肾细胞癌诊断治疗指南

本指南以国内外循证医学资料为依据（表1-1），参考《吴阶平泌尿外科学》，欧洲泌尿外科学会（european association of urology，EAU）和美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）的肾细胞癌诊治指南制订。

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，又称肾腺癌，简称为肾癌，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。包括起源于泌尿小管不同部位的各种肾细胞癌亚型，但不包括来源于肾间质以及肾盂上皮系统的各种肿瘤。

肾癌约占成人恶性肿瘤的2%～3%，各国或各地区的发病率不同，发达国家发病率高于发展中国家。我国各地区肾癌的发病率及死亡率差异也较大，根据全国肿瘤登记年报，统计2005年至2009年全国34～72个登记点，约5490万～8547万人口，占总人口的4.2%～6.4%，肾癌的发病率分别为3.96/10万、4.44/10万、4.64/10万、5.08/10万、4.5/10万，死亡率分别为1.38/10万、1.4/10万、1.47/10万、1.52/10万、1.46/10万。男女患者发病率比例约为1.83∶1；城市地区是农村地区发病率的4.31倍。发病年龄可见于各年龄段，高发年龄50～70岁。

肾癌的病因未明。其发病与遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压治疗等有关（证据水平Ⅱa），遗传性肾癌或家族性肾癌占肾癌总数的2%～4%。不吸烟以及避免肥胖是预防发生肾癌的重要方法（推荐分级B）。非遗传因素引起的肾癌称为散发性肾癌。

绝大多数肾癌发生于一侧肾脏，常为单个肿瘤，10%～20%为多发病灶，多发病灶病例常见于遗传性肾癌以及肾乳头状腺癌的患者。肿瘤多位于肾脏上、下两极，瘤体大小差异较大，直径平均7cm，常有假包膜与周围肾组织相隔。双侧发病者（先后或同时）仅占散发性肾癌的2%～4%。国内统计1975例肾癌患者临床资料结果显示：初诊肾癌患者肿瘤最大径0.5～30cm，平均值为5.4cm。

过去的20多年中，WHO共推出3版肾脏肿瘤分类标准，以往应用最广泛的是1981年WHO分类标准（第1版），此分类标准中将肾细胞癌分为透明细胞癌、颗粒细胞癌、乳头状腺癌、肉瘤样癌、未分化癌5种病理类型。1997年WHO根据肿瘤细胞起源以及基因改变等特点制定了肾实质上皮性肿瘤分类标准 （第2版），此分类将肾癌分为透明细胞癌（60%～85%）、肾乳头状腺癌或称为嗜色细胞癌（7%～14%）、嫌色细胞癌（4%～10%）、集合管癌（1%～2%）和未分类肾细胞癌（证据水平Ⅱa）。取消了传统分类中颗粒细胞癌和肉瘤样癌2种分型。根据形态学的改变肾乳头状腺癌分为Ⅰ型和Ⅱ型。国内统计1699例患者临床资料结果显示：透明细胞癌占89.6%、乳头状肾细胞癌占5.8%、嫌色细胞癌占3.4%、集合管癌占0.2%、未分类肾细胞癌占1%。

2004年WHO对1997年的肾细胞癌病理组织学分类进行了修改（第3版），保留了原有肾透明细胞癌、肾乳头状腺癌（Ⅰ型和Ⅱ型）、肾嫌色细胞癌及未分类肾细胞癌4个分型，将集合管癌进一步分为Bellini集合管癌和髓样癌，此外增加了多房囊性肾细胞癌、Xp11易位性肾癌、神经母细胞瘤伴发的癌、黏液性管状及梭形细胞癌分型。并将传统分类中的颗粒细胞癌归为低分化（高分级）的透明细胞癌，对各亚型中的肉瘤样癌成分在肿瘤组织中所占比例进行描述。推荐采用2004 年WHO肾细胞癌病理分类标准（推荐分级B）。

以往最常用的是1982年Fuhrman四级分类。1997年WHO推荐将Fuhrman分级中的Ⅰ、Ⅱ级合并成高分化、FuhrmanⅢ级为中分化、FuhrmanⅣ级为低分化或未分化。推荐采用将肾癌分为高分化、中分化、低分化（未分化）的分级标准（推荐分级B）。

2010年AJCC对肾癌TNM分期进行了修订，与2002年版肾癌TNM分期相比有4点变化：①T2期进一步分为 T2a （7cm<肿瘤最大径<10cm）与 T2b （肿瘤最大径≥10cm）；②肾上腺受侵由T3a修改为T4（肾上腺受侵）与M1（肾上腺转移）；③肾静脉瘤栓由T3b期降为T3a期；④淋巴结转移由N0～2简化为N0（无淋巴结转移）与N1（有淋巴结转移），远处转移取消MX（远处转移无法评估）。2010年AJCC定义肾脏的区域淋巴结包括：肾门淋巴结、下腔静脉周围淋巴结、腹主动脉周围淋巴结。推荐采用2010年AJCC的TNM分期和AJCC分期组合（表1-2、表1-3）（推荐分级B）。

目前，临床出现血尿、腰痛、腹部肿块“肾癌三联症”的已经不到6%～10%，这些患者诊断时往往为晚期，组织学上为进展性病变。有些患者表现转移灶症状，如骨痛和持续性咳嗽。国外报道无症状肾癌的发现率逐年升高（约占50%）。有症状肾癌患者中约10%～40%的患者出现副瘤综合征，表现为高血压、贫血、体重减轻、恶病质、发热、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症、凝血机制异常等改变。30%为转移性肾癌，可由于肿瘤转移所致的骨痛、骨折、咳嗽、咯血等症状就诊。国内23家医疗中心统计2007年8月至2008年10月收治的1975例初诊肾癌患者临床资料分析结果显示：男∶女为2.1∶1。患病年龄2～93岁，平均年龄为54.54岁，高发年龄41～70岁。无症状肾癌占62.7%。临床表现发生率依次为腰痛（60.5%）、血尿（45.6%）、高血压（12.7%）、贫血（12.8%）、消瘦（11.8%）、肾功能异常（9.1%）、肝功能异常（7.5%）、肿物（7.0%）、发热（5.5%）、血小板计数不正常（5.1%）、其他（21.7%）。术后病理评价结果显示：pT1（63.8%）、pT2（23.0%）、pT3（10.2%）、pT4（2.9%）、pN0（85.6%）、pN1（6.3%）、Nx（8.1%）、M1（8.9%）。在转移性肾癌患者中转移的脏器发生率依次为肺脏转移48.4%、骨转移23.2%、肝脏转移12.9%、肾上腺转移5.2%、皮肤转移1.9%、脑转移1.3%、其他部位7.10%。其中11.9%的患者为多脏器转移。

肾癌的临床诊断主要依靠影像学检查。实验室检查作为对患者术前一般状况、肝肾功能以及预后判定的评价指标，确诊则需依靠病理学检查。

尿素氮、肌酐、肝功能、全血细胞计数、血红蛋白、血钙、血糖、血沉、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶（推荐分级C）。

腹部B超或彩色多普勒超声，胸部CT平扫、腹部CT平扫和增强扫描（碘过敏试验阴性、无相关禁忌证者）。腹部CT平扫和增强扫描及胸部CT是术前临床分期的主要依据（推荐分级A）。

在以下情况下推荐选择的检查项目。核素肾图或IVU检查指征：未行CT增强扫描，无法评价对侧肾功能者；核素骨显像检查指征：①有相应骨症状；②碱性磷酸酶高；③临床分期≥Ⅲ期的患者（证据水平Ⅰb）；头部MRI、CT扫描检查指征：有头痛或相应神经系统症状患者（证据水平Ⅰb）；腹部MRI扫描检查指征：肾功能不全、超声波检查或CT检查提示下腔静脉瘤栓患者（证据水平Ⅰb）。

具备以下检查设备的医院以及具有良好经济条件的患者可选择的检查项目。肾超声造影、螺旋CT及MRI扫描主要用于肾癌的诊断和鉴别诊断；正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）或PET-CT检查费用昂贵，主要用于发现远处转移病灶以及对化疗、细胞因子治疗、分子靶向治疗或放疗的疗效进行评定。

对于准备进行手术治疗的患者无须行肾肿瘤穿刺活检。肾肿瘤穿刺活检主要应用于以下情况：①对于小的肾脏占位希望进行积极监测的患者；②在进行消融治疗前明确病理诊断；③在进行靶向治疗或放化疗前明确病理诊断。穿刺可以在超声或CT引导下进行。对于较大的肿物穿刺应选择其边缘，以免穿出的组织为坏死组织，建议使用18G的穿刺针，最少穿2针。肾肿瘤穿刺活检具有极高的特异性和敏感性，但无法准确判断其组织学分级。肾肿瘤穿刺活检发生种植转移的几率极低。常见并发症包括肾包膜下血肿或肾周血肿，无须特殊处理。

肾血管造影对肾癌的诊断价值有限（证据水平Ⅲ）。

综合影像学检查结果评价临床分期（clinical stage grouping，cTNM分期），根据cTNM分期初步制定治疗方案。依据术后组织学确定的侵袭范围进行病理分期（pathological stage grouping，pTNM）评价，如pTNM与cTNM分期有偏差，按pTNM分期结果修订术后治疗方案。

局限性肾癌（localized renal cell carcinoma）：2010年版AJCC的TNM分期中的T ₁-T ₂N ₀M ₀期肾癌，临床分期为Ⅰ、Ⅱ期。

外科手术是局限性肾癌首选治疗方法。

是得到公认可能治愈肾癌的方法。对于临床分期Ⅰ（T1N0M0）期不适于行肾部分切除的肾癌患者、临床分期Ⅱ（T2N0M0）期的肾癌患者，根治性肾切除术是首选的治疗方法（推荐分级C）。经典的根治性肾切除范围包括：肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、从膈肌脚至腹主动脉分叉处腹主动脉或下腔静脉旁淋巴结以及髂血管分叉以上输尿管。40多年来，对采用经典根治性肾切术治疗肾癌的观念已经发生了部分变化，特别是对手术切除范围的变化（如选择适当病例实施保留同侧肾上腺根治性肾切除术、保留肾单位手术）已经达成共识，治疗方式也不再是单一的开放性手术，还包括如腹腔镜手术、机器人腹腔镜手术、单孔腹腔镜手术及小切口腹腔镜辅助手术等（推荐分级C）。开放性及腹腔镜根治性肾切除术两种手术方式的治疗效果无明显区别。两种手术方式均可选择经腹或经腰部入路，没有明确证据表明哪种手术入路更具优势。根治性肾切除术的死亡率约为2%，局部复发率1%～2%。不推荐根治性肾切除术前常规行肾动脉栓塞（推荐分级B）。根治性肾切除术患者不常规行同侧肾上腺切除术，但在以下情况下推荐同时行同侧肾上腺切除术：术前CT检查发现肾上腺异常或术中发现同侧肾上腺异常考虑肾上腺转移或直接受侵证据水平Ⅲ，推荐分级C）。

2009年Blom等报道了欧洲癌症治疗研究泌尿男生殖系协作组进行的一项前瞻性Ⅲ期临床随机对照研究，目的是评价区域淋巴结清扫在局限性肾癌外科治疗中的价值。共入组772例局限性肾癌患者，随机分为根治性肾切除术组（389例）与根治性肾切除+区域淋巴结清扫术组（383例）。中位随访12.6年，结果显示：二组患者中位生存期均为15年，二组患者在并发症发生率、总生存期、疾病进展时间、无疾病进展生存期方面均无明显差别。因为没有明确证据显示肾癌患者行区域或广泛性淋巴结切除术能提高患者的总生存时间，因此，不推荐对局限性肾癌患者行区域或扩大淋巴结清扫术。（证据水平Ⅰb，推荐分级A）。但是，若术中可触及到明显增大的淋巴结或CT扫描发现增大淋巴结时，为了明确病理分期可行肿大淋巴结切除术。

根据肿瘤大小、位置、患者情况、医生经验决定是否行保留肾单位手术，NSS的疗效同根治性肾切除术（证据水平Ⅲ）。行保留肾单位手术时，只要能完整切除肿瘤，边缘的厚度不影响肿瘤复发率（证据水平Ⅲ）。不推荐选择肿瘤剜除术治疗散发性肾癌。对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例，术中不必常规进行切缘组织冷冻病理检查（推荐分级B）。NSS可经开放性手术或腹腔镜手术进行，开放性肾部分切除术目前仍是肾部分切除术的标准治疗技术，而腹腔镜或机器人腹腔镜肾部分切除术是开放性肾部分切除术之外可选择的治疗手段之一（推荐分级C）。对于低分期（T1N0M0期）特别是T1aN0M0期肾癌患者，若适合进行保留肾单位手术，建议首先选择保留肾单位手术（肾部分切除术），对于不适用肾部分切除术的T1aN0M0期肾癌患者也可选择行根治性肾切除术治疗。T1bN0M0期肾癌患者，根治性肾切除术或肾部分切除术都是可选择的治疗手段，此期肾癌患者采用肾部分切除术与根治性肾切除术的治疗效果没有明显差别（证据水平Ⅲ，推荐分级C）。推荐按各种适应证选择实施NSS。

NSS适应证：肾癌发生于解剖性或功能性的孤立肾，根治性肾切除术将会导致肾功能不全或尿毒症的患者，如先天性孤立肾、对侧肾功能不全或无功能者、遗传性肾癌患者以及双侧肾癌等（证据水平Ⅲ，推荐分级B）。

NSS相对适应证：肾癌对侧肾存在某些良性疾病，如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病（如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等）患者。

NSS可选择适应证：对侧肾功能正常，临床分期T _1a期（肿瘤≤4cm），肿瘤位于肾脏周边，单发的无症状肾癌患者 ^［56］（证据水平Ⅱb，推荐分级B）。临床分期T1b期（肿瘤最大径4～7cm）也可选择实施NSS。

保留肾单位手术后局部复发率0～10%，而肿瘤≤4cm手术后局部复发率0～3%，NSS的死亡率为1%～2%。

射频消融（radio-frequency ablation，RFA）、冷冻消融（cryoablation）、高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）可以用于不适合手术的小肾癌患者的治疗，但应按适应证慎重选择：不适于开放性外科手术者、需尽可能保留肾单位者、有全身麻醉禁忌者、有严重合并症、肾功能不全者、遗传性肾癌、双肾肾癌、肿瘤最大径<4cm（特别适合≤3cm）且位于肾周边的肾癌患者（证据水平Ⅲ，推荐分级C）。在治疗前应常规行肿瘤穿刺活检以明确病理（推荐分级C）。

是指通过连续的影像学检查（超声、CT或MRI），密切监测肾肿瘤大小变化，暂时不处理肾肿瘤，若肿瘤发生变化时再及时处理的方法。

适应证：部分有严重合并症或预期寿命比较短的高龄小肾癌患者可采用积极监测手段。

对于不能耐受手术治疗但是伴有严重血尿、腰痛的患者，肾动脉栓塞术可作为缓解症状的一种姑息性治疗方法（推荐分级C）。一些研究结果显示术前肾动脉栓塞对延长患者生存期、减少术中出血及降低手术后并发症方面并无明显益处。

pT _1b～pT ₂期肾癌手术后1～2年内约有20%～30%的患者发生转移，随机对照临床研究结果显示手术后辅助的细胞因子治疗（IFN-α、IL-2）、放疗、化疗不能降低复发率和转移率，局限性肾癌手术后尚无标准的可推荐的辅助治疗方案。高危患者有可能在临床试验中获益。

局部进展性肾癌（locally advanced renal cell carcinoma）：伴有区域淋巴结转移或（和）肾静脉瘤栓或（和）下腔静脉瘤栓或（和）肿瘤侵及肾周脂肪组织或（和）肾窦脂肪组织（但未超过肾周筋膜），无远处转移的肾癌，2010年版AJCC临床分期为Ⅲ期，既往称为“局部晚期肾癌”。

局部进展期肾癌（T1N1M0、T2N1M0、T3N0M0 及T3N1M0期）首选治疗方法为根治性肾切除术，而对转移的淋巴结或血管瘤栓需根据病变程度、患者的身体状况等因素选择是否切除。术后尚无标准辅助治疗方案。

早期的研究主张做区域或扩大淋巴结清扫术，而最近的研究结果认为区域或扩大淋巴结清扫术对术后淋巴结阴性患者只对判定肿瘤分期有实际意义（证据水平Ⅰb）；由于淋巴结阳性患者多伴有远处转移，手术后需综合治疗，区域或扩大淋巴结清扫术只对少部分患者有益。

多数学者认为TNM分期、瘤栓长度、瘤栓是否浸润腔静脉壁与预后有直接关系。建议对临床分期为T3bN0M0的患者行肾和（或）腔静脉瘤栓取出术。术中可能出现静脉瘤栓脱落，引起肺动脉栓塞致死。静脉瘤栓尚无统一的分类方法。推荐采用美国梅约医学中心（Mayo Clinic）的五级分类法：0级：瘤栓局限在肾静脉内；Ⅰ级：瘤栓侵入下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处≤2cm；Ⅱ级：瘤栓侵入肝静脉水平以下的下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处>2cm；Ⅲ级：瘤栓生长达肝内下腔静脉水平，膈肌以下；Ⅳ级：瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内。目前CT或MRI是确定肾静脉或腔静脉瘤栓最常用的影像学检查方法。

局部进展性肾癌根治性肾切除术后尚无标准辅助治疗方案。肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得较好效果。术前放疗一般较少采用，不推荐术后对瘤床区进行常规放疗，但对未能彻底切除干净的Ⅲ期肾癌可选择放疗或参照转移性肾癌的治疗。多种靶向治疗药物的辅助、新辅助治疗及免疫治疗尚在进一步研究中。

转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）应采用综合治疗。mRCC尚无统一的标准治疗方案。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段，极少数患者可通过外科手术而获得较长期生存。靶向药物的临床应用，明显提高了患者的生存期 ^［70-72］。

减瘤手术（cytoreductivenephrectomy，CRN）：对体能状态良好、低危险因素（表2-4）的患者应首选外科手术。由美国SWOG（Southwest Oncology Group）和欧洲EORTC（European Organisation for Research and Treatment of Cancer）开展的两项随机对照研究中，减瘤性肾切除术联合IFN-α治疗转移性肾癌患者的中位生存时间为13.6个月，而单独IFN-α治疗组为7.8个月，联合治疗使患者生存期平均延长了5.8个月，死亡危险性降低31%（P=0.002）（证据水平Ⅰb）。对肾肿瘤引起严重血尿、疼痛等症状的患者可选择姑息性肾切除术、肾动脉栓塞以缓解症状，提高生存质量。转移性肾癌手术死亡率为2%～11%。

对根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、体能状态良好的患者可选择外科手术治疗。对伴发转移的患者，可视患者的身体状况，转移灶切除手术与肾脏手术同时进行或分期进行。一项回顾性研究表明转移灶完全切除后患者的5年生存率达到44%，而不完全切除其5年生存率仅为14%。目前转移灶的手术治疗尚缺乏大宗研究证据，适应证也很难界定和选择。目前转移灶的切除主要推荐用于免疫治疗效果较差的患者。

肾癌的转移多发生在肺，肺转移瘤患者手术后5年生存率为21%～60%。

肾癌骨转移的治疗原则：临床研究结果显示，由RCC引起的转移部位中，骨转移占20%～25%。而尸检发现在死于RCC的患者，骨转移率为40%。肾癌骨转移患者的治疗应采用综合治疗，骨转移最有效的治疗方法就是应用手术方法切除转移灶。对可切除的原发病灶或已被切除原发病灶伴单一骨转移病变（不合并其他转移病灶）的患者，应进行积极的外科治疗。承重骨骨转移伴有骨折风险的患者推荐首选手术治疗，可采用预防性内固定术等方法以避免骨事件的发生。已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状符合下列3个条件者也推荐首选手术治疗：①预计患者存活期>3个月；②体能状态良好；③术后能改善患者的生活质量，有助于接受放、化疗和护理。

其他，肝、胰转移者切除转移灶可延长总生存期，且完整切除肝转移灶比部分切除肝转移灶有更好的生存优势。一项研究比较分析了转移灶切除结合放疗和单纯放疗处理脑转移灶，结果显示脑转移灶切除虽然对局部肿瘤控制有帮助，但肿瘤特异生存率无提高。

20世纪90年代起，中、高剂量IFN-α或（和） IL-2一直作为转移性肾癌标准的一线治疗方案。但是，细胞因子治疗的客观反应率仅为5%～27%，中位无进展生存期（PFS）仅为3～5个月，使大多数mRCC患者不能获得满意疗效。近年来国内外研究表明，较传统的细胞因子治疗，分子靶向药物更能显著提高mRCC患者的客观反应率，延长PFS和总生存期（OS）。2006年起NCCN、EAU将分子靶向治疗药物（索拉菲尼、舒尼替尼、替西罗莫斯、贝伐珠单抗联合干扰素-α、帕唑帕尼、依维莫斯、阿昔替尼）作为转移性肾癌的一、二线治疗用药（证据水平Ⅰb）。

1） IL-2：高剂量IL-2适用于预后较好的复发/转移性、或无法切除的Ⅳ期透明细胞癌患者。主要副作用有疲乏感、发热、注射部位皮下硬结、皮疹/脱屑、腹泻、呕吐、转氨酶升高、血肌酐升高、尿素氮升高、贫血、呼吸困难等，大多数不良反应为可逆性。

中国患者IL-2推荐剂量：18MIU/d IH.5d/W × 1周，9MIU Q12h d1-2，9MIU Qd d3-5×3周，休一周后重复（推荐分级B）。

美国国家癌症研究所推荐的IL-2方案：大剂量IL-2方案：IL-2、6.0～7.2×10 ⁵IU/［kg（体重）·8h］，15分钟内静脉注射，第1～5天，第15～19天，间隔9天后重复1次。大剂量应用IL-2有4%的死亡率。小剂量IL-2方案Ⅰ：IL-2、2.5×10 ⁵IU/kg、IH 5d/ W×1，IL-2、1.25×10 ⁵IU/kg，IH 5d/W ×6 每8周为一周期。小剂量方案Ⅱ：18 MIU/d IH 5d/W×5～8周。

2） IFN-α：有较多临床研究证实，中、高剂量IFN-α（900万单位以上）治疗转移性肾癌患者可较安慰剂延长PFS一倍以上（证据水平Ⅰb），特别对那些低中危肾透明细胞癌患者，其临床效果更好。国外研究发现贝伐珠单抗联合IFN-α较单用IFN-α有更好的有效率和PFS。

IFN-α推荐治疗剂量（推荐分级A）：IFN-α每次9MIU，im或IH，3次/周，共12周。可从每次3MIU开始逐渐增加，第1周每次3MIU，第2周每次6MIU，第3周以后每次9MIU。治疗期间每周检查血常规1次，每月查肝功能1次，白细胞计数<3×10 ⁹/L或肝功能异常及其他严重不良反应时应停药，待恢复后再继续进行治疗。如患者不能耐受每次9MIU剂量，则应减量至每次6MIU甚至每次3MIU。

虽然IFN-α联合IL-2可提高mRCC治疗的有效率，但IFN-α联合IL-2治疗组与单独应用IFN-α组之间的PFS比较并无明显统计学差别。

1） 索拉非尼：索拉非尼是一种多效激酶抑制剂，具有拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶的作用，如Raf，VEGFR-2、3，PDGFR，FLT-3、c-KIT和RET的活性。2006年4月至2007年8月间，进行了索拉非尼治疗中国晚期肾细胞癌患者安全性及疗效分析的研究，该研究为开放、多中心、非对照临床研究，共入组62例晚期肾癌患者（既往接受过至少一个全身治疗方案），5例因副反应退组，57例患者可评价。全组中位年龄53岁，男性43例，接受索拉非尼400mg bid至少2月。结果完全缓解（CR）1例（1.75%），部分缓解（PR）11例（19.3%），疾病稳定（SD）36例（63.16%），疾病控制率（CR+PR+SD）达84.21%，中位PFS时间9.6个月。3～4级毒副反应包括手足皮肤反应（16.1%）、高血压（12.9%）、腹泻（6.45%）、白细胞减少（3.2%）、高尿酸血症（9.7%）。其疾病控制率与国外的索拉非尼Ⅲ期随机双盲对照研究（TARGET试验）的报道一致。

推荐索拉非尼用量400mg bid（推荐分级B）。

近年国内的临床研究结果显示：索拉非尼增量（600～800mg bid）或索拉非尼（400mg bid）联合IFN-α（3MIU i.m.或IH.每周5次）方案可提高治疗晚期肾癌有效率（证据水平Ⅲ），但相关的不良反应发生率高于索拉非尼400mg bid的治疗方案。

2） 舒尼替尼：舒尼替尼是一种羟吲哚酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制PDGFR-α、β，VEGFR-1、2、3，KIT，FLT-3，CSF-1R和RET，具有抗肿瘤和抗血管发生活性。国外进行的有关舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌疗效及安全性分析的研究发现舒尼替尼的疗效明显优于IFN-α。舒尼替尼与IFN-α相比，患者的PFS显著延长（11.0个月vs. 5.1个月，HR=0.42，P<0.001），OS显著延长（28.1个月vs. 14.1个月，HR=0.647，P=0.003），客观缓解率也显著提高（47% vs. 12%，P<0.001）。舒尼替尼组CR11例（3%），PR165例（44%），SD150例（40%），疾病控制率87%。IFN-α组患者出现更多3或4级治疗相关的疲劳，而舒尼替尼组出现更多腹泻现象（P<0.05），舒尼替尼组患者生活质量显著高于IFN-α组（P<0.001）。

国内有关舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌患者的疗效和安全性临床研究结果报道：舒尼替尼的中位PFS为14.2个月，中位OS为30.7个月，客观缓解率为30.7%，绝大多数治疗相关不良事件为1/2级，没有出现治疗相关的充血性心力衰竭、左心室功能障碍和心肌病。其PFS与OS均略优于国外的舒尼替尼Ⅲ期随机双盲对照研究。

推荐舒尼替尼用量50mg qd，4/2方案，即治疗4周停2周为1周期（推荐分级A）。常见不良反应为手足综合征、乏力、白细胞减少、高血压、血小板减少、贫血等。出现与药物相关的不良反应，及时对症处理，必要时调整药物剂量和治疗方案，甚至终止治疗。

3） 其他靶向药物：依维莫司：对索拉非尼和舒尼替尼等激酶抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者，可酌情使用依维莫司。

依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。一项国际、随机、开放性Ⅲ期研究（RECORD-1研究）证实：对477例索拉非尼和（或）舒尼替尼治疗失败后的mRCC患者使用依维莫司或安慰剂，中位PFS分别是4.9个月vs. 1.9个月。临床获益率达69%，二线中位OS为14.8个月。中国大陆的一项多中心注册临床研究（L2101研究）证实：二线使用依维莫司的中位PFS是6.9个月，临床获益率为66%，一年生存率为56%，一年无进展生存率为36%。中国台湾地区的研究证实：二线使用依维莫司的中位PFS是7.1个月，中位OS为20.7个月。全球的REACT研究证实：无论患者一线使用舒尼替尼或索拉非尼，无论患者一线治疗的客观反应率如何，二线使用依维莫司均有效，且二线治疗的客观反应率相似。依维莫司的常见不良反应包括贫血、感染、疲劳、高血糖、高胆固醇血症、淋巴细胞减少、肺炎和口腔炎等。

依维莫司推荐剂量为10mg，qd。

阿昔替尼：对细胞因子或索拉非尼或舒尼替尼等激酶抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者，可酌情使用阿昔替尼。

阿昔替尼是第二代抗血管生成靶向药物，是VEGFR-1、2和3的一种强效和选择性的酪氨酸激酶抑制剂。同第一代VEGFR抑制剂相比，其在低于纳摩尔水平抑制VEGFR，因此本质上不抑制PDGFR、b-RAF、KIT和FLT-3。阿昔替尼在mRCC二线治疗中的疗效已在2010年的国际、随机、开放性Ⅲ期试验（AXIS研究）中得到证实 ^［113］。AXIS研究在全球22个国家的175个中心纳入了723例一线治疗失败的mRCC患者，结果表明阿昔替尼治疗组的PFS为6.7个月，客观缓解率19%。在一线采用细胞因子和舒尼替尼治疗两个亚组中，阿昔替尼的PFS分别为12.1个月和4.8个月。

一项在亚洲人群中的注册研究纳入了204例既往接受过一次一线治疗（舒尼替尼或细胞因子）失败的晚期肾癌患者，其中中国患者127例。阿昔替尼组的PFS为6.5个月，客观反应率为23.7%。在既往接受细胞因子治疗的患者中（n=103），阿昔替尼组的PFS为10.1个月；在既往接受舒尼替尼治疗的患者中（n=101），阿昔替尼组的PFS为4.7个月。亚洲注册研究中阿昔替尼的不良事件与既往研究一致，常见不良反应有高血压、疲劳、发声困难和甲状腺功能减退。

阿昔替尼的推荐起始剂量为5mg，bid。建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量。

化疗只作为转移性非透明细胞癌患者或转移性透明细胞癌伴显著的肉瘤样变患者的基本治疗推荐（证据水平Ⅲ）。

用于治疗mRCC的化疗药物主要有吉西他滨（gemcitabine）、氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨（Capecitabine）、顺铂（cisplatin），吉西他滨联合氟尿嘧啶或卡培他滨主要用于以透明细胞为主型的mRCC；吉西他滨联合顺铂主要用于以非透明细胞为主型的mRCC；如果肿瘤组织中含有肉瘤样分化成分，化疗方案中可以联合阿霉素。总体来说，化疗对于mRCC有效率较低，约10%～15%左右。化疗联合IFN-α或（和） IL-2也未显示出优势。

对骨转移、局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移患者，姑息放疗可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。近些年开展的立体定向放疗（γ刀、X刀、三维适形放疗、调强适形放疗）对复发或转移病灶能起到较好的控制作用，但应当在有效的全身治疗基础上进行。

无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗肾癌均有可能发生出血、感染、肾周脏器损伤（肝、脾、胰腺、胃肠道）、胸膜损伤、肺栓塞、肾衰竭、肝功能衰竭、尿漏等并发症，应注意预防和适当处理。严重者可因手术导致患者死亡，术前应向患者及家属告知手术风险及可能发生的并发症。

影响肾癌预后的最主要因素是病理分期，此外，组织学症状及一些生化指标的异常和变化等因素也与肾癌的预后有关。组织学因素主要包括细胞分化程度，RCC组织学亚型，肉瘤样分化，微血管侵犯，肿瘤坏死和集合系统侵犯。Fuhrman核分级是应用最广泛的RCC组织学分级系统，目前认为它是肾癌预后独立预测因子（证据水平Ⅱb，推荐分级B）。单因素分析显示肾癌的预后与组织学亚型有关，嫌色细胞癌预后比乳头状癌和透明细胞癌好。在乳头状癌亚型中，Ⅰ型一般为低级别肿瘤预后较好，Ⅱ型一般为高级别且易发生转移预后较差。但一项研究通过多因素分析发现，TNM分期、Fuhrman核分级和ECOG PS均为独立预后因子，组织学亚型并不是独立的预后因素（证据水平Ⅱa）。

目前认为，相对于TMN分期、Fuhrman分级等单个因素预测预后，结合多个预测因子建立的多因素预后模型能更好预测患者预后。2001年，加利福尼亚大学洛杉机分校（university of California Los Angeles，UCLA）的Zisman等对661例接受过根治性肾切除术患者的临床资料进行回顾性分析总结，依据于1997年肾癌病理分期、病理分级和ECOG生活质量评分3项指标，将肾癌术后复发或转移的风险分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组，建立了UISS（UCLA Integrated Staging System）肾癌预后多因素评分系统。2005年UCLA的Lam等应用UISS肾癌预后多因素评分系统对559例病理诊断为局限性或局部进展性肾癌患者的预后进行回顾性总结，将患者术后复发或转移的危险程度简化为低、中、高危3组，对无淋巴结或全身转移的肾癌患者，符合肿瘤分期为T1、核分级1～2分、ECOG评分0三项的患者则划归为低危组，而符合T3、核分级2～4分、ECOG评分≥1分三项或T4的患者均划归为高危组，余则划归为中危组。低危、中危和高危组患者的5年生存分别为90%、62%和42%。转移性肾癌预后的危险因素评分见表1-4。

除了常见的肾透明细胞癌、肾乳头状癌和肾嫌色细胞癌外，其他类型肾癌占10%～15%，包括遗传性肾癌和各种罕见散发的肾癌。

已明确的遗传性肾癌包括：①VHL综合征；②遗传性肾乳头状腺癌；③遗传性平滑肌瘤病肾癌；④BHD（Birt-Hogg-Dube）综合征。

患病年龄以中、青年居多；常为双侧、多发，影像学上具有肾癌的特点；有上述综合征的其他表现，如VHL综合征可合并中枢神经系统及视网膜成血管母细胞瘤、胰腺囊肿或肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤、肾囊肿等改变；检测证实相应的染色体和基因异常。

大部分遗传性肾癌治疗原则：肾肿瘤直径<3cm者观察等待，当肿瘤最大直径≥3cm时考虑手术治疗，以NSS为首选，包括肿瘤剜除术。

集合管癌是一类非常少见的肾细胞癌，发现时多为晚期，高达40%的患者最初就诊时已有转移，大多数患者在初次诊断后1～3年内死亡。与肾透明细胞癌比较肿瘤特异性生存率的风险比为4.49。大宗病例研究显示44.2%患者有区域淋巴结转移，32.1%有远处转移，5年和10年生存率分别为48% 和14%，中位生存期为30个月，靶向治疗效果差。

肾髓样癌是集合管癌的一种亚型，最早被描述见于镰状细胞阳性患者。在10～20岁年轻的原发肾肿瘤患者中约占2%，95%的患者有转移病灶，中位生存期为5个月。单纯手术切除对于肾髓样癌还不够 ^［123］，需要结合化疗和放疗，但综合治疗方案未确定。

肉瘤样肾癌是各种类型肾癌发生的高级别转化，不是一种单独的病理学亚型，肾细胞癌的肉瘤样改变提示预后很差。舒尼替尼有一定疗效，化疗可选择吉西他滨联合阿霉素。发生转移的患者系统治疗效果差。

该类型肾癌没有严格的病理组织学诊断标准。根据2004年WHO分类标准，多房囊性肾癌是一种独立的病理类型，但实质上是分化良好的透明细胞癌。多房囊性肾癌通常为Bosniak分类Ⅱ或Ⅲ型，在采用手术治疗的肾脏肿瘤中所占比例高达3.5%。至今未发现有转移的病例。治疗以NSS为首选。

易位性肾癌较少见，多发生于儿童和年轻人，约90%的易位性肾癌与Xp11.2易位/TFE3基因融合有关，通常有两种亚型：ASPL/TFE3和PRCC/ TFE3。发现时多为晚期，但病变发展过程相对缓慢，除非患者为成年人。抗血管内皮生成因子靶向药物对部分患者有效。

此类肾癌与髓绊（Henle’s loop）有关，多数是低度恶性肿瘤。

随诊的主要目的是检查是否有复发、转移和新生肿瘤。目前尚不能确定最经济、合理的随诊内容和随诊时限，随诊可结合当地医疗条件、患者病情等参考以下内容进行。

第一次随诊可在术后4～6周进行，主要评估肾脏功能、术后恢复状况以及有无手术并发症。对行NSS的患者术后4～6周行肾CT扫描，了解肾脏形态变化，为今后的复查做对比之用。

常规随诊内容包括：①病史询问；②体格检查；③血常规和血生化检查：肝、肾功能以及术前检查异常的血生化指标，如术前血碱性磷酸酶异常，通常需要进一步复查，因为复发或持续的碱性磷酸酶异常通常提示有远处转移或有肿瘤残留。如果有碱性磷酸酶异常升高或（和）有骨转移症状如骨痛，需要进行骨扫描检查。碱性磷酸酶升高也可能是肝转移或副瘤综合征的表现；④X线检查：首选胸部CT扫描检查，或正、侧位胸片；⑤腹部超声波检查。腹部超声波检查发现异常的患者、NSS以及T ₃～T ₄期肾癌手术后患者需行腹部CT扫描检查，可每6个月1次，连续2年，以后视具体情况而定。

各期肾癌随访时限：①T ₁～T ₂：每3～6个月随访一次连续3年，以后每年随访一次；②T ₃～T ₄：每3个月随访一次连续2年，第3年每6个月随访一次，以后每年随访一次；③VHL综合征治疗后：应每6个月进行腹部和头部CT扫描1次。每年进行一次中枢神经系统的MRI检查，尿儿茶酚胺测定，眼科和听力检查；④晚期肾癌行靶向治疗后的随访：每4～6周随访一次，每6～8周行CT扫描，随访方案应根据患者一般情况、服药时间、剂量、毒副作用等因素适当调整。

肾癌治疗后的随诊方案应强调个体化，临床上也有采用UISS风险评分系统（UCLA Integrated Staging system）监测方案来判定局限性或局部进展性肾癌术后复发或转移的危险程度，并依据危险程度的高低决定患者随访的时间间隔以及随访检查的项目。对低危患者可延长随诊检查时间间隔及减少检查项目，术后5年内每年进行1次胸部CT扫描，并在术后24个月和48个月时进行腹部CT检查。对高危患者则需进行重点监测，而对于区域淋巴结转移的患者，术后3、6、12、18、24和36个月时需进行胸部和腹部CT检查，随后每年均需进行。

肾癌患者在行射频消融或冷冻消融后，可参照2013年欧洲泌尿外科协会肾细胞癌指南中的随访方案（表1-6）。

见文末插页。