论。但是，一项大规模数据的研究报道，E分期在中期疾病（ⅡB～ⅢA）中是不良预后因素。

Ⅳ期疾病中，肝、肺和骨髓是最常见的受累部位，分别约占1/3。尽管肝受累可能与总生存期差有关，但是三者似乎均不是Ⅳ期患者治疗失败时间的不良预后因素。多器官部位受累在Ⅳ期患者中少见，但是却是预后不良因素，特别是相对总生存而言。总之，肿瘤的负荷（而非浸润部位、组织类型）是主要的预后因素。

多数霍奇金淋巴瘤患者有非特异性症状。B症状是指至少有以下一种情况：不明原因的发热，超过38℃；盗汗；不明原因的半年内体重至少减轻10%。全身症状的发生随疾病分期的升高明显增加（有资料显示，不同分期的全身症状发生率分别是Ⅰ期9%、Ⅱ期28%、Ⅲ期53%、Ⅳ期78%）。B症状已经被纳入经典的Ann Arbor分期系统，并作为不良预后因素。

几种血液和生化实验室参数携带有预后信息，并且与存在全身症状有关。这些指标构成一组相互联系的预后因素，从而可以反映肿瘤负荷和炎症过程。血清白蛋白、血红蛋白（血细胞比容）水平下降以及红细胞沉降速率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高提示疾病分期级别高、存在全身症状，并提示预后不良。而碱性磷酸酶水平升高与预后不良的相关性相对较差。

血清白蛋白与血红蛋白水平与预后呈明显一致的线性相关。相比ESR的短期变化，血红蛋白和白蛋白水平数周才改变，后两者反映的预后作用更具有统计学可靠性。研究显示，血红蛋白和白蛋白与无进展生存期存在显著相关性。血红蛋白或白蛋白水平越低，无进展生存期越短。

目前已经确定白细胞增多症与淋巴细胞减少症均是独立不良预后因素，但是这两者相对少见且主要见于晚期疾病。

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高在侵袭性NHL中发挥重要作用。在霍奇金淋巴瘤中，一些报道称LDH是独立预后因素，但是该结果未被大规模数据证实。原因可能是与不同数据中的LDH正常范围不同有关。有报道β ₂-MG水平升高是预后因素，但是未被更多研究证实。

之前讨论的一般临床特征及常规实验室参数均是相对非特异性指标。恶性霍奇金淋巴瘤细胞可以产生各种细胞因子和表达多种抗原，其中可溶性的膜相关性抗原以及某些细胞因子水平的升高被认为与霍奇金细胞数量及活性相关。CD30表面分子是肿瘤坏死因子家族中的一员，一致表达在霍奇金细胞和Reed-Sternberg细胞膜上。目前认为CD30表面分子与其配体结合后的相互作用对Reed-Sternberg细胞的生长发挥重要作用。有研究发现，可溶性CD30分子与分期有关且可能是独立的不良预后因素。另外，有多个研究报道，血清IL-10水平升高可能是恶性霍奇金淋巴瘤独立的不良预后因素。

预后评分或指数是在综合各种单个预后因素信息的基础上建立的，对确定哪些患者使用全身治疗是过量的，哪些患者使用标准治疗有增加失败的概率，哪些患者适合参加临床试验有重要的临床意义。

不同的研究机构在其临床试验中制定过不同的预测总生存期的预后指数或评分系统。比如，Wagstaff及其同事使用的预后评分系统包括四个因素：年龄＞45岁，男性，淋巴细胞绝对值＜0.75×10 ⁹/L，分期为Ⅳ期。Straus及其同事则提出基于年龄＞45岁，LDH升高，血细胞比容减低（男性＜38%，女性＜34%），腹股沟受累，以及纵隔肿块/胸腔直径＞0.45 的5因素预后评分系统。Gobbi及其同事提出一个基于年龄、性别、分期、组织学、B症状、纵隔肿块、ESR、血红蛋白以及血清白蛋白预测总生存期的预测方程。Proctor等开发并验证包括年龄、分期、血红蛋白水平、淋巴细胞绝对值和巨大包块（＞10cm）的预后指数。Ferme及其同事比较上述评分系统后发现所有预后模型证明是有效的，但是均不能确定3年生存率不到50%的高危人群。

国际预后评分（international prognostic score，IPS）是包括7个独立预后因素并以无疾病进展生存期为首要评价对象的评分系统。研究显示，预期5年无疾病进展生存率IPI 从0分的大于80%到5分的大约45%。每增加一个因素就减少8%预后。该评分同样可以用于预测总生存期。

IPS是根据晚期患者（Ⅲ～Ⅳ期和部分有附加危险因素的Ⅰ～Ⅱ期）治疗资料制定的。那么IPS是否适用于早期患者？一种观点是IPS不适用于早期患者。原因在于，即使在晚期疾病中显著贫血，白细胞增多和淋巴细胞减少发生率亦不高（＜20%）。然而，最近对1424例德国患者的分析提示，IPS可能适用于早期患者，并提示血清白蛋白＜4.0g/dl最具信息提示作用，同时还提示若要将IPS应用在ⅡB～ⅢA患者，那么IPS中的因素“Ⅳ期”应该改为“E分期”，因为“Ⅳ期”不是早期，但是该提议需要进一步被证实。

目前尚没有较为成熟的预后指数或评分可以用于早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者。临床实践中主要根据患者是否存在不良预后因素选择单纯放疗和（或）化疗。各个研究机构使用的不良预后因素有所不同。欧洲癌症研究与治疗协作组（EORTC）将存在下列任一因素定义为只是膈上病变的Ⅰ～Ⅱ期疾病的不良预后因素：年龄＞50岁、ESR＞50mm/h（无B症状者）或ESR＞30mm/h（有B症状者）以及纵隔大包块。该组织更早期的研究中，亦把混合细胞型或淋巴细胞消减型以及受累部位数目当作不良预后因素。德国霍奇金淋巴瘤研究组（German Hodgkin study group，GHSG）则将存在以下任一因素作为Ⅰ～Ⅱ期疾病的不良预后因素：纵隔大包块、3个以上淋巴结区域受累、ESR≥50mm/h（无B症状者）或ESR≥30mm/h（有B症状者）、局限性结外浸润（E分期）、巨脾。由于目前几乎没有接受脾切除术者，因此巨脾很少被报道作为不良预后因素并逐渐被放弃作为不良预后因素。由于E分期与Ⅳ期疾病的区别尚存在争议，因此不同的研究者对E分期的预后作用有不同观点。加拿大国立癌症研究院（NCIC）定义的不良预后因素有：年龄≥40岁、组织类型为混合细胞型或淋巴细胞消减型、ESR≥50mm/h或有B症状、纵隔大包块和3个以上淋巴结区域受累。EORTC曾经将有下列特征的ⅠA患者定义为预后极好者，该类患者只需接受单纯放疗。这些特征包括：小于40岁的年轻女性、结节硬化型或淋巴细胞为主型的组织类型、ESR正常以及无纵隔大包块。但是由于此类患者的长期无疾病复发生存率低（约30%），因此该分类逐渐被放弃使用。

总体上来说，超过75%的霍奇金淋巴瘤患者接受当前标准治疗后可以获得完全缓解。复发后疾病的治疗受到疾病的初始治疗方案的影响。比如，初始治疗仅为放疗者，复发后可选用常规的化疗，其预后至少与初始疾病为晚期者相似；相反，如果初始治疗为化疗，复发后预后较差，目前可选用解救放疗、解救化疗以及大剂量化疗联合自体干细胞移植等方式治疗。随着研究进展，越来越多的解救方案已经用于治疗复发的霍奇金淋巴瘤，包括序贯大剂量化疗、双次大剂量化疗、异基因干细胞移植以及非清髓性异基因干细胞移植。这些治疗方案毒性均较大。因此，有必要探索复发后疾病的预后因素指导治疗方案的选择。

单纯放疗后30%～35%的病人将会复发。如果治疗分期手段更加激进（包括剖腹探查术和脾切除术），分期更加准确，接受单纯放疗者复发率可能降至20%～25%。多数患者在治疗后3年内复发，4年以上复发者约占5%～7%。尽管如此，多数复发患者对常规化疗反应良好并可能有大约60%的10年无复发生存（表6-1），这也可以解释为什么早期患者初始接受联合化放疗较单纯放疗降低复发风险，却不能提高生存获益。

一线放疗后复发患者，3个主要的预后因素分别是侵犯范围、年龄（＞40或50岁）和复发后的治疗方案。侵犯范围在不同研究报道中有不同的提法：复发时分期或复发类型。另外，组织类型为混合细胞型或淋巴细胞消减型也可能是不良预后因素。MC与老年相关，而年老却与复发后不良预后有关。目前还不清楚MC作为复发后不良预后因素是由于肿瘤学特性还是由于老年患者耐受治疗的能力下降所致。英国皇家玛斯顿医院系列研究发现，年龄、组织学类型以及是否结外复发是预后因素。具体来讲，复发者治疗后的10年无复发生存率为63%，但是淋巴结复发者的10年无复发生存率为74%，而结外复发者的10年无复发生存率为51%。斯坦福大学的系列研究则发现，联合方式解救治疗的10年无进展生存明显优于单纯化疗（分别为62%和37%），特别是当患者复发时分期为ⅡA～Ⅳ期。孤立性的ⅠA期复发者解救率＞90%。

化疗后进展或复发患者的预后相对于单纯放疗后复发患者的预后更差，解救治疗后10年无复发生存率约为20%。目前，接受化疗后的复发患者一般需要接受强烈解救化疗加或不加大剂量化疗联合自体干细胞移植。最新资料显示，大剂量化疗联合自体干细胞移植至少可以延长第二次治疗失败时间。部分局部复发患者可能进行放疗。研究提示，第一次化疗失败时间是霍奇金淋巴瘤复发后获得第二次缓解的重要影响因素，据此为方便下面讨论本文将一线化疗后失败分为三大类：原发进展性霍奇金淋巴瘤、早期和晚期复发性霍奇金淋巴瘤，三者分别占所有病例的10%、15%和15%。

原发进展性霍奇金淋巴瘤是指疾病在接受诱导化疗过程中或治疗结束90天内即发生进展，预后极差。其解救治疗方式主要有常规解救化疗、放疗和大剂量化疗联合自体干细胞移植。常规解救化疗的8年总生存率在0%～8%，4～8年的缓解率为0%。GHSG回顾性分析了206例原发进展性霍奇金淋巴瘤治疗以及预后情况：所有病例5年第二次无治疗失败（freedom from 2nd failure，FF2F）生存率和总生存率分别是17%和26%，其中接受大剂量化疗的病例5年第二次无治疗失败生存率和总生存率分别是31%和43%，遗憾的是，只有30%的患者有机会接受大剂量化疗。多因素分析提示，疾病进展时卡氏评分＜90 （P＜0.0001）、年龄＞50岁（P=0.019）以及无首次治疗后缓解（P=0.0003）是预后不良因素。无上述不良预后因素者，5年总生存率为55%，同时存在上述三个不良预后因素者5年总生存率0%。

早期和晚期复发性霍奇金淋巴瘤分别是指经过常规化疗获得首次完全缓解后12个月内复发者以及12个月以后复发者。化疗后复发性霍奇金淋巴瘤主要使用大剂量化疗联合自体干细胞移植，在晚期复发病例中使用常规解救化疗也可以获得较为满意的生存（40%～55%）。一线化疗后复发性霍奇金淋巴瘤的预后因素很多，包括年龄、性别、组织类型、复发部位、复发时分期、B症状、体力状态以及结外复发。

Fermé等使用化疗联合自体干细胞移植治疗100例化疗后复发及化疗抵抗的霍奇金淋巴瘤，单因素分析提示晚期复发、复发时体力状态良好者有更长的生存期。Lohri等的研究观察到化疗后复发霍奇金淋巴瘤的3个不良预后因素：初治分期为Ⅳ期、复发时有B症状和首次化疗完全缓解后12个月内复发。当复发时存在1个以上不良预后因素，患者的5年第二次无治疗失败生存率是17%；如果没有不良预后因素，5年第二次无治疗失败生存率是82%（P＜0.001）。即使是使用大剂量化疗联合自体干细胞移植同样不能消除上述不良预后因素的影响，存在1个以上不良预后因素者，5年第二次无治疗失败生存率为19%。Brice等总结分析了187例化疗后复发性霍奇金淋巴瘤病例，首次复发后187例患者中有44%接受常规方案解救，56%接受化疗联合干细胞移植。接受后者治疗方案的患者复发时具有更多的不良预后因素，包括B症状、早期复发以及弥散性复发。上述治疗方案的完全缓解率为85%，15%治疗抵抗。中位第二次无治疗失败生存期44个月，中位总生存期72个月。多因素分析发现两个不良预后因素分别是晚期复发（P＜0.0001）和复发时分期为Ⅲ/Ⅳ期（P＜0.0013）。

GHSG通过分析422例化疗后复发性霍奇金淋巴瘤病例构建出一个用于评价复发性霍奇金淋巴瘤预后的评分系统。该评分包括3条标准：首次完全缓解后持续时间（＞12个月）、复发时分期（Ⅲ/Ⅳ期）以及复发时血红蛋白水平（女性＜10.5g/dl，男性＜12g/dl）。每项1分，最高3分。评分为3分的患者4年第二次无治疗失败生存率为17%，4年总生存率为27%；评分为0分的患者4年第二次无治疗失败生存率为48%，4年总生存率为83%。

本文主要讨论初治及复发霍奇金淋巴瘤的预后因素以及相关预后评分或指数。初治患者中，年龄是最重要的患者相关性预后因素，它决定患者耐受近期和远期治疗副作用，决定耐受复发后的治疗及其治疗反应。而肿瘤负荷是最重要的肿瘤相关性预后因素。肿瘤负荷很难衡量，目前主要通过分期、受累区域数目、B症状或血液参数（如血清白蛋白、血红蛋白、CD30）来衡量。复发性霍奇金淋巴瘤患者中，患者首次治疗的模式、复发时年龄、初治后缓解时间以及复发部位均可能是重要的预后因素。

霍奇金淋巴瘤治疗效果极佳，预后良好，即使具有最高风险因素的霍奇金淋巴瘤患者亦有50%左右的机会获得长期缓解，5年无进展生存率在45%～95%之间。值得注意的是，霍奇金淋巴瘤患者疗效好的代价是治疗相关毒性以及昂贵的医疗费用，特别是晚期患者（常需要大剂量化疗或干细胞移植）。因此，目前寻找更加精确的预后因素，将部分预后更加良好的患者筛选出来接受毒性更低的治疗方案，可能是未来研究的方向。

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