霍奇金淋巴瘤复发的定义为首次治疗达完全缓解后原来部位再发或出现新部位扩散。完全缓解持续时间短于12个月复发者为早期复发性霍奇金淋巴瘤；完全缓解持续时间超过12个月复发者为晚期复发性霍奇金淋巴瘤；经规范的初始治疗即一线联合化疗±放疗不能达到完全缓解为难治性霍奇金淋巴瘤；在治疗期间疾病进展或不能达到完全缓解且治疗结束后3个月内疾病进展为原发耐药性霍奇金淋巴瘤。

初治霍奇金淋巴瘤经积极的治疗，大约10%～20%不能达到完全缓解，首次治疗达完全缓解后约30%出现复发，此部分为复发难治性霍奇金淋巴瘤。

对于复发难治性霍奇金淋巴瘤应尽可能取得病理证实，尤其晚期复发者，同时要进行治疗前的系列检查，包括骨髓穿刺活检、血细胞及分类和血小板、生化全套、HIV、HBV、浅表淋巴结彩超、腹盆腔B超、胸腹盆腔CT、体能状态（ECOG评分）和危险程度的评估、血沉等，有条件者可行PET-CT或SPECT检查，检查结果按照Cotswolds分期系统重新分期，明确病变范围，并结合既往治疗情况、复发类型（早期复发、晚期复发、难治性疾病等），再决定治疗计划。

预后因素有助于判断预后和指导治疗。有文献报道，复发霍奇金淋巴瘤患者可能的不良预后因素为：复发时伴有明显B症状、首次标准联合化疗±放疗达完全缓解后缓解期不足1年复发及结外复发，无上述危险因素的患者，3年无疾病进展生存率为100%，有1项者为81%，有2项者为40%，3个危险因素都存在者为0。来自德国霍奇金淋巴瘤研究组织（GHSG）关于首次规范治疗失败的霍奇金淋巴瘤患者预后因素的资料分析，发现相对独立的预后不良因素有复发时间（＞12个月和≤12个月）、复发时的临床分期（Ⅲ期或Ⅳ期）、复发时是否伴有贫血（男性＜12g，女性＜10.5g），预后评分为0～1分、2分和3分者，5年无第二次失败生存率分别为45%、32%和18%。复发难治性霍奇金淋巴瘤可能的预后因素为年龄、复发时分期、结外侵犯、早期复发、难治性病例、有B症状、贫血、一般情况差等。

复发难治性霍奇金淋巴瘤不同复发状态常规剂量解救治疗疗效不同，疗效自低而高依次为难治性霍奇金淋巴瘤、早期复发霍奇金淋巴瘤、晚期复发霍奇金淋巴瘤、放疗后复发霍奇金淋巴瘤。难治性霍奇金淋巴瘤中位生存期为16个月；早期复发性霍奇金淋巴瘤完全缓解率49%，中位总生存期为26个月，5年无病生存率14%；晚期复发性霍奇金淋巴瘤完全缓解率79%，中位总生存期4.3年，21年无病生存率为45%；放疗后复发者预计完全缓解率75%～90%，长期生存率约45%～70%。

复发难治性霍奇金淋巴瘤治疗包括局部放疗、常规解救化疗、大剂量化疗±放疗+造血干细胞移植、单克隆抗体治疗等。

首次治疗仅为放疗患者，20%～40%在放疗结束后3年内复发，复发后使用标准的一线化疗方案进行补救治疗，效果常较好，无需大剂量化疗+自体造血干细胞移植，化疗完全缓解率不受既往放疗的影响，复发时的病变范围是预计第二次完全缓解率、无第二次复发和第一次复发后生存率的重要因素。放疗后复发患者接受挽救化疗的远期疗效优于初治应用化疗的晚期患者，主要原因是因为患者常处于密切随访观察中，能够早期发现复发，从而取得较好的疗效，如果按分期进行比较，放疗后复发患者的疗效较同期的初次应用化疗患者疗效差。放疗后放疗野外复发患者采用化疗未达到完全缓解，也可以考虑配合局部放疗，力求达到完全缓解，若仍不能达到完全缓解，应按难治性霍奇金淋巴瘤治疗，即解救化疗+大剂量化疗+自体造血干细胞移植。

首次标准联合化疗±放疗达完全缓解后复发患者，复发前缓解持续时间长短是影响复发后联合化疗疗效的重要因素，首次化疗缓解期超过1年的患者，还保持对初次多种药物联合化疗方案的敏感性，可再使用原化疗方案，也可选择不交叉耐药的解救方案化疗，对第二次药物诱导呈高反应率，再次获得完全缓解的机会大，甚至超过新诊断的同病期患者，并且缓解期可较持久，耐药可能不是导致此类复发的主要原因，因为此类患者对相同的化疗方案再次使用反应良好，治疗不充分，尤其诱导缓解时剂量不足或疗程不够可能是导致治疗失败的主要原因，这又进一步证明剂量强度对药物治疗的重要性，此类患者可再次使用原来的方案化疗，约有80%左右可获得第二次CR（CR2），持续无病生存率（DFS）为45%，除去继发恶性肿瘤和治疗相关并发症死亡外，只有24%生存期超过10年；相反，缓解期少于1年的患者，对第二次药物诱导呈低反应率，若再次使用原来的化疗方案化疗，再次获得完全缓解率仅30%左右，且再次复发的危险性很大，10年的生存率为11%，耐药细胞出现和过度增殖是导致失败的基本原因，通过改用不交叉耐药方案再次诱导化疗，可以改善疗效，如MOPP方案化疗后1年内复发者，改用ABVD方案化疗，约20%可获长期生存。

初始治疗不能达到完全缓解即原发抗药或难治性，应改用不交叉耐药方案再次诱导化疗，常规剂量的解救治疗疗效差，任何解救方案都不能使其获得长期无病生存，总的长期DFS仅为0～8%。

霍奇金淋巴瘤疗效在一定范围内与化疗药物剂量强度呈正相关，解救治疗的疗效除了根据病情选择适当的化疗方案外，并强调化疗药物的剂量强度，复发难治性霍奇金淋巴瘤在常规剂量的解救治疗有效后，可考虑给予常规剂量3～10倍的化疗药强化治疗，以期进一步提高疗效。但随着化疗药物的剂量增加，毒性也相应增加，尤其是骨髓抑制加重，同时由于霍奇金淋巴瘤较少侵犯骨髓，故可用自体造血干细胞移植来减轻化疗药物对骨髓的毒性。目前对于复发难治性霍奇金淋巴瘤的标准治疗为在常规剂量的解救治疗有效后给予大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植作为诱导化疗后的强化治疗。自体造血干细胞移植除了自体骨髓移植外，还有自体外周血造血干细胞移植。由于自体外周血造血干细胞移植与自体骨髓移植相比，具有自体造血干细胞采集方便，患者痛苦少，易于接受；大剂量化疗后造血恢复快，减少感染、出血等并发症的发生率，目前已在临床广泛使用。

大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植作为解救治疗后的强化巩固治疗能显著提高复发难治性霍奇金淋巴瘤的疗效，长期无病生存可达30%～65%。能使难治性霍奇金淋巴瘤无第二次复发生存率和总生存率明显提高，分别由17%提高到42%和26%提高到48%。虽然大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植是复发难治性霍奇金淋巴瘤的标准治疗，但一些特殊群体如年老体弱、一般情况差、晚期且多个挽救治疗方案无效的患者等，不适宜行大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植或大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植治疗失败患者，应考虑个体化治疗，如减低剂量强度的异基因造血干细胞移植，若肿瘤细胞表达CD20，还可给予抗CD20单克隆抗体治疗。

根据既往治疗情况、治疗反应、缓解持续时间、复发时分期和患者具体情况，复发难治性霍奇金淋巴瘤可选择相应的治疗方法。

（1）初治时病变局限，既往仅接受放射治疗，复发常发生在未放疗的邻近淋巴结或结外部位，可以采用标准的联合化疗±放疗（同Ⅲ、Ⅳ期初治患者）。

（2）初治时为晚期患者，经过标准联合化疗±放疗不能获完全缓解者即原发耐药性患者，可采用非交叉耐药方案化疗，若有效可考虑大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植。

（3）初始治疗为化疗±放疗并获完全缓解，但缓解期不足1年患者，治疗可用无交叉耐药的化疗方案化疗，再次化疗仍敏感者（CR2），应考虑大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植。

（4）初始化疗±放疗获完全缓解，但缓解期超过1年患者，可以使用原来的联合化疗方案或无交叉耐药方案化疗，化疗仍敏感者（CR2），可考虑大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植。

（5）对于复发或诱导化疗失败者，若病变较局限或有巨块，且这些部位既往未接受放疗，亦可考虑在大剂量化疗+自体造血干细胞移植后予侵犯野放疗，以减少再次复发率。

（6）自体造血干细胞移植可选择骨髓或外周血造血干细胞移植。

（7）移植前诱导化疗不敏感者，需尝试新的治疗方法，如减低剂量强度的异基因造血干细胞移植、单克隆抗体治疗。

（8）对于年老体弱、一般情况差等不适合强烈治疗者，可考虑局部放疗、单药化疗等个体化治疗，以达到减轻痛苦、提高生活质量、延长生命等姑息减症目的。

（9）结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤，复发时病变局限，且复发部位既往未接受放疗者，可予局部放疗；若病变广泛，或复发部位已接受过放疗，且肿瘤细胞表面表达CD20抗原，可考虑抗CD20单克隆抗体治疗；亦可考虑常规化疗。

解救治疗方案同晚期霍奇金淋巴瘤首次治疗，以根治为其目的，强调足量足疗程化疗。

如年老体弱、一般情况差，解救化疗的目的在于尽量减少肿瘤负荷，延长生命，减轻痛苦，剂量和药物应个体化。

瘤患者 常规剂量的解救化疗的目的为尽量减低移植前肿瘤负荷，使移植前肿瘤负荷最小，故化疗药物的剂量强度应足够；毒性适中，减少治疗相关死亡；尽量不选择对骨髓造血干细胞有损伤的化疗药物，如卡莫司汀等；对准备行自体外周血造血干细胞移植者，常规剂量解救治疗还有将造血干细胞从骨髓动员到外周血液中的作用，这样才能达到采集足够数量的造血干细胞的目的。

常规剂量的解救化疗为姑息化疗，治疗目的为减症，提高生活质量，延长生命。

常规剂量解救化疗方案的选择正确与否对再次诱导缓解起重要作用，对于长期缓解后复发患者治疗方案的选择应根据患者耐受初治方案的程度来决定，如果患者初治时接受MOPP方案治疗，由于骨髓抑制严重，无法使用全量化疗，此时可改用ABVD方案化疗，如果初治接受MOPP方案导致了严重的神经毒性，则可考虑使用MVPP方案、ChlPP方案或ABVD方案。对于早期复发或初治未达完全缓解的难治性患者，主要采用增加剂量强度、应用不交叉耐药单药有效的抗肿瘤细胞毒药物或含有新药组成的联合化疗方案，解救方案的选择除了要考虑有效率外，还要考虑全身毒性和治疗相关死亡。现在常用的方案有Mini-BEAM（卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、美法仑）、Dexa-BEAM（地塞米松、卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、美法仑）、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、DHAP（大剂量阿糖胞苷、地塞米松、顺铂）、ESHAP（依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷、顺铂）、ASHAP（阿霉素、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷、顺铂）、GDP（吉西他滨、顺铂、泼尼松）、GVD（吉西他滨、长春瑞滨、脂质体阿霉素）等。有效率在66%～88%，完全缓解率在17%～49%，毒性相关死亡率在0～5%。目前尚无随机临床试验比较不同解救化疗方案的疗效。移植前常规剂量解救化疗方案的疗效在复发难治性霍奇金淋巴瘤治疗中仍然是最重要的预后因素，必须选择高效低毒的解救治疗方案，特别对骨髓干细胞的低毒性作用，并能动员和采集到足够数量的CD34阳性造血干细胞，使大部分患者能够顺利进行大剂量化疗±放疗+造血干细胞移植。移植前常用的解救化疗方案比较详见表9-1。

吉西他滨是新的嘧啶类抗代谢药，对霍奇金淋巴瘤单药有效率超过40%，与其他细胞毒药物相比，毒性相对较低，对造血干细胞影响少，可与不同作用机制的细胞毒药物形成不同的解救化疗方案。常用的方案有GDP方案、GVD方案、IGEV方案等。

由吉西他滨、顺铂、地塞米松三药组成。

2003年，加拿大国立癌症研究所（National Cancer Institute of Canada）报道采用GDP方案治疗复发霍奇金淋巴瘤，结果显示总反应率70%，无4度中性粒细胞减少和血小板减少，3度中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为8%和13%，所有患者在解救化疗后均成功完成造血干细胞采集和自体造血干细胞移植。

2006年，Kuruvilla等回顾性比较GDP方案与Mini-BEAM方案作为复发难治性霍奇金淋巴瘤大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植前的解救治疗疗效。用GDP方案或Mini-BEAM方案诱导化疗，有效患者接受自体造血干细胞动员、采集，随后用依托泊苷+美法仑预处理和自体造血干细胞回输，在干细胞移植后对于治疗前肿块大于5cm处予累及野放疗，结果GDP诱导化疗有效率与Mini-BEAM方案相似，分别为62%和68%，自体造血干细胞动员化疗后，外周血造血干细胞（CD34 ⁺细胞）采集数量≥5× 10 ⁶/kg在GDP方案和Mini-BEAM方案诱导化疗组分别为97%和57%，仅需单次采集比例分别为73%和36%，GDP方案组较少需要采集骨髓造血干细胞，自体造血干细胞移植后中位随访1.8年，GDP方案组1.5年无进展生存率显著好于Mini-BEAM方案组，分别为74%和35%，总生存率分别为91%和82%，结论认为对于复发难治性霍奇金淋巴瘤，在大剂量化疗+自体造血干细胞移植前GDP解救化疗方案较Mini-BEAM解救化疗方案能改善移植后无疾病进展生存，更适合于准备行自体外周血造血干细胞移植的患者。

由吉西他滨、长春瑞滨、脂质体阿霉素组成，三个单药在霍奇金淋巴瘤治疗中都已证实具有较高的抗肿瘤活性，作用机制不同，且毒性适中。

2007年癌症和淋巴结研究组B（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）报道用GVD解救化疗方案治疗复发霍奇金淋巴瘤，初步结果显示，总反应率70%，完全缓解率19%，既往未接受过自体造血干细胞移植者，在GVD方案解救化疗后进行大剂量化疗+自体造血干细胞移植治疗，4年无事件生存率和总生存率分别为52%和70%，而既往接受过自体造血干细胞移植治疗后复发的患者使用该方案解救治疗，4年无事件生存率和总生存率分别为10%和34%，两组差别有统计学差异，既往解救化疗方案数量不影响有效率，移植组均可采集到足够数量的自体外周血造血干细胞，所有患者未发生毒性相关死亡，粒细胞减少性发热发生率7%，剂量限制性毒性在既往未接受移植组为黏膜炎，在移植后复发组为中性粒细胞减少性发热。结论认为，GVD方案耐受性好，在治疗复发的霍奇金淋巴瘤疗效方面，与已经报道的具有更大毒性的其他有效方案相比有相似疗效，不影响造血干细胞采集，移植后复发患者该方案仍有较高的有效率，因此该方案是有效的解救化疗方案。

由异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨、泼尼松龙组成。

2007年，Santoro等报道IGEV方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤，总有效率81.3%，完全缓解率53.8%，对于原发耐药者亦可达到33%。多因素分析显示，对最后一次化疗的反应和累及部位≥3处是影响有效率的最重要预后因素，98.7%的患者外周血可采集到足够数量的造血干细胞，无治疗相关死亡，治疗期间分别有4.2%和8.6%需要延迟或减量，主要原因为中性粒细胞减少症和血小板减少症，除了偶发的黏膜炎外，无其他4度非血液学毒性。因此认为IGEV方案具有高反应率，尤其完全缓解率，低毒性以及高的动员干细胞潜能，尤其适用于自体外周血造血干细胞移植前的诱导化疗。

由阿霉素、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷4种药物组成。

1999年，Rodriguez等报道用ASHAP方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤［多数患者既往接受过ABVD方案和（或）MOPP方案］，3周期化疗后予大剂量治疗+自体骨髓移植巩固治疗。移植前有效率70%，完全缓解率34%，骨髓抑制是主要的治疗毒性，无治疗毒性死亡，主要死因为疾病进展。大剂量化疗±放疗+自体骨髓移植强化治疗前ASHAP方案疗效与生存相关，复发时B症状、最后一个方案缓解持续时间短于6个月能预测ASHAP方案的较差反应。结论为，自体骨髓移植前短程的ASHAP方案化疗对减轻肿瘤负荷是有效的，适用于既往接受过ABVD方案和（或）MOPP方案的复发难治性霍奇金淋巴瘤，可作为此类患者大剂量化疗±放疗+自体骨髓移植前的诱导化疗。

由依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷、顺铂组成。

Aparicio等于1999年报道用ESHAP方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤，先给予3周期化疗，以后部分患者接受CBV方案（依托泊苷、环磷酰胺、亚硝脲氮芥）大剂量化疗+自体造血干细胞移植，另一部分继续接受3周期的ESHAP方案化疗3周期。结果：总有效率73%，3、4度骨髓毒性59%，治疗相关死亡率4.5%，接受大剂量化疗+自体造血干细胞移植者，治疗相关死亡增加22%，3年无病生存率和总生存率分别为27%和35%。结论认为，ESHAP方案是治疗复发霍奇金淋巴瘤的有效方案，骨髓抑制是其主要的剂量限制性毒性，联合大剂量化疗+造血干细胞移植增加治疗相关死亡危险，不适合准备大剂量化疗+造血干细胞移植前的诱导化疗。但也有不同的结果。

2006年，Akhtar等报道用ESHAP+粒细胞集落刺激因子方案作为解救治疗和自体外周血造血干细胞动员方案，集落刺激因子于化疗后24～36小时开始使用，300μg，2 次/天，中位化疗周期数为3周期，96.85%采集外周血造血干细胞成功，中位采集到的CD34阳性造血干细胞数为6.9×10 ⁶/kg，采集1次、2次、3次、4次分别占73.2%、19.7%、6.3%和0.8%，因此认为ESHAP+粒细胞集落刺激因子解救方案，亦是一个有效的动员方案，多数患者仅需1～2次外周造血干细胞采集即可得到足够数量的CD34阳性造血干细胞。

由卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑4种药物组成。

Colwill等于1995年报道用Mini-BEAM方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤，解救化疗达到最好疗效后予大剂量化疗+自体造血干细胞移植。Mini-BEAM方案的总有效率84%，完全缓解率32%，无治疗相关死亡，骨髓抑制是主要的毒性反应，所有患者都需要输注血小板，84%需要输注红细胞，54%因为发生粒细胞减少性发热需要静脉使用抗生素。结论认为，Mini-BEAM方案是复发难治性霍奇金淋巴瘤有效安全的解救化疗方案。1999年，Fernández-Jiménez等报道了相似的结果，总有效率83%，疗效与既往使用几个解救化疗方案无显著相关，所有治疗有效患者都能成功完成后续的大剂量化疗+自体外周血干细胞移植，中位随访52个月，接受大剂量化疗+自体外周血干细胞移植者6年无病生存率42%，7年累积总生存率71%，无治疗相关死亡，认为Mini-BEAM方案是复发难治性霍奇金淋巴瘤有效的解救方案，毒性适中，可在大剂量化疗+自体造血干细胞移植前使用，以减少肿瘤细胞。目前该方案常用于大剂量化疗+自体造血干细胞移植前的诱导治疗。

由顺铂、阿糖胞苷、地塞米松组成。

2002年，Josting等报道将DHAP方案作为复发难治性霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞移植前的诱导治疗，目的在于减轻肿瘤负荷，并将造血干细胞从骨髓中动员到外周血中，有利于外周血造血干细胞的采集。DHAP方案化疗的第4～13天加用粒细胞激落刺激因子皮下注射，5μg/kg，并缩短化疗间歇时间（由21天缩至16天），2周期若达到部分缓解或完全缓解接受大剂量化疗+自体造血干细胞移植。结果DHAP方案化疗后总有效率89%（完全缓解21%，部分缓解68%），晚期复发、早期复发、多次复发、难治性患者有效率分别为91%、93%、92%、65%。主要毒性为4度白细胞和血小板减少，分别为43%和48%，没有发生严重感染和治疗相关死亡。外周血造血干祖细胞从第10天开始迅速增加，第12天达到高峰，中位采集到CD34阳性造血干祖细胞6.1×10 ⁶/kg。结论认为，对于复发难治性霍奇金淋巴瘤，2周期缩短化疗间歇并给予粒细胞激落刺激因子支持的DHAP方案化疗在大剂量化疗+自体造血干细胞移植前减轻肿瘤负荷治疗是有效的，并且能很好耐受，同时具有动员外周血造血干细胞的作用，可用作自体外周血造血干细胞移植前的解救治疗。

2005年，Smardova等亦报道了相似结果，DHAP+粒细胞集落刺激因子方案作为复发性霍奇金淋巴瘤自体外周血造血干细胞动员方案，粒细胞集落刺激因子每天10μg/kg，皮下注射，外周血造血干细胞采集成功率97.1%，中位CD34阳性造血干细胞数为13× 10 ⁶/kg，63%的患者仅需采集1次即可获得2×10 ⁶/kg以上的CD34阳性造血干细胞，最多采集3次，外周血CD34阳性造血干细胞采集的最佳时间是化疗的第13～16天，该结果再次证实了解救化疗方案DHAP+粒细胞集落刺激因子亦是外周血造血干细胞的动员方案。

由丙米腙、异环磷酰胺、长春瑞滨、依托泊苷药物组成。

1995年来自GELA的报道，MINE方案作为复发难治霍奇金淋巴瘤的解救治疗，总有效率75%，其中首次复发患者为92.5%，初始诱导治疗失败或复发耐药者为53%，完全缓解率34%，随后接受大剂量化疗+自体造血干细胞移植作为巩固治疗的患者，完全缓解率提高到58%。2年生存率59%，单变量分析显示与最后一次治疗间隔时间超过12个月、首次复发、一般情况好（PS评分好）有较长生存。主要的毒性作用是粒细胞减少症、血小板减少症和感染事件，3%死于MINE方案相关并发症，3%死于大剂量化疗相关并发症。结论认为，复发难治性霍奇金淋巴瘤在疾病进展早期给予MINE方案解救治疗能够降低肿瘤负荷，部分可达完全缓解，MINE方案解救治疗有效后给予大剂量化疗+自体造血干细胞移植疗效好于解救治疗无效者。

由地塞米松、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑组成。

来自德国的一项前瞻性Ⅱ期临床研究，评估Dexa-BEAM解救治疗的疗效和毒性，所有入组患者均为8～10种化疗药物治疗失败者，先予2周期Dexa-BEAM方案化疗，有效后分为继续接受2～3周期Dexa-BEAM方案化疗或接受大剂量化疗（卡莫司汀+依托泊苷+环磷酰胺）+自体骨髓移植治疗。Dexa-BEAM方案化疗总有效率60%，完全缓解率31%，初始治疗进展、早期复发、晚期复发有效率分别为52%、60%和83%，中位生存期分别为12个月、29个月和超过40个月。主要毒性为3、4度骨髓抑制，90%以上发生暂时性3、4度粒细胞减少症和血小板减少症，3.6%在粒细胞缺乏症期间死于败血症。结论认为，该方案可作为多种抗肿瘤药物治疗失败的复发难治性霍奇金淋巴瘤的解救方案，但应注意骨髓毒性。

对于不能耐受多药联合化疗的复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，还可考虑用单药化疗进行姑息治疗，达到延长时间、减轻痛苦、提高生活质量的目的。现在常用的单药有吉西他滨、长春瑞滨等。

局部放疗作为解救治疗计划的一部分，其临床意义仍不清楚，无前瞻性临床试验。回顾性研究提示，累及野放疗可改善无进展生存，但未改善总生存，且增加治疗相关死亡率，尤其造血干细胞移植前50天内接受连续放疗者。目前局部放疗常用于巨块处放疗或解救治疗后仍有残留病灶者。

大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植作为复发难治性霍奇金淋巴瘤常规剂量解救治疗后的巩固强化治疗已广泛用于临床，目前是复发难治性霍奇金淋巴瘤的标准治疗方法。大剂量化疗所选择的药物应是骨髓抑制为其主要的剂量限制性毒性，该治疗方法的疗效与移植时肿瘤的疾病状态相关，即移植时肿瘤负荷越小疗效越好，因此应先给予有效的诱导化疗，且疗程应足够。大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植的最佳时间应在复发早期而不是晚期，因为多次的解救治疗可以产生骨髓和其他脏器累积损害，可能会增加移植相关毒性和死亡率，损伤造血干细胞，同时多次复发后肿瘤细胞的耐药率增加，降低疗效。

大剂量化疗±放疗+自体造血干细胞移植由于大剂量抗肿瘤治疗，毒性显著增加，早期移植相关死亡率高达36%，随着移植技术、支持技术的改进和经验的积累，目前移植相关死亡率已大幅度下降至5%左右，与常规剂量的解救治疗相似。20世纪80年代末，复发难治性霍奇金淋巴瘤移植后的CR率已达47%～69%，并延长了无病生存。90年代开始，许多单位在移植前采用2种或2种以上药物的高剂量联合化疗，以最大限度降低体内肿瘤负荷，再进行移植，使疗效又有所提高。

2008年，Sirohi等报道复发难治性霍奇金淋巴瘤大剂量化疗+自体造血干细胞移植的长期随访结果，有效率85%，完全缓解率61%，非肿瘤复发死亡6.2%，中位总生存时间和无进展生存时间分别为9年和2.9年，5年总生存率和无进展生存率分别为55%和44%，10年总生存率和无进展生存率分别为49.4%和37%，10%继发恶性肿瘤，其中35%为急性白血病或骨髓增生不良综合征，继发恶性肿瘤10年累积发生率为14.7%，19年为24.8%。

德国霍奇金淋巴瘤研究组织（GHSG）和欧洲血液和骨髓移植研究组淋巴瘤工作部（lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation，EBMT）2002年报道一项随机临床试验，将复发的霍奇金淋巴瘤2周期标准剂量Dexa-BEAM治疗有效者（完全缓解或部分缓解）随机分为继续接受2周期标准剂量Dexa-BEAM组或大剂量BEAM+自体造血干细胞移植组，大剂量BEAM+自体造血干细胞移植组较继续接受标准剂量Dexa-BEAM组显著提高3年无治疗失败生存率（55%和34%，P=0.019），不论早期复发患者（＜12个月）（分别为41%和12%，P=0.007）或晚期复发患者（＞12个月）（分别为75%和44%，P=0.02），但总生存无显著差异。2005年统计该试验的7年结果，发现7年无治疗失败生存大剂量BEAM+自体造血干细胞移植组仍显著高于标准剂量Dexa-BEAM组（49%和32%，P=0.02），而7年总生存仍无统计学差异。对于多次复发患者，大剂量BEAM+自体造血干细胞移植组和标准剂量Dexa-BEAM组7年无治疗失败生存率无统计学差异（32%和27%）。提示大剂量BEAM+自体造血干细胞移植能够改善霍奇金淋巴瘤首次复发且对化疗敏感患者的无治疗失败生存率，不论首次缓解时间的长短，因此霍奇金淋巴瘤复发患者应尽早进行大剂量化疗+自体造血干细胞移植。

英国国立淋巴瘤调查组（British national lymphoma investigation，BNLI）对复发难治性霍奇金淋巴瘤患者随机分成接受小剂量BEAM或大剂量BEAM预处理加自体造血干细胞移植，接受大剂量BEAM预处理加自体造血干细胞移植显著改善3年无事件生存率，分别为53%和10%，P=0.025，总生存率无差别。美国斯坦福大学配对比较了103例复发或难治的HL分别接受常规化疗和APBSCT，化疗组的4年无事件生存率和无进展生存率分别为27%和32%，移植组的4年EFS和PFS分别为53%和62%，两者比较差异有显著性，但总生存率差异无显著性。值得注意的是，如果在诱导化疗时即表现耐药，或在CR后于12个月内复发的预后较差的患者，APBSCT组的疗效明显优于常规化疗组，移植组4年EFS为56%，OS为58%；而化疗组的4年EFS仅为19%，OS为38%（P=0.15）。

以上临床试验表明，首次复发患者大剂量化疗加自体造血干细胞移植较常规剂量解救化疗能显著延长无治疗失败生存率，但总生存率无差异，可能与后续治疗有关，如常规解救治疗失败后给予造血干细胞移植。

复发难治性霍奇金淋巴瘤通过常规剂量解救治疗，大约20%～25%的患者可长期生存，加用大剂量化疗+自体造血干细胞移植可使长期生存率提高到30%～60%。

一项临床研究报道诱导化疗失败、肿瘤缩小不足75%或阿霉素为基础的化疗±放疗后复发的患者，予以MINE方案解救化疗，再予大剂量BEAM预处理和自体造血干细胞移植，5年总生存率3组分别为30%、72%和76%，对MINE方案诱导治疗有效者，5年无第二次失败生存率为64%，无效者仅为25%，提示二线解救化疗有反应的原发耐药患者接受大剂量化疗+自体造血干细胞移植仍有较好的预后，对一线和二线治疗无反应的患者需尝试新的治疗方法。

现有的临床资料表明，早期复发者（完全缓解持续时间短于12个月）虽然目前常用的解救化疗方案有短期疗效，但难以治愈，多数患者最终仍死于霍奇金淋巴瘤的恶化。大剂量化疗+自体造血干细胞移植作为巩固治疗可使大约50%再次获得完全缓解，约1/3患者长期无病生存，为标准的治疗方法，故需常规应用大剂量化疗+自体造血干细胞移植。晚期复发（首次缓解持续时间在12个月以上），大多对化疗仍然敏感，解救治疗和大剂量化疗+自体造血干细胞移植治疗都可获得较好的缓解效果，大剂量化疗+自体造血干细胞移植巩固治疗可能比继续常规剂量解救治疗有更好的疗效，可进一步改善无病生存，所以推荐患者在第一次复发时实行大剂量化疗+自体造血干细胞移植，以保持较好疗效，并降低由于长期化疗引起的相关并发症和病死率。对于难治性霍奇金淋巴瘤，即一线规范治疗未获得完全缓解患者，若常规剂量解救化疗有反应，大剂量化疗+自体造血干细胞移植巩固治疗可明显改善无病生存和总生存，尤其对于移植前无残留巨块或疾病进展患者，可使约20%左右此类患者治愈，是最好的治疗方法，故应尽量使用。但对于疾病进展迅速且解救治疗无效的耐药性患者、一般状态差、老年不能耐受大剂量治疗者、不能采集到足够的造血干细胞者，难以从大剂量治疗+自体造血干细胞移植中获益，需考虑其他治疗方法，包括姑息放疗、单克隆抗体治疗等。

最佳方案仍不清楚，没有随机试验比较几个常用解救治疗方案的有效性。移植前诱导治疗（解救治疗）的目的为尽量降低肿瘤负荷，力求完全缓解，至少达到极小肿瘤负荷。解救治疗疗效与其后的大剂量治疗+自体造血干细胞移植疗效密切相关，解救治疗有效者长期生存率显著高于解救治疗无效者，因此在大剂量化疗+自体造血干细胞移植前需进行适当的诱导治疗。移植前诱导治疗方案要求具有潜在高缓解率，低毒性，不损伤造血干细胞，不影响后续的大剂量化疗+造血干细胞移植方案的进行。含吉西他滨的方案似乎特别有吸引力，这是由于与其他解救方案相比3、4度毒性较低，疗效相似，无治疗相关死亡，现在常用的方案为GDP方案、GVD方案、IGEV方案等。由于氮芥、丙卡巴肼、卡莫司汀、美法仑有可能损伤造血干细胞，影响造血干细胞的质量，同时对造血干细胞采集数量亦产生不利影响，故移植前解救治疗尽量不用这些药物。

现已明确一线治疗缓解持续时间显著影响其后的解救治疗的成功与否，解救治疗疗效与其后的大剂量治疗+自体造血干细胞移植效果密切相关。首次缓解持续时间在12个月以内者，大剂量化疗+自体造血干细胞移植的长期无病生存率为32%～56%，而缓解持续时间在12个月以上者，大剂量治疗+自体造血干细胞移植后的无病生存率为47%～88%，首次治疗不能缓解者为15%～30%。

许多大剂量化疗+自体造血干细胞移植治疗研究表明，移植前多次常规剂量的解救治疗对长期生存将产生不利影响，因此大剂量化疗+自体造血干细胞移植最好在化疗后首次复发时进行，此时无进展生存率可达45%～77%，总生存率50%～80%。

大剂量化疗+自体造血干细胞移植前肿瘤负荷亦显著影响移植治疗的疗效，若移植前诱导化疗已达第二次完全缓解或肿瘤负荷极小，预后较好，大剂量化疗+自体造血干细胞移植大约能使一半以上化疗敏感性复发患者治愈。

有研究者用国际预后评分（包括血清白蛋白、血红蛋白、年龄、性别、分期、白细胞总数和淋巴细胞绝对值）评估大剂量治疗+自体造血干细胞移植治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤的疗效影响，发现低血清白蛋白、贫血、年龄和淋巴细胞绝对值减少提示预后不良，而性别、分期和白细胞增多对预后无明显影响。根据国际预后评分分组，0～1分、2～3分和4分患者10年无事件生存率分别为38%、23%和7%。还有研究者将复发时伴明显B症状、初治缓解期不足1年或难治性、结外复发3个因素作为不良预后因素预测无事件生存率，无不良因素5年无事件生存率和总生存率均为100%，仅存在1项者分别为83%和90%，存在2项者分别为27%和57%，3项同时存在分别为10%和25%。来自Stanford大学的一项研究认为，B症状、Ⅳ期累及骨髓和肝、移植时有残留病灶为不良预后因素，存在0、1、2、3项者3年无进展生存率分别为85%、57%、41%、＜20%。德国霍奇金淋巴瘤研究组织的多因素分析显示，缓解持续时间短于12个月、复发时疾病晚期和贫血与复发患者较差预后显著相关。

目前认为影响大剂量化疗+自体造血干细胞移植的预后因素主要为：①移植时肿瘤细胞对化疗的敏感性，复发后诱导化疗敏感者，移植后完全缓解率和1年以上实际无病生存率分别可达75%和60%以上，反之则仅有35%和20%以下；②有B症状对总生存率影响较大，呈负相关；③全身状况的Karnofsky评分≥70分者预后好；④肿瘤块较大（直径＞10cm）和LDH水平高都是预后不良的因素；⑤Ⅳ期、存在结外病变、组织类型为结节硬化型和初次缓解时间较短者预后不良；⑥移植前所用无效方案数目，移植前已经历多周期或多疗程的放、化疗者疗效差，⑦复发前完全缓解时间短于1年或难治性病例预后差；⑧霍奇金淋巴瘤国际预后评分。

大剂量化疗的毒性是主要关注的问题之一，急性毒性为化疗后细菌、病毒、真菌感染的发生率和出血的危险性明显增加，所以大剂量化疗后应回输足够数量的造血干细胞，并给予粒细胞集落刺激因子以促进骨髓造血功能的迅速恢复，缩短严重粒细胞和血小板减少症持续时间，同时给予保护性隔离措施和成分输血，加强支持对症治疗。长期生存者继发恶性肿瘤，尤其急性髓性白血病和骨髓增生不良综合征是令人关注的问题。来自法国的一项研究提示，与常规的解救化疗相比，移植后继发恶性肿瘤发生率更高，5年发生率约9%，但继发急性髓性白血病和骨髓增生不良综合征的发生率无明显增加，提示这个晚期事件可能与大剂量化疗+自体造血干细胞移植本身无关。还有一些研究提示，继发急性髓性白血病和骨髓增生不良综合征主要与大剂量化疗+自体造血干细胞移植前治疗有关。移植前需要对主要器官功能进行系统性、前瞻性的评价，以准确评估大剂量化疗+自体造血干细胞移植的远期并发症。需注意心、肺、内分泌功能改变，此外还要注意性腺损伤和不孕症。

自体造血干细胞移植的预处理方案，即移植前大剂量治疗最佳方案仍不清楚，无随机对照研究比较不同预处理方案疗效的临床试验。

由于许多复发难治性霍奇金淋巴瘤在自体造血干细胞移植前已经进行了大量化疗，可能存在耐药病变，放疗在治疗耐药病变方面具有优势，同时其毒性与化疗不重叠，所以在预处理方案中加入放疗可能有积极意义，可降低照射部位局部复发风险，但是放疗时机、放疗部位等仍不清楚。

全淋巴结放疗在预处理方案中的意义看法不一。有些研究认为在预处理方案中加入全淋巴结放疗是可行的，但增加了治疗相关死亡，可达17%，其中包括严重的肺毒性。近年来，随着放疗技术的改进，如使用加速超分割放疗可以降低治疗相关死亡，已有报道5年无事件生存率可达68%，治疗相关死亡率降至3.6%。

2003年，Fred Hutchinson肿瘤研究中心回顾性研究了1990～1998年的复发难治性霍奇金淋巴瘤，预处理方案为单纯化疗或化疗+放疗，结果显示两组5年总生存率（分别为57%和52%）及无事件生存率（分别为49%和42%）无统计学差异，而放疗可能增加第二种恶性肿瘤及脊髓损伤的危险。

2007年，Evens等报道大剂量化疗±全淋巴结加速超分割放疗+自体造血干细胞移植治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤。接受加速超分割放疗者为既往未接受放疗或放疗剂量低于20Gy患者，加速超分割放疗方法为自体造血干细胞移植前4～5周开始放疗，每周5天，每天2次，每次1.5Gy，每次间隔6小时以上，非肿瘤累及部位总量15Gy，肿瘤累及部位总量30Gy。大剂量化疗药物为卡铂+环磷酰胺+依托泊苷，预计5年无事件生存率和总生存率分别为44%和48%，解救化疗敏感患者5年无事件生存率和总生存率（分别为54%和56%）高于化疗抵抗患者（分别为21%和35%），全淋巴结放疗+化疗组（分别为63%和61%）显著高于单纯化疗组（分别为6%和27%）。初始诱导治疗失败组全淋巴结放疗+化疗5年无事件生存率和总生存率为83%；含超分割放疗的预处理方案组，解救化疗敏感患者5年无事件生存率和总生存率（分别为70%和60%），与化疗抵抗患者（分别为45%和60%）相似，100天治疗相关死亡率为4.2%，死因为败血症，4.2%继发骨髓增生不良综合征而死亡。结论认为，全淋巴结加速超分割放疗+化疗的预处理方案是复发难治性霍奇金淋巴瘤安全有效的预处理方案，无明显增加毒性，并与极好的长期生存有关，尤其适用于化疗抵抗者。

现多主张采用单纯的大剂量化疗作为预处理方案，对于难治性或化疗抵抗者，可考虑加用放疗作为预处理方案的一部分，但放疗可能增加治疗相关毒性和死亡。

由于对于复发患者，不管是早期复发还是晚期复发，大剂量治疗+自体造血干细胞移植与常规剂量解救化疗相比均可显著延长无治疗失败时间。同时，许多大剂量化疗+自体造血干细胞移植治疗研究表明，移植前多次常规剂量的解救治疗对预后将产生不利影响，因此大剂量化疗+自体造血干细胞移植最好在化疗后首次复发时进行，对于难治性患者在常规剂量解救治疗有效患者亦应尽早进行大剂量治疗+自体造血干细胞移植。

大剂量治疗+自体造血干细胞移植复发后中位生存期约2年，最重要的预测因素是解救治疗的反应，有研究报道大剂量治疗+自体造血干细胞移植复发后接受解救治疗有效者，3年无进展生存率和总生存率分别为23%和35%，多因素分析表明大剂量治疗+自体造血干细胞移植后缓解时间短于12个月和复发时为Ⅲ、Ⅳ期是不良预后因素，同时具有2项者，3年无进展生存率为14%，有其中1项者，3年无进展生存率为48%。

一项多中心临床研究探讨诱导治疗失败或具有高危不良预后因素的复发难治性霍奇金淋巴瘤患者进行两次大剂量治疗+自体造血干细胞移植的可行性。第一次移植的预处理方案为CBV+米托蒽醌30mg/m ²，第二次移植的预处理方案为阿糖胞苷6g/m ²、美法仑140mg/m ²和全淋巴结放疗12Gy或白消安12mg/kg。结果第一次自体造血干细胞移植后血液学恢复无延迟，但第二次造血干细胞移植中预处理方案含白消安的患者血小板恢复延迟，第二次自体造血干细胞移植后，具有高危不良预后因素的复发患者缓解率可达83%，2年无进展生存率为74%。两次移植后复发的患者中，20%的复发发生在第1年。结论认为，两次大剂量治疗+自体造血干移植对具有高危不良预后因素的复发难治性霍奇金淋巴瘤患者是可行的，可以延长缓解期。

2008年报道来自GELA/SFGM研究组的一项前瞻性多中心临床试验H96，该试验的目的为评估单次或两次大剂量治疗+自体造血干细胞移植治疗首次复发或难治性霍奇金淋巴瘤，入选患者分预后差组（原发耐药或具有2项危险因素）和预后中等组（具有1项危险因素），危险因素为首次治疗后缓解持续时间短于12个月、复发时为Ⅲ或Ⅳ期、放射野内复发3项。预后差组70%接受两次大剂量治疗+自体造血干细胞移植，预后中等组97%接受单次大剂量治疗+自体造血干细胞移植。意向性分析显示，预计5年无第二次失败生存率和总生存率在预后中等组分别为73%和85%，预后差组分别为46%和57%，原发耐药和具有2项危险因素的患者疗效是相似的。对于化疗敏感的患者，两次大剂量治疗+自体造血干细胞移植5年总生存率46%。移植前诱导化疗达部分缓解者接受两次大剂量治疗+自体造血干细胞移植好于以前报道的接受单次大剂量治疗+自体造血干细胞移植，而诱导化疗达完全缓解后接受两次大剂量治疗+自体造血干细胞移植的疗效并不优于仅接受单次大剂量治疗+自体造血干细胞移植，毒性死亡4%，均发生在预后差组。结论认为，单次大剂量治疗+自体造血干细胞移植适用于预后中等组的复发霍奇金淋巴瘤和诱导化疗达到完全缓解者，但对于化疗耐药或诱导化疗仅达部分缓解的预后差组的患者，两次大剂量治疗+自体造血干细胞移植可能是适宜的，它可使一半患者获益。

目前关于复发难治性霍奇金淋巴瘤两次大剂量治疗+自体造血干移植都无随机对照资料，且例数少，尚需要进一步临床试验以确定其疗效及毒性。对于那些移植前诱导治疗未获得完全缓解的高危患者或难治性患者可能有益，但早期和晚期移植相关死亡率增加，大多数死于感染和间质性肺炎，不宜常规使用。

大剂量治疗+自体造血干细胞移植虽然可治愈部分复发难治性霍奇金淋巴瘤，复发仍然是治疗失败最主要的原因，多数发生在自体造血干细胞移植后的第一年，但也有8年后复发的报道，复发后中位生存时间约2年，最重要的生存预测因素是进一步解救治疗的疗效。对于自体造血干细胞移植后复发或一线和二线诱导化疗失败的耐药患者，长期预后仍然很差，目前尚无标准的治疗方法。由于异基因造血干细胞移植有移植物抗肿瘤效应，同时供者骨髓无恶性细胞污染，故有研究者尝试化疗后给予异基因造血干细胞移植治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤。但由于其治疗相关毒性大、死亡率高、供者造血干细胞来源等因素，限制了其临床应用。

即清髓性预处理+异基因造血干细胞移植，该项研究始于20世纪80年代中期，有两项比较大的临床研究。一项是来自国际骨髓移植调查组（international bone marrow transplant registry，IBMTR）的研究，3年复发率、无病生存率和总生存率分别为65%、15%、21%，移植后的主要问题是疾病复发和呼吸道并发症，分别占死亡的35%和51%。另一项是来自欧洲血液和骨髓移植研究组（European group for blood and marrow transplantation，EBMT）的关于霍奇金淋巴瘤首次造血干细胞移植用常规异基因造血干细胞移植或自体造血干细胞移植的配对研究，结果复发率、无进展生存率、总生存率两组无显著差异，分别为25%、15%、61%和37%、24%、61%，4年治疗相关死亡率前者显著高于后者，分别为48%和27%，出现≥2度的急性移植物抗宿主病与复发率和生存率减低显著相关。最近IBMTR/ABMTR回顾性分析自体造血干细胞移植失败后接受异基因造血干细胞移植，结果显示常规异基因造血干细胞移植1、3、5年无进展生存率分别为32%、25%、5%，100天移植相关死亡率21%。

一项关于造血干细胞移植治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤的长期随访结果显示，10年无事件生存率26%，总生存率58%，化疗敏感患者，异基因造血干细胞移植与自体造血干细胞移植相比有减少复发的可能性，复发率分别为34%和51%，自体造血干细胞移植后12年内疾病复发或继发急性髓性白血病/骨髓增生不良综合征有持续发生的危险，而异基因造血干细胞移植3年以后没有发现疾病复发或继发急性髓性白血病/骨髓增生不良综合征病例，认为这可能与异基因造血干细胞移植的移植物抗肿瘤作用有关，异基因造血干细胞移植与自体造血干细胞移植相比，发生疾病复发和急性髓性白血病/骨髓增生不良综合征危险性减低。

与大剂量治疗+自体造血干细胞移植（APBSCT）相比，常规异基因造血干细胞移植相关死亡率明显增加，可达22%～61%，高移植相关死亡率可能与强烈的预处理方案、以前胸部放疗及移植物抗宿主病免疫异常因素等有关，但异基因移植无肿瘤细胞污染并具有移植物抗肿瘤作用（GVT），复发率和急性髓性白血病/骨髓增生不良综合征危险性减低，故无事件生存率和总生存率无明显差别。HLA相符合供者的缺乏和较高的移植相关死亡率，使得它对患者无进展生存率（PFS）并无优势。由于产生移植物抗淋巴瘤作用常需数月时间，故在移植前应给予强烈的化疗±全淋巴结照射方案预处理以预防肿瘤早期进展和有利于供者造血干细胞在受者（患者）体内的植入。由于异基因造血干细胞移植的高治疗相关死亡率和低无失败生存率，故该治疗方法的治疗结果仍令人失望。

如何降低移植相关死亡是异基因造血干细胞移植的关键。20世纪90年代后期提出的减低剂量强度的非清髓性预处理+异基因造血干细胞移植是一种新的治疗理念。预处理方案强度的减低，减少了清髓性高强度预处理方案所产生的治疗相关并发症和移植相关死亡，同时减低剂量强度的非清髓性预处理还能够产生足够免疫抑制，使异基因造血干细胞能够成功植入受者体内，并产生移植物抗淋巴瘤作用。一些文献报道，减低剂量强度的非清髓性预处理方案+异基因造血干细胞移植虽然只能杀伤少量的肿瘤细胞，但更主要是通过移植物抗淋巴瘤作用来杀伤肿瘤细胞，从而希望达到治愈的目的，由于预处理方案剂量强度减低，显著减少了移植相关死亡率，100天移植相关死亡率低于15%，无进展生存率和总生存率提高约10%。由于抗肿瘤作用主要是移植物抗淋巴瘤作用，故起效比较慢。

最近来自EBET的一项关于减低剂量强度的非清髓性预处理+异基因造血干细胞移植治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤的报道，中位复发次数为4次，75%为自体造血干细胞移植失败患者，结果发生2～4度急性移植物抗宿主病27%，慢性移植物抗宿主病42%，100天、1年、3年治疗相关死亡率分别为12%、21%、23%，移植时患者一般情况差、化疗抵抗者预后差，移植后1年、3年、5年有39%、48%、60%疾病复发或进展，2年总生存率和无进展生存率分别为40%和29%，显著差于化疗敏感者，发生慢性移植物抗宿主病与较高的治疗相关死亡和较低的复发趋势有关，不影响总生存率和无进展生存率。

但有文献报道自体移植后复发再接受减低剂量强度的预处理的化疗+异基因造血干细胞移植明显增加移植相关死亡，由7%增加到57%。

目前认为，减低剂量强度的预处理+异基因造血干细胞移植可用于治疗难治性或化疗抵抗的或自体造血干细胞移植治疗失败的霍奇金淋巴瘤。

2008年，Anna等报道一项来自EBMT的回顾性分析，结果显示减低剂量强度的预处理方案+异基因造血干细胞移植与常规剂量的预处理方案+异基因造血干细胞移植相比，在毒性方面，两组中性粒细胞恢复时间相似，减低剂量组血小板恢复时间缩短，急性移植物抗宿主病减少，3个月、1年、3年移植相关死亡率显著减少，慢性移植物抗宿主病和1年累积发生率两组相似；常规剂量组对于化疗耐药和既往自体造血干细胞移植失败者显著增加移植相关死亡。在疗效方面，减低剂量组复发率增高，但既往自体造血干细胞移植治疗失败的患者，两组复发率相似；减低剂量组有更好的总生存率，无进展生存率两组相似；发生慢性移植物抗宿主病患者显著减少复发率，且有转化为更好的无进展生存率的趋势，未明显影响移植相关死亡率。不良预后因素：强烈预处理（清髓性）治疗、移植时为难治性病例、既往接受自体造血干细胞移植失败为移植相关死亡的不利预后因素；肿瘤巨块是重要的复发不利因素；既往接受自体造血干细胞移植、难治病例、接受清髓性治疗对于总生存来说是不利预后因素，减低剂量强度的异基因造血干细胞移植可以削弱既往接受自体造血干细胞移植这个不利预后因素对总生存的不利影响；化疗难治性、诊断时巨块、低剂量全淋巴结照射是异基因造血干细胞移植后复发、总生存和无进展生存的独立预后不良因素。结论认为，减低剂量强度预处理的异基因造血干细胞移植较低的移植相关死亡率是令人鼓舞的，移植相关死亡的减低可转化为总生存的提高，特别对于那些移植前有不良临床特征者，如既往接受过自体造血干细胞移植后复发的患者；移植时化疗敏感性和以前治疗程度是总生存和无进展生存的主要预后因素，同时提示发生慢性移植物抗宿主病与移植物抗霍奇金淋巴瘤作用是相关的，在两组患者中均显示能减低复发率。但远期结果仍不清楚，最佳预处理方案和最好的移植物抗宿主病的预防仍有争议。复发仍然是治疗失败最重要的原因。

复发仍是异基因造血干细胞移植治疗失败的主要原因。有文献报道，在减低剂量强度的异基因造血干细胞移植治疗失败患者给予供者淋巴细胞输注，38%产生2～4度急性移植物抗宿主病，31.5%发生慢性移植物抗宿主病，56%治疗有效，其中完全缓解率达50%，供者淋巴细胞输注诱发移植物抗淋巴瘤作用可能是一种有效的治疗方法。

异基因造血干细胞移植治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤有较多的争议，随着移植相关死亡率的下降，将来异基因移植可得到广泛的应用，然而到目前为止，多数学者主张对复发难治性霍奇金淋巴瘤使用大剂量治疗+自体造血干细胞移植作为标准治疗。异基因造血干细胞移植的时机是个需要探讨的问题，一些学者认为，复发难治性霍奇金淋巴瘤患者如果实施异基因造血干细胞移植，则应在治疗的早期进行。原因在于大部分接受异基因造血干细胞移植的患者都是对化疗高度耐药或多程化疗后复发者，即使这样，患者的复发率也低于相同情况下的自体造血干细胞移植，问题的关键是异基因造血干细胞移植的高移植相关死亡率，而如果在疾病治疗早期实施，患者的体力对治疗的耐受能力更强，有望减低移植相关死亡。

化疗难治性和既往接受过自体造血干细胞移植失败者具有相对差的预后，强调移植前化疗敏感性是一个强力的预后因素，在移植前尽最大可能降低肿瘤负荷是合理的，为了达到这个目标，已有人提出两次移植策略，即自体造血干细胞移植后再给予异基因造血干细胞移植，但是这个方法能否克服肿瘤对细胞毒药物的内在耐药性尚需进一步研究。

总之，部分自体造血干细胞移植后复发患者可以用异基因造血干细胞移植来解救，然而常规的清髓性预处理方案+异基因造血干细胞移植具有高治疗相关并发症和死亡率，较低治愈潜能。现在正在探索的减低剂量强度方案以期减低毒性和治疗相关死亡，具有良好的前景。异基因造血干细胞移植在解救治疗中的地位仍有争议，到目前为止，霍奇金淋巴瘤接受异基因造血干细胞移植者大部分为自体造血干细胞移植后复发患者。如果在一些有选择的患者中，如年轻、非常差的预后、有HLA匹配的供者，优先考虑异基因造血干细胞移植可能是有益的。

有文献报道单独放疗能够使部分一线化疗后局部复发的霍奇金淋巴瘤患者长期生存，但通常这类报道病例数较少，无对照研究，有选择上的偏差，因此单纯放疗的远期疗效和适用范围仍不清楚。

首次化疗后局部淋巴结复发患者解救性放疗疗效，完全缓解率45%～92%，5～10年无第二次复发生存率约18%～46%，总生存率55%～70%，可能的预后因素包括复发时分期、B症状、患者行为状态（PS评分）、巨块、组织学类型、首次化疗缓解情况及缓解持续时间。

2005年，一项来自德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）关于首次复发难治性霍奇金淋巴瘤单用挽救性放疗的回顾性分析，该组患者为疾病进展47%，早期复发23%，晚期复发30%，B症状14%。既往治疗：COPP/ABVD类方案化疗后复发85%，BEACOPP方案8%，单纯放疗后复发7%。治疗方法：斗篷野放疗43%，倒Y野放疗8%，全淋巴结放疗12%，累及野放疗37%，中位放疗剂量40Gy。结果：完全缓解率77%（其中88%为Ⅰ、Ⅱ期），部分缓解率4%，5年无治疗失败生存率28%，总生存率51%，B症状和复发时的分期是总生存的预后因素，患者的行为状态、第一次缓解持续时间是第二次无失败生存的预后因素。

同年，Campbell等报道解救放疗用于治疗化疗失败的霍奇金淋巴瘤长期随访结果，该组患者复发时分期主要为Ⅰ、Ⅱ期（81%），有B症状25.9%，巨块14.8%，结外侵犯7.4%，化疗未达完全缓解47%（化疗难治性），解救放疗野局限于横膈的一侧，中位剂量36Gy。结果：75%达到完全缓解，Ⅲ、Ⅳ期低于Ⅰ、Ⅱ期，中位无失败生存时间2.6年，最后一次化疗完全缓解的持续时间可以预测此次放疗的疗效。难治性、早期复发、晚期复发的完全缓解率分别为61%、89%、94%，82%持续累及野内肿瘤控制，野内复发与放疗前最后一个化疗方案不能达到完全缓解有关，主要失败原因为远处侵犯，60%发生在既往累及部位。10年无治疗失败生存率和总生存率分别为32.8%和45.7%，无治疗失败生存的不良预后因素为年龄大于50岁、B症状、结外部位受侵、化疗未达完全缓解，总生存的不良预后因素为男性、年龄大于50岁、B症状、化疗未达完全缓解，预后好的患者10年无治疗失败生存率和总生存率分别为51%和92%。结论认为，霍奇金淋巴瘤化疗失败后，部分经过选择的患者，解救放疗可作为一种有效的解救治疗。

目前解救放疗可用于高度选择的复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，尤其是复发时仍处于早期、病变局限于淋巴结而无结外侵犯，无B症状、既往治疗反应良好同时缓解时间超过1年，且复发部位既往未接受放疗者。此外，还可用于解救治疗后残留病灶的局部放疗、晚期患者的姑息治疗。

由于结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞表面表达CD20抗原，约20%～30%经典型霍奇金淋巴瘤RS细胞表面表达CD20抗原，因此用抗CD20单克隆抗体治疗CD20抗原阳性的霍奇金淋巴瘤理论上是合理的。

德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）于1999年开展一项Ⅱ期临床试验以评估利妥昔单抗对复发难治性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的疗效，入组患者肿瘤细胞CD20抗原阳性超过30%，Ⅲ、Ⅳ期占40%，具体为利妥昔单抗375mg/m ²，每周1次，共4次。全组总有效率和完全缓解率分别为94%和53%，晚期（Ⅲ期+Ⅳ期）分别为83%和50%，中位随访63个月，92%存活，50%无进展生存，中位治疗进展时间33个月，总生存尚未达到。因此认为标准剂量利妥昔单抗对CD20 ⁺的复发难治性结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤具有高效且长效的抗肿瘤作用，即使常规化疗无效者仍有较好疗效。

2003年，又有一项关于利妥昔单抗治疗CD20阳性复发霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期临床试验，入组标准为肿瘤细胞CD20抗原阳性表达超过30%，所有患者既往均接受过化疗，治疗方法为375mg/m ²，每周1次，共4次。不良事件主要表现为轻中度的鼻黏膜炎、发热、寒战、恶心，为暂时性，总有效率为86%，完全缓解率为57%，中位随访12个月，75%仍处于缓解状态，中位缓解持续时间尚未达到，预计超过20个月。因此认为利妥昔单抗治疗CD20阳性的霍奇金淋巴瘤是安全有效的。

虽然大部分经典型霍奇金淋巴瘤肿瘤细胞表面不表达CD20抗原，Younes等认为经典型霍奇金淋巴瘤病灶中恶性霍奇金细胞和RS细胞的存活有赖于正常的B淋巴细胞，抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗潜在的作用可能主要在于减少霍奇金淋巴瘤病灶中的B淋巴细胞，从而抑制肿瘤生长，因此他用抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗治疗24例霍奇金淋巴瘤患者（仅2例RS细胞CD20阳性），用法为利妥昔单抗375mg/m ²，每周1次，共6次，结果有效率为23%，疗效持续中位时间7.8个月，有效病例局限于淋巴结或脾受侵患者，治疗后大部分患者B症状消失，疗效与肿瘤细胞是否表达CD20抗原无关。

抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗对结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤疗效确切，可作为常规的解救治疗方法之一；对经典型霍奇金淋巴瘤，虽然初步研究提示有一定的疗效，但尚需大规模的临床试验以进一步明确其疗效。

经典型霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞表面表达CD15、CD30和CD25抗原，由于肿瘤细胞表面高表达CD30抗原，因此针对该抗原的治疗似乎是最有前景的，目前已有2个抗CD30的单克隆抗体产生，即SGN-30（抗CD30嵌合抗体）和MDX-60（人源化抗CD30单抗），这些抗CD30的单克隆抗体已进行了Ⅰ、Ⅱ期临床试验。一项Ⅱ期临床研究用SGN-30治疗21例复发难治性霍奇金淋巴瘤，没有观察到客观疗效。MDX-60治疗40例复发难治性霍奇金淋巴瘤，有效率仅7.5%。目前的临床试验显示抗CD30的单克隆抗体的抗肿瘤作用有限，无剂量限制性毒性，临床前研究显示与一些抗肿瘤细胞毒药物阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、吉西他滨等有协同作用，现在正在进行与上述抗肿瘤细胞毒药物联合使用的临床研究。此外单克隆抗体与放射性核素耦联，有希望改进临床的适用性和有效性。如Schnell等用 ¹³¹I标记抗CD30单抗治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤，所有患者CD30阳性，其中90.5%为自体造血干细胞移植后复发，结果有效率为27%，完全缓解率为5%，治疗后4～8周32%出现4度血液学毒性。结论认为 ¹³¹I标记抗CD30单抗治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤是有效的，但伴随严重的血液学毒性。

大约40%的霍奇金淋巴瘤的RS细胞表达EBV特异性蛋白，因此可以利用EBV特异性蛋白诱导细胞毒性T细胞进行免疫治疗。有临床研究报道14例霍奇金淋巴瘤接受特异性细胞毒性T淋巴细胞治疗，5例获完全缓解达40个月，1例部分缓解，完全缓解率35.7%，初步结果显示该方法具有一定疗效。但它的局限性在于EBV+霍奇金淋巴瘤RS细胞可以通过EBV抗原下调，释放TNF-β等细胞因子抑制细胞毒性T淋巴细胞，从而逃避病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞的杀伤。

1. 首次治疗为标准联合化疗±放疗，复发进展后的解救治疗 ①大剂量治疗+造血干细胞移植±局部放疗；②不交叉耐药方案解救化疗±局部放疗；③单纯放疗（复发时仍为Ⅰ、Ⅱ期，且既往未接受过放疗）。

2. 首次治疗为放疗 治疗同晚期霍奇金淋巴瘤的首次治疗。

3. 大剂量治疗+造血干细胞移植前 需先行常规剂量的诱导化疗。

4. 二线化疗方案 ICE、C-MOPP、ChlVPP、DHAP、ESHAP、GVD、IGEV、Mini-BEAM、MINE、VIM-D。

复发性霍奇金淋巴瘤患者仍有治愈机会，大剂量治疗+自体造血干细胞移植疗效显著好于常规剂量的解救治疗，治愈率超过50%。在大剂量化疗+造血干细胞移植前应先进行常规剂量的诱导化疗，以尽量减少肿瘤负荷。复发前缓解持续时间长且对常规剂量的解救治疗有反应者疗效较好，移植时已无肿瘤证据或肿瘤负荷极小时效果最好，对于一线化疗耐药难治性霍奇金淋巴瘤，若解救化疗有反应，大剂量化疗+自体造血干细胞移植可能解救25%～30%的患者。最好的移植前诱导化疗方案仍有争议，对于化疗抵抗者，解救治疗无效，或大剂量化疗+自体造血干细胞移植失败的患者，长期预后很差，需探索新的治疗策略。如减低剂量强度的异基因造血干细胞移植、抗CD30单克隆抗体靶向治疗、抗CD20的单克隆抗体等；对于化疗抵抗，但病灶比较局限，若无B症状和结外部位受侵，亦可考虑解救性放疗。

IGEV方案：异环磷酰胺2000mg/m ²，第1～4天

　　　　　美司钠2600mg/m ²，第1～4天

　　　　　吉西他滨800mg/m ²，第1、4天

　　　　　长春瑞滨20mg/m ²，第1天

　　　　　泼尼松龙100mg，第1～4天

　　　　　每21天重复

GDP方案：吉西他滨1000mg/m ²，第1、8天

　　　　 顺铂75mg/m ²，第1天

　　　　 地塞米松，40mg/d，第1～4天

　　　　 每21天重复

GVD方案：吉西他滨1000mg/m ²，第1、8天

　　　　 长春瑞滨20mg/m ²，第1、8天

　　　　 脂质体阿霉素15mg/m ²，第1、8天

　　　　 每21天重复

DICE方案：地塞米松10mg，每6小时一次，第1～4天

　　　　　异环磷酰胺1.0g/m ²，第1～4天

　　　　　美司钠IFO总量的60%，分3次，分别于IFO的同时及之后的4小时、8小时静脉注射，第1～4天

　　　　　顺铂25mg/m ²，第1～4天

　　　　　依托泊苷0.1g/m ²，第1～4天

　　　　　每21天重复

DHAP方案：顺铂100mg/m ²，第1天

　　　　　阿糖胞苷2g/m ²，每12小时一次，第2天

　　　　　地塞米松40mg/d，第1～4天

　　　　　每21天重复

ESHAP方案：依托泊苷60mg/m ²，第1～4天

　　　　　 甲基泼尼松龙500mg/d，第1～4天

　　　　　 阿糖胞苷2g/m ²，第5天

　　　　　 顺铂25mg/m ²，第1～4天

　　　　　 每21天重复

MINE方案：丙米腙500mg/m ²，第1、5天

　　　　　异环磷酰胺1.5g/m ²，第1～5天

　　　　　美司钠IFO总量的60%，分3次，分别于IFO的同时及之后的4小时、8小时给药，第1～5天

　　　　　长春瑞滨15mg/m ²，第1、5天

　　　　　依托泊苷150mg/m ²，第1～3天

　　　　　每28天重复

ICE方案：异环磷酰胺5.0g/m ²，24小时持续静脉滴注，第2天

　　　　 美司钠5.0g/m ²，24小时持续静脉滴注，第2天

　　　　 卡铂AUC=5∶5×（25+CrCI）（最大剂量800mg），第2天

　　　　 依托泊苷100mg/m ²，第1～3天

　　　　 每21天重复

ASHAP方案：阿霉素10mg/m ²，24小时持续静脉滴注，第1～4天

　　　　　 甲基泼尼松龙500mg/d，第1～5天

　　　　　 顺铂25mg/m ²，24小时持续静脉滴注，第1～4天

　　　　　 阿糖胞苷1.5g/m ²，第5天

　　　　　 每21天重复

Mini-BEAM方案：卡莫司汀60mg/m ²，第1天

　　　　　　　 依托泊苷75mg/m ²，每12小时一次，第2～5天

　　　　　　　 阿糖胞苷100mg/m ²，每12小时一次，第2～5天

　　　　　　　 美法仑30mg/m ²，第6天

　　　　　每28～42天重复

DEXA-BEAM方案：地塞米松8mg，每8小时一次，第1～10天

　　　　　卡莫司汀60mg/m ²，第2天

　　　　　依托泊苷250mg/m ²，第4～7天

　　　　　阿糖胞苷100mg/m ²，每8小时一次，第4～7天

　　　　　美法仑20mg/m ²，第3天

　　　　　血细胞恢复正常后开始下一周期治疗

CEP方案：洛莫司汀80mg/m ²，第1天

　　　　 依托泊苷100mg/m ²，第1～5天

　　　　 泼尼松60mg/m ²，第1～5天

　　　　 每28天重复

C-OPP方案：环磷酰胺650mg/m ²，第1、8天

　　　　　 长春新碱1.4mg/m ²，第1、8天

　　　　　 丙卡巴肼100mg/m ²，第1～14天

　　　　　 泼尼松40mg/m ²，第1～14天

　　　　　 28天为1周期

［1］Akhtar S，Tbakhi A，Humaidan H，et al. ESHAP+fixed dose G-CSF as autologous peripheral blood stem cell mobilization regimen in patients with relapsed or refractory diffuse large cell and Hodgkin’s lymphoma：a single institution result of 127 patients. Bone Marrow Transplant，2006，37（3）：277.

［2］Sirohi B，Cunningham D，Powles R，et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology，2008，19（7）：1312.

［3］Gutierrez-Delgado F，Holmberg L，Hooper H，et al. Autologous stem cell transplantation for Hodgkin’s disease：busulfan，melphalan and thiotepa compared to a radiation-based regimen. Bone Marrow Transplant，2003，32（3）：279.

［4］Evens AM，Altman JK，Mittal BB，et al. Phase I/II trial of total lymphoid irradiation and high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology，2007，18（4）：679.

［5］Morschhauser F，Brice P，Fermé C，et al. Risk-Adapted Salvage Treatment With Single or Tandem Autologous Stem-Cell Transplantation for First Relapse/Refractory Hodgkin’s Lymphoma：Results of the Prospective Multicenter H96 Trial by the GELA/SFGM Study Group. Journal of Clinical Oncology，2008，26 （36）：5980.

［6］Sureda A，Robinson S，Canal C，et al. Reduced-Intensity Conditioning Compared With Conventional Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Relapsed or Refractory Hodgkin’s lymphoma：A Analysis From the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Journal of Clinical Oncology，2008，28（3）：455.

［7］Campbell B，Wirth A，Milner A，et al. Long-term follow-up of salvage radiotherapy in Hodgkin’s lymphoma after chemotherapy failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63（5）：1538.

［8］Ute Rehwald，Holger Schulz，Marcel Reiser，et al. Treatment of relapsed CD20+Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated：results of a phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood，2003，101（2）：420.

［9］Younes A，Romaguera J，Hagemeister F，et al. A pilot study of rituximab in patients with recurrent，classic Hodgkin disease. Cancer，2003，98（2）：310.

［10］Schnell R，Dietlein M，Staak JO，et al. Treatment of Refractory Hodgkin’s Lymphoma Patients With an Iodine-131-Labeled Murine Anti-CD30 Monoclonal Antibody. Journal of Clinical Oncology，2005，23 （21）：4669.