青霉素是英国细菌学家弗莱明在1928年研究葡萄球菌时偶然发现的，1940年由德国生化学家钱恩和澳大利亚病理学家弗洛里成功分离提纯可供临床使用的青霉素G。青霉素G为第一个对革兰阳性菌、革兰阴性球菌和放线菌等具有强大抗菌活性的天然抗生素。但由于青霉素G的如下性质：①化学性质不稳定；②不耐酸不能口服；③不耐酶易形成耐药性；④抗菌谱窄；⑤过敏反应发生率居各类药物之首，而限制了其在临床上的应用。青霉素G用于临床不久就发现了耐药金黄色葡萄球菌，而苯唑西林等耐酶青霉素基本解决了上述耐药问题。60年代以后革兰阴性杆菌感染日益增多，其发生率接近或甚至超过革兰阳性球菌的感染，最早开发的氨基苄青霉素仅对流感杆菌、沙门菌和部分不产酶的大肠埃希菌及肺炎杆菌有抗菌活性。70年代后铜绿假单胞菌所致感染逐渐增加，该菌对许多常用抗生素耐药，故又继续开发了羧苄西林、美洛西林和哌拉西林等。至今已有几十种不同类型的半合成青霉素用于临床，由于青霉素类抗生素具有杀菌活性高、毒性低、治疗敏感细菌所致感染疗效好等特点，因此该类抗生素在临床上仍占有重要的地位。

青霉素类抗生素按其抗菌作用和发展可分为四代：第一代天然青霉素类如青霉素G等；第二代耐酶青霉素类如苯唑西林等；中谱第三代青霉素类包括氨基青霉素类和羧基青霉素类如氨苄西林等；广谱第四代对铜绿假单胞菌有效的脲基青霉素如哌拉西林等。还可分为天然青霉素、口服不耐酶青霉素类、耐酶青霉素类、广谱青霉素类和窄谱抗革兰阴性杆菌青霉素五类。青霉素类又称青霉烷类，均含有6－氨基青霉烷酸母核（6－ACA），其抗菌机制相同，都是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合而阻碍细菌细胞壁黏肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁缺损，进而导致细菌细胞破裂死亡。此过程主要是发生在细菌细胞的繁殖期，故青霉素类为繁殖期杀菌药。由于青霉素类主要作用于细胞壁，而人类属于哺乳动物没有细胞壁，所以青霉素对人体细胞毒性很低，有效浓度对人体几乎无害。青霉素类抗生素已在临床应用了70多年，随着青霉素在临床及畜牧业不合理的大量使用，导致越来越多的菌株对其耐药。因耐药菌日益增多，目前青霉素类抗生素主要用于敏感菌所致的感染。

细菌对青霉素类抗生素产生耐药性主要有以下四种机制：①细菌产生β－内酰胺酶，使青霉素类抗生素水解灭活；②细菌靶点PBPs的结构改变使靶蛋白与抗生素亲和力降低；③细菌胞壁外膜对青霉素类抗生素的渗透性降低；④主动外排机制。

细菌产生β－内酰胺酶是其耐药的主要机制，现在耐药菌株产生的β－内酰胺酶就有十几种，耐药情况日益严重，针对其产生β－内酰胺酶而耐药的情况，研发了舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸等β－内酰胺酶抑制剂，将其与广谱青霉素类制成β－内酰胺类／β－内酰胺酶抑制剂复方制剂，这些内容将在下面的章节介绍。

青霉素类抗生素具有以下几个特点：

（1）由于细胞壁是细菌细胞所特有的，人体细胞没有，因此具有高度选择性，对人体毒性较小。

（2）生长期的细菌需要合成新的细胞壁，而静止期的细菌已完成细胞壁的合成，所以为繁殖期杀菌剂。

（3）革兰阳性菌细胞壁的PBPs含量较阴性菌高，故对阳性菌的敏感性高于阴性菌；过敏反应的发生率高于其他抗生素，故在用药前应详细询问过敏史，并行相关皮试。

（4）具有短的PAE：青霉素类的PAE代表细菌再合成细胞壁所需的时间。青霉素类抗菌药属典型的时间依赖性杀菌药，其杀菌作用取决于血和组织中药物浓度超过MIC的时间每日应大于14小时，而这类药物大多半衰期短，PAE也短。青霉素类对革兰阳性球菌显示较长的PAE，并且PAE会随药物浓度的增加和接触时间的延长而相应延长。在5～10MIC，接触2小时为最高值，此时杀菌效应达到饱和，此时在增加药物浓度并不能使PAE延长。但对革兰阴性菌的PAE却很短或呈负值。对革兰阳性球菌引起的感染，青霉素类对其杀菌活性主要依赖于药物浓度、与细菌接触的时间及有较长的PAE，因此目前主张适当增加给药剂量，快速静脉滴注（1小时内滴入），相对减少给药次数，2次／日，以获得最佳抗菌效果。对于革兰阴性杆菌引起的感染，因青霉素类不具有显著的PAE，最适给药时间为血药浓度超过MIC时间，临床仍然应该采用多次给药的方法维持血药浓度高于MIC。

由于肺炎常见的感染细菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、厌氧菌、军团菌等，因此本章节主要对涵盖上述细菌的青霉素类抗生素做介绍。

即青霉素G，用于革兰阳性球菌及杆菌、革兰阴性球菌和梅毒螺旋体所致的感染，对产β－内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及表皮葡萄球菌所致的感染无效。脑膜有炎症时，血脑屏障对青霉素的通透性增加，大剂量可有治疗效果。

主要有青霉素V钾，对酸稳定，可口服。对青霉素酶不稳定，抗菌谱与青霉素G相同。

主要包括甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林氟氯西林和萘夫西林六个品种。主要特点为耐青霉素酶，但对青霉素敏感的葡萄球菌和各种链球菌的抗菌活性则不及青霉素G。主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感菌的感染。除甲氧西林对酸不稳定外，其余均耐酸，可做口服和注射给药。

主要是氨苄西林和阿莫西林，耐酸可口服，不耐酶，而对产酶金黄色葡萄球菌无效，对G－菌有较强的抗菌作用，但对铜绿单胞菌无效。

主要包括羧苄西林和替卡西林，与氨苄西林抗菌谱相似，但是对铜绿假单胞菌有一定的抗菌活性。

主要包括磺苄西林，抗菌谱同羧苄西林，抗铜绿假单胞菌及抗金黄色葡萄球菌作用较羧苄西林强。

主要包括哌拉西林、美洛西林和阿洛西林。本类又称为广谱抗铜绿单胞菌抗生素，其特点为对铜绿假单胞菌有强大的抗菌活性，显著超过羧苄西林和磺苄西林。

主要包括供注射的美洛西林和替莫西林，供口服的匹美西林。本类对G ^－杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G ^＋作用弱。

常见青霉素的成人用法用量见表2－9。

除了上述青霉素类药物外，因氨苄西林口服吸收差，又针对其不足，又开发了一系列氨苄西林替代物，如氨苄西林的各种酯（如匹氨西林、氨苄西林碳酯、酞氨西林）及氨苄西林类似物（环青霉素、依匹西林、阿莫西林）。经研究氨苄西林酯类及其类似物口服时吸收良好，血药浓度高优于氨苄西林，但就抗菌活性而言，唯一优于氨苄西林的是阿莫西林。但是因阿莫西林价格昂贵，故临床还是常用氨苄西林。

常见青霉素类药物的药动学特点见表2－10。

青霉素类抗生素对人体毒性低，副作用少，且已被认为是妊娠期最安全的抗生素，美国食品和药物管理局将其列入妊娠B类药物。同时也是哺乳期的安全药物，但其可少量分泌至乳汁中，引起婴儿胃部不适、腹泻、过敏反应或其他症状，故使用时建议暂停哺乳。对于小儿青霉素也是相对于其他类抗生素较为安全的一类。对于老年人或是肝肾功能不全的患者，会导致药物代谢变慢，有可能导致药物蓄积引起中毒反应。青霉素类主要从肾脏排泄，个别品种经肝代谢或是胆汁排泄。临床使用时应根据各药物的代谢特点和机体肝肾功能状态适当地进行药物剂量调整或是换药，以防中毒反应等。如对于肾功能损伤者，氨苄西林、哌拉西林、美洛西林可按原治疗量或略减量进行治疗，而青霉素、阿莫西林、羧苄西林和阿洛西林则需剂量减半进行治疗。肝功能减退时青霉素可按原治疗量应用，而对于严重肝病时哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄西林等需减量慎用。

青霉素类抗生素虽然对人类的毒性较小，且多数不良反应对人体影响小，停药后即可恢复，但相对于其他抗生素而言其更易引起严重的过敏反应。青霉素类抗生素致过敏反应的机制主要是青霉素类分子中的β－内酰胺环不稳定，在体内代谢可形成青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽或青霉噻唑聚合物，青霉噻唑基为主要的抗原决定簇，在血液中与组织蛋白结合成为全抗原，诱导机体产生IgE抗体而吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当再次接触同一抗原时，由抗原活化的肥大细胞迅速释放组胺等化学介质而导致速发型过敏反应如过敏性休克。由于各种不同的青霉素类都能形成含青霉噻唑基的衍生物，因此它们具有共同的抗原决定簇，故不同青霉素之间能发生强烈的交叉过敏反应。主要表现为过敏性休克、溶血性贫血、血清病样反应、药疹、药物热、接触性皮炎、哮喘发作等，临床表现为速发型和迟发型，速发型多发生在用药后5～30分钟，最快1分钟，迟发型反应可发生在服药数天之后。其中最为严重的是过敏性休克，甚至口服青霉素类抗生素如阿莫西林也有可能引发过敏性休克，且易交叉过敏，故临床使用前一定要详细询问患者的用药史和过敏史，对于有青霉素类药物过敏史的患者应禁用。对于需胃肠道外给药的患者，用药前必须先做皮肤敏感试验，皮试阳性反应者禁止使用。应在有抢救过敏性休克的条件下使用，注射药物后必须观察30分钟方可离开，一旦发生过敏性休克，必须马上就地抢救，立即给患者注射肾上腺素，改善呼吸如吸氧，如有需要可应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。

青霉素类药物主要可引起下列不良反应：

1.过敏反应　较常见，包括荨麻疹等各类皮疹、间质性肾炎、哮喘发作和血清病型反应等，过敏性休克偶见，用药前应进行青霉素皮试。

2.胃肠道反应　口服青霉素可引起舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等，全身给药有时也可引起恶心、食欲缺乏等反应。

3.肝功能异常　轻者为丙氨酸氨基转移酶（ALT）等异常，重者可发生胆汁淤积性肝炎。耐酶青霉素发生率较高，氟氯西林报道最多。

4.有报道大剂量使用可能引起肾衰竭与间质性肾炎。

5.青霉素脑病　青霉素脂溶性不大，一般不易透过血脑屏障，但有下列症状如脑膜炎时由于血管扩张，通透性增高；婴幼儿血脑屏障发育不完全，通透性大；青霉素用量过大、速度过快等都可使脑脊液中青霉素的浓度过高，导致抽搐、肌肉阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴儿、老年人和肾功能不全患者。

6.血液系统异常　青霉素类可引起溶血性贫血、中性粒细胞减少症或白细胞减少症等。大剂量用药可干扰凝血机制，导致出血倾向。如阿洛西林、哌拉西林可引起血小板功能异常，羧苄西林、替卡西林、氨苄西林等均可引起血小板凝聚功能异常。

7.二重感染　长期或大剂量使用青霉素类抗菌药后，可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或念珠菌二重感染，尤其是在同时使用激素或抗代谢药物时更容易发生。

临床使用过程中青霉素各品种间所引起的药物不良反应的类型、频率等也有所差异，如青霉素静脉滴注治疗梅毒、钩端螺旋体病等疾病时可发生赫氏反应和治疗矛盾；氯唑西林口服时偶见梭状芽孢杆菌引起的假膜性肠炎；氨苄西林可引起剥脱性皮炎；阿莫西林可引起急性肾衰竭、出血性肠炎以及腹绞痛；羧苄西林呈弱酸性，血药浓度过高时可发生急性酸中毒，发生高钠和低钾血症；替卡西林可引起注射部位疼痛和静脉炎、电解质紊乱（低钾血症或高钠血症）、剂量依赖性凝血功能障碍、紫癜和出血、出血性膀胱炎，尤其是囊性纤维化患者；哌拉西林可见高钠血症、低钾血症，少见白细胞减少、凝血功能障碍；阿洛西林个别病例可见凝血功能异常、电解质紊乱（高钠血症）；美洛西林引起的严重不良反应包括过敏性休克、中毒性大疱性表皮松解症、剥脱性皮炎、急性肾衰竭、低钾血症、频发室性期前收缩、出血性膀胱炎、生殖器水肿和排尿困难等。所以在临床使用过程中，各品种间的关注和监护要有所侧重。具体见表2－11。

自发现青霉素并用于临床以来，对于治疗细菌感染方面取得了历史性的突破，随后不断有新的半合成抗生素开发，在治疗细菌性感染疾病中发挥了不可替代的作用。但由于抗菌药物在临床不合理的应用导致越来越多的耐药菌株，甚至多耐药菌、全耐药菌等，导致临床医师无药可选的地步。故根据药物的制剂特点、抗菌谱及细菌对药物的耐药率等来选择适当的抗生素对于成功控制感染和防治耐药菌至关重要。

对于青霉素类抗生素而言，①窄谱青霉素：青霉素的血药浓度高，可用于较重的感染；普鲁卡因青霉素血药浓度低，用于轻、中度感染；苄星青霉素的血药浓度极低，主要用于预防感染；青霉素V耐酸可口服，主要用于敏感菌所致的轻度感染。②耐酶青霉素：抗菌谱窄，对青霉素酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致的各种感染。③氨基青霉素：对不产酶的葡萄球菌、链球菌的抗菌作用次于青霉素，对肠球菌的作用良好，且对流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属、奇异变形杆菌、志贺菌属等革兰阴性杆菌具良好的抗菌活性。在胆汁中浓度高，易透过血脑屏障，在脑脊液中可达有效水平。主要用于上述革兰阴性杆菌、肠球菌所致的各种感染，包括中枢神经系统感染。阿莫西林对肠球菌和沙门菌属的作用较强，而氨苄西林对流感杆菌的作用稍强。④广谱青霉素：抗菌谱广，除了对氨基青霉素敏感的细菌外，对包括铜绿假单胞菌在内的各种革兰阴性杆菌均具良好的抗菌作用。虽然对脆弱类杆菌等厌氧菌也有一定作用，但不单独用于厌氧菌感染，因此广谱青霉素主要用于各种革兰阴性杆菌所致的感染。为了防止耐药菌的产生，临床选药时应根据患者基本情况和药敏试验选药。青霉素类药物间具体的制剂特点与临床选择特点比较见表2－12。

随着细菌耐药性的增加，对于青霉素类目前临床主要选择的品种是耐酶青霉素类、广谱青霉素类及对铜绿假单胞菌有效的哌拉西林等抗菌药物。而耐酶青霉素和广谱青霉素类各品种间对不同的细菌的抗菌活性又各有所长，如表2－13和表2－14所示。

由于细菌对青霉素类抗生素的耐药性日益增高，有的甚至高达98%，故在呼吸系统的感染性疾病中使用日益减少，但是对于一些敏感菌所引起的感染仍然可作为首选。如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染就可首选苯唑西林或氯唑西林；青霉素敏感肺炎链球菌、化脓性链球菌、米勒链球菌和猪链球菌引起的感染可首选青霉素；万古霉素敏感的粪肠球菌和万古霉素敏感的屎肠球菌引起的感染，而体外实验显示对青霉素或氨苄西林敏感，则青霉素和氨苄西林就可作为首选；伤寒沙门菌感染时阿莫西林可作为首选。

替莫西林是在替卡西林的6α－位引入了甲氧基的衍生物，由于甲氧基的存在产生了较大的空间位阻，使得水分子无法向β－内酰胺环活性部位进攻，避免了β－内酰胺环开环，失去抗菌活性。替莫西林对革兰阴性肠杆菌科和其他一些革兰阴性菌的活性很高，但对铜绿假单胞菌、不动杆菌和革兰阳性球菌，无论是需氧菌还是厌氧菌均没有显著的抗菌活性，因此替莫西林在上市后不久就遭到弃用。替莫西林对肠杆菌科高度敏感，MIC维持在2～16mg／L，抗菌活性高于其他的半合成青霉素、第一代和第二代头孢菌素类抗生素以及庆大霉素，与第三代头孢菌素相似。与大多数的β－内酰胺类抗生素相比，替莫西林对洋葱假单胞菌非常敏感，MIC ₉₀仅为32mg／L，因此欧盟认定替莫西林为“孤儿药”，用于治疗囊肿性纤维化患者肺部洋葱假单胞菌感染。除此之外替莫西林还对大多数β－内酰胺酶，其中包括超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶（AmpC酶）都异常稳定，因此在确定不是铜绿假单胞菌和不动杆菌等感染的情况下，替莫西林代替碳青霉烯类抗生素，针对性治疗这类感染是完全可行。

临床主要用于敏感菌所引起的感染，如今主要用于以下几个方面：①上呼吸道感染：80%以上由病毒感染引起，一般只需使用抗病毒药物治疗，不需使用抗菌药物。只有在白细胞增高、高热、感冒症状2～3天不缓解时，才可使用抗菌药物。②一般社区获得性肺炎：主要病原菌为肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体。对于青壮年、无基础疾病的患者可作为首选，国外也被广泛使用。英国胸科学会（BTS）2009年新版CAP诊治指南推荐按照CURB－65评分以及初始治疗地点，首选阿莫西林；对于CURB－65评分达到2分的住院患者，首选大剂量阿莫西林＋克拉霉素；对于CURB－65评分达到3～5分的危重住院患者，首选阿莫西林／克拉维酸＋克拉霉素，备选氨苄西林＋左氧氟沙星或环丙沙星。③在成人急诊社区获得性肺炎中也获得了广泛应用：根据2011年成人急诊社区获得性肺炎专家共识，既往健康、无耐药肺炎链球菌危险因素一般给予青霉素类，如阿莫西林、阿莫西林／克拉维酸；有基础疾病或近3个月曾用抗生素，首先可选择青霉素类（如大剂量阿莫西林、大剂量阿莫西林／克拉维酸及氨苄西林／舒巴坦等）联合大环内酯类；对于住院治疗患者而非ICU的患者可选用青霉素类／β－内酰胺酶抑制剂联合大环内酯类；对于入住ICU而无铜绿假单胞菌感染的危险因素也可继续选用青霉素类／β－内酰胺酶抑制剂（如大剂量阿莫西林／克拉维酸及氨苄西林／舒巴坦等）联合大环内酯类；对于有铜绿假单胞菌感染危险因素者，可选择具有抗铜绿假单胞菌活性的哌拉西林联合喹诺酮类抗生素。④难治性支气管－肺感染（无反应肺炎）：怀疑铜绿假单胞菌感染，常主张联合用药，因为单一抗生素治疗的耐药发生率可高达50%，联合用药主张抗铜绿假单胞菌β－内酰胺类（如哌拉西林）加氨基糖苷类。而医院获得性肺炎（HAP）以革兰阴性菌感染为主，占60%左右，阳性菌大约占35%且MRSA（＋），其余为真菌及其他感染。其中铜绿假单胞最多（25.6%），金黄色葡萄球菌占19.2%。指南一般不推荐使用青霉素类抗生素。

头孢菌素类抗菌药物是以由冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类广谱的半合成抗菌药物。头孢菌素类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点。

头孢菌素类药物为繁殖期杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类类似，是与细菌内膜上主要的PBPs结合，使细菌细胞壁合成过程中的交叉连接不能形成，使细菌细胞壁合成障碍，导致细菌溶解死亡。不同品种的头孢菌素对细菌产生的β－内酰胺酶的稳定性不同，与PBPs结合的亲和力也不同，因而不同的头孢菌素之间的抗菌谱与抗菌活性有区别。

根据抗菌谱和抗菌作用以及对β－内酰胺酶稳定性的不同，将头孢菌素类抗菌药物分为四代。

20世纪60年代初开始上市，主要作用于需氧革兰阳性球菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、D组链球菌；对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌（吲哚阴性）等革兰阴性杆菌亦有一定的抗菌活性；对口腔厌氧菌具有抗菌活性；对青霉素酶稳定，但可被大部分革兰阴性菌产生的β－内酰胺酶破坏；其注射剂有轻度肾毒性。常用品种有头孢唑林、头孢硫脒、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢替唑等。

第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相近或略差，但对革兰阴性菌作用更强，主要表现在：①耐酶性能较第一代头孢菌素强：第二代头孢菌素对某些耐第一代头孢菌素的一些革兰阴性菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等）有效；②抗菌谱广：第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代头孢菌素有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌均具有抗菌作用。

第二代头孢菌素对不动杆菌、假单胞菌属（铜绿假单胞菌）、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。临床应用的第二代头孢菌素主要品种有头孢呋辛、头孢克洛、头孢替安等。

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌活性普遍低于第一代和第二代头孢菌素，对革兰阴性菌的作用较第一、第二代头孢菌素更为强大。

第三代头孢菌素的抗菌谱比第一、第二代有所扩大，对铜绿假单胞菌、不动杆菌、沙雷杆菌、消化球菌以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种的第三代头孢菌素药物的抗菌谱有差异），对粪难辨梭状芽孢杆菌、链球菌等无效。

对第一代或第二代头孢菌素耐药的某些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常有效。

多数第三代头孢菌素抗菌药物对革兰阴性杆菌产生的广谱β－内酰胺酶稳定，但可被ESBLs和AmpC酶水解。临床应用的第三代头孢菌素主要品种有头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢噻肟钠等。

第四代头孢菌素不但具有第三代头孢菌素的抗菌活性，同时对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌的作用较第三代头孢菌素强，对AmpC酶的稳定性优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的活性与头孢他啶相仿。临床应用的第四代头孢菌素主要品种有头孢匹罗、头孢吡肟等。

头霉素类抗生素是一类具有头孢菌素母核，在7位C原子上有一个反式的甲氧基，是由链霉菌产生的头霉素C经半合成改造侧链得到的。主要品种有头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁等。

头霉素类药物为杀菌剂，其抗菌作用机制与头孢菌素类抗菌药物相同，均为抑制细胞壁合成。头霉素类药物对革兰阴性菌的作用强，对革兰阳性菌的作用显著低于第一代头孢菌素。本类药物的耐革兰阴性菌β－内酰胺性能强。头孢西丁的抗菌谱与第二代头孢菌素类似，其他几种则与第三代头孢菌素抗菌药物相近。本类药物对厌氧菌如脆弱拟杆菌有较强作用。

氧头孢烯类抗生素的结构与头孢菌素类似，母核中的S原子为O原子所取代，且在7位C上也有反式甲氧基，其性质与头孢菌素近似。本类药物对厌氧菌有较强作用，如拉氧头孢。

表2－15列出了各种头孢菌素类以及头霉素类药物的用法及代谢情况。

头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、过敏性休克、血管神经性水肿等。头孢菌素的过敏性休克与青霉素休克反应类似。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。对青霉素过敏者有10%～30%对头孢菌素过敏，需要警惕的是对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏。

头孢菌素的应用注意事项：①对青霉素过敏和过敏体质者慎用；②虽然头孢菌素用前是否要做皮试无统一规定，有的产品在说明书中规定用前皮试，应参照执行；③过敏性休克发生时可参照青霉素休克同样处理。

多数头孢菌素可致食欲缺乏、恶心、呕吐等反应。本类药物对肠道菌群抑制作用强，可致菌群失调，引起维生素B族和维生素K缺乏。同时也可引起二重感染，如假膜性肠炎、念珠菌感染等，特别以第二、第三、第四代头孢菌素为甚。

多数头孢菌素应用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酶、血胆红素等值升高。

偶然可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。

绝大多数头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氮（BUN）、血清肌酐值升高，蛋白尿、少尿等。头孢菌素类抗菌药物与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，肾损害显著增强。

头孢菌素类抗菌药物都抑制肠道菌群产生维生素K，具有潜在的致出血作用。头孢菌素类抗菌药物具有巯甲基四氮唑侧链，在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较显著的出血倾向。头孢菌素的7位C原子的取代基中有—COOH基团可阻抑血小板凝聚功能，而使出血倾向更加加重。凝血功能障碍的发生与药物用量大小、疗程长短直接相关。

双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含巯甲基四氮唑基团的头孢菌素有类似于双硫仑的功能。

见表2－16。

见表2－17。

头孢菌素类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β－内酰胺酶、副作用小等特点，品种和数量居各类抗生素之首。由于头孢菌素类抗生素以及头霉素类抗菌药物在抗菌谱方面几乎能够覆盖除衣原体、支原体、军团菌外的CAP常见致病菌和部分HAP敏感的细菌，因此是治疗成人社区获得性肺炎和医院获得性肺炎的较为理想的药物。

WHO指出，全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泻、麻疹、艾滋病、结核病占85%以上，引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性几乎是100%。目前临床上耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等感染日益增多，大部分头孢菌素类治疗效果不好，故最近几年来的主要研究开发方向围绕这些热点开展：一是研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）敏感及对β－内酰胺酶稳定的新型头孢菌素；二是对活性高的化合物进行修饰，制备成前药，改善药学性质；三是开发一类与其他药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物。为寻找抗菌谱广、活性高的化合物，目前研究的热点是对头孢烯酸7－位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰，通过在3位引入不同的基团来寻找新型头孢菌素类抗生素。目前由Basilea Pharmaceutica公司开发的全球首个第五代抗MRSA头孢菌素ceftobiprole于2008年6月30日获准在加拿大上市。

WHO的最新资料显示，国内住院患者使用广谱抗生素和联合使用的占58%，远远高于30%的国际水平。细菌对头孢菌素及头霉素类抗菌药物产生耐药的因素，除了细菌本身的变异而致药物失效外，最重要的原因是由于滥用抗菌药物。虽然有关细菌对头孢菌素产生耐药的机制尚待进一步研究确定，但目前专家一致的看法是不合理地使用头孢菌素及头霉素类抗菌药物，特别是缺乏适应证和长期大剂量使用头孢菌素及头霉素类抗菌药物，消灭了机体的正常菌群，干扰了机体的正常代谢，削弱了机体抵抗力，由此使得头孢菌素及头霉素类抗菌药物的抗菌效应逐渐下降，成为细菌耐药和耐药菌产生的内部基础。细菌对头孢菌素类以及头霉素类抗菌药物的耐药性，常会给临床治疗造成困难和增加治疗费用。

综上所述，只有合理使用头孢菌素及头霉素类抗菌药物，才能保持头孢菌素及头霉素类抗菌药物的持久抗菌活性，避免细菌耐药率的快速增长，同时降低医药成本和患者经济负担。

碳青霉烯类（carbapenems）是目前抗菌谱最广的一类非典型β－内酰胺类抗生素。1976年默克公司的科学家从链霉菌 （Streptomyces cattleya）的发酵液中分离得到第一个碳青霉烯类抗生素沙纳霉素（又称硫霉素），其母核为碳青霉烯。本品抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低、耐β－内酰胺酶，但因其稳定性差，不能用于临床，于是对沙纳霉素进行一系列的结构修饰制得新的碳青霉烯类抗生素，主要包括亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）、帕尼培南（panipenem）、厄他培南（ertapenem）、比阿培南（biapenem）、替比培南酯（tebipenem pivoxil）等（表2－18）。法罗培南属青霉烯类抗生素，1997年在日本上市，是目前唯一已经上市的青霉烯类抗生素，仅有口服制剂。

碳青霉烯类抗生素与细菌的多种PBPs结合，阻碍细菌细胞壁黏肽的合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀而改变细菌胞质渗透压，使细胞溶解而杀灭革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌。

亚胺培南是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，因本品易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶Ⅰ（DHP－Ⅰ）代谢失活，故临床应用制剂中加入特异性酶抑制剂西司他丁钠（通常为1∶1），以阻断亚胺培南在肾脏的代谢，继而增加尿道中未经改变的亚胺培南的浓度，以保证药物的有效性。西司他丁还可阻抑亚胺培南进入肾小管上皮组织，减少亚胺培南的排泄并减轻药物的肾毒性。本品对细菌产生的β－内酰胺酶的稳定性强，抗菌谱广，抗菌活性强，对大多数致病菌的MIC＜1mg／L。链球菌属（产酶、不产酶）、大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感杆菌、变形梭杆菌、沙雷菌属、产气杆菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌及脆弱拟杆菌等致病菌均对本品高度敏感。

美罗培南与亚胺培南相比，其区别在于美罗培南的C ₁位上带有1个甲基，使其对DHP－Ⅰ的稳定性提高，第2位侧链导入二甲基氨甲酰基吡咯烷，增强了对G ^－菌的抗菌活性，尤其增强了对铜绿假单胞菌的抗菌活性。美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产β－内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要的临床价值。美罗培南对γ－氨基丁酸（GABA）受体没有亲和性，中枢神经系统的安全性优于亚胺培南，更适合于老年人和儿童以及中枢神经系统感染或重症感染伴有中枢神经精神症状患者的治疗。

比阿培南是继美罗培南之后研制开发的又一个新的碳青霉烯类抗生素，其特点与美罗培南相仿，因在2位S上具有双环三唑的1－甲基碳青霉烯，对DHP－Ⅰ稳定，半衰期延长，与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性及中枢神经系统毒性极低，是更安全有效的碳青霉烯类抗生素。

帕尼培南与亚胺培南相比，帕尼培南的C ₂位有（乙酰亚胺吡咯－3－基）硫键取代，增加了对DHP－Ⅰ的稳定性，但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，而倍他米隆作为有机离子运送抑制剂，可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积，以降低其肾毒性，故与倍他米隆配制成复合制剂（通常1∶1）供临床使用，其商品名为克倍宁（Carbenin）。

厄他培南是对DHP－Ⅰ稳定的碳青霉烯类抗生素，在C ₄位上引入甲基，—SH侧链的2－［（3羧基－苯基）氨基］－碳基－吡咯烷使该化合物有较高的蛋白结合率，半衰期延长。

法罗培南具有广谱的抗菌活性、安全性高、肾毒性及中枢神经毒性低的特点。本品对需氧及厌氧革兰阳性及阴性菌有抗菌活性，对产β－内酰胺酶的多种细菌及某些耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也显示活性，但对铜绿假单胞菌的作用弱。

临床常用的碳青霉烯类抗生素的特点见表2－19。

碳青霉烯类抗生素对G ^＋和G ^－菌均有较显著的PAE。所谓PAE是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的现象。碳青霉烯类抗生素PAE较长的原因可能是这类药物可迅速渗入细菌细胞壁，与其作用靶位PBPs结合，因其对PBPs的亲和力较强，故结合时间较长，解离慢；又因其与PBPs共价结合后，可抑制参与细胞壁黏肽合成的内肽酶和糖苷酶，破坏细菌细胞壁的合成，导致细菌形成无壁球状体，这些均可造成再合成PBPs及细胞壁恢复完整性的时间延长，从而致碳青霉烯类抗生素PAE相对较长，见表2－20。

表2－21和表2－22列出了碳青霉烯类抗生素的药动学参数以及用于成人细菌性肺炎的用法用量，供临床应用时参考。

碳青霉烯类抗生素的不良反应大多轻微而短暂，但临床应用仍应引起重视。亚胺培南主要有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，有报道本品可引起假膜性结肠炎；皮疹、瘙痒、发热、静脉炎等过敏反应；白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多，血小板增多、血小板减少，凝血酶原时间延长；血清氨基转移酶升高；大剂量可引起惊厥、意识障碍等严重的中枢神经系统不良反应，对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作。美洛培南主要有皮疹、瘙痒、静脉炎、过敏反应，头痛、倦怠感，血小板增多，嗜酸性粒细胞增多，血清氨基转移酶、AKP、LDH升高等，偶有癫痫发作，但远低于亚胺培南，可引导起β2微球蛋白、BUN、Cr上升，意识障碍、中枢神经系统症状等严重不良反应的发生率较低。帕尼培南主要有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、药疹、发热、瘙痒等过敏反应。碳青霉烯类抗生素的禁忌证、药物之间的相互作用及使用注意事项见表2－23。

碳青霉烯类抗生素可用于敏感的革兰阳性、革兰阴性需氧菌及厌氧菌所致的严重感染及多重耐药菌感染，包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、黏质沙雷等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等，表2－24列出该类药物的制剂特点及临床选择特点。

目前，肠杆菌科细菌所致呼吸系统感染的发病率日益升高，产ESBLs及AmpC酶是此类细菌对β－内酰胺类抗菌药物（如头孢菌素、青霉素等）耐药的最主要机制，且产上述两种酶的菌株检出率逐年上升。碳青霉烯类抗生素对ESBL和AmpC酶都较稳定，已成为除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、嗜麦芽窄食单胞菌及真菌以外的院内产ESBLs、AmpC酶、ESBLs和AmpC酶及多重耐药菌感染的有力武器，是目前治疗革兰阴性杆菌所致危、急、重症感染最好的选择，是感染产ESBLs肠杆菌及对碳青霉烯类抗生素敏感的MDR鲍曼不动杆菌的首选。

近年来，碳青霉烯类抗生素在临床上的应用越来越广泛，由此带来的是耐碳青霉烯类细菌的检出率不断上升。2011年对15家医院24　829株肠杆菌科细菌进行耐药率统计，其中对碳青霉烯类的耐药率为46%。耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌多药耐药现象严重，特别是耐碳青霉烯铜绿假单胞菌已不少见，北京地区2010年分离率已达到30%。虽然多黏菌素B对耐碳青霉烯类细菌具有较强的杀菌活性，但其肾毒性较大，且临床应用经验有限，缺乏与其他抗菌药物临床疗效的比较，因此临床使用应慎重。铜绿假单胞菌对阿米卡星的耐药率较低（9.7%），但由于大多数急、危重症患者伴有不同程度的肾功能损伤，且感染部位主要为下呼吸道，加之阿米卡星在肺组织中的分布浓度低，因而临床应用受到限制。头孢哌酮／舒巴坦对铜绿假单胞菌有较强的抗菌活性，原因可能为头孢哌酮具有抗菌作用，舒巴坦既能抑制β－内酰胺酶的活性，还可作用于PBPs，使细菌细胞壁合成受阻，头孢哌酮／舒巴坦的抗菌作用是头孢哌酮的4倍，所以头孢哌酮／舒巴坦用于铜绿假单胞菌感染有一定疗效，但近年来酶抑制剂的耐药率也在逐年上升。综上，目前用于治疗耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染可以选择的抗菌药物极为有限，因此，加强耐药菌株的监测、防止院内感染、合理使用碳青霉烯类抗生素显得尤为重要。

因青霉素和头孢菌素类抗生素在临床上的不合理使用，使细菌不断地产生耐药，特别是使细菌产β－内酰胺酶，致青霉素和头孢菌素类抗生素水解灭活。为满足临床需要，克服细菌对药物产生的耐药，20世纪80年代初美国Squibb公司的Sykes等从几万份土样中的紫色杆菌 （Chromobacterium violaceum）、嗜酸假单胞菌（ Pseudomona acidophilia）等细菌中筛选分离得到一个化学结构为3－氨基吖丁啶酮磺酸的抗生物质，取名3－amino monobactam，并进一步研究开发出第一个为临床接受的抗生物质氨曲南（aztreonam，菌克单）。

天然的单酰胺菌素结构在多数情况下3位为α－甲氧基，使其抗菌活性较弱。内酰胺环的氮原子连接一个磺胺基，增加了β－内酰胺环的活性；酰基链上的氨基噻吩肟使单酰胺菌素对需氧的G－菌显示出有效的活性；肟链上的两个甲基和一个羧酸增强了对铜绿假单胞菌的活性；羰基和4位的α－甲基增强环对β－内酰胺酶的稳定性，从而提高了抗菌活性；氨曲南由于4位上羟基的独特分子结构，使其具有抵抗β－内酰胺酶水解的能力，因此增强了抗铜绿假单胞菌的活性，体外对某些除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属和不动杆菌属的抗菌作用较差，对葡萄球菌属、链球菌属等需氧革兰阳性菌以及厌氧菌无抗菌活性。

临床上所用的氨曲南为白色或类白色粉末或疏松块状物，常以精氨酸作为其辅料，临床可以静脉滴注、静脉推注或者肌内注射，肌内注射吸收迅速且完全。临床上对于尿路感染的常用剂量为0.5～1g，q8h／q12h；全身中、重度感染1～2g，q8h／q12h；全身严重感染或危及生命的感染2g，q6h／q8h，患者一日剂量不可超过8g。单次静脉滴注（30分钟）0.5、1及2g后，血清峰浓度分别为54、90和204mg／L，8小时后各为1、3和6mg／L；以相同剂量改用3分钟静脉推注，血清峰浓度分别为58、125和242mg／L；以单次0.5、1和2g（30分钟）静脉滴注给药后2小时，尿中浓度可达1100、3500和6600mg／L，8～12小时仍可维持在25～120mg／L；以单次0.5 和1g肌内注射给药后2小时，尿中浓度分别为500和1200mg／L，6～8小时后降至180～470mg／L。氨曲南广泛分布于各种组织和体液中，其分布容积成人为20L，在肾、肝、肺、心、胆囊、骨、输卵管、卵巢、子宫内膜和前列腺等组织，以及胆汁、胸腹膜液、心包液、支气管液、羊水、唾液和脑脊液等体液中均可达有效治疗浓度。给药后60%～70%以原形随尿液排泄，12%随粪便排出；氨曲南的蛋白结合率为40%～65%，血清消除半衰期为1.5～2小时，肾功能不全者血清消除半衰期显著延长，对于肾功能不全者仍需调整剂量。

氨曲南的不良反应较少见，全身性不良反应发生率为1%～1.3%或略低，包括消化道反应，常见的为恶心、呕吐、腹泻及皮肤过敏反应。其白细胞计数降低、血小板减少、难辨梭菌性腹泻、胃肠出血、剥脱性皮炎、低血压、一过性心电图变化、肝胆系统损害、中枢神经系统反应及肌肉疼痛等较罕见。静脉给药偶见静脉炎，肌内注射可产生局部不适或肿块的发生率分别约为1.9%和2.4%。

氨曲南和其他抗生素类似，对于氨曲南有过敏史者禁用，虽然本品对于青霉素或头孢菌素无交叉过敏，但是对于青霉素和头孢菌素过敏体质者仍需慎用。其与头孢西丁在体外与体内起拮抗作用；与萘夫西林、氯唑西林、红霉素、万古霉素等在药效方面不起相互干扰作用。在使用过程中与氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等）联合，对铜绿假单胞菌、不动杆菌、沙雷杆菌、克雷伯杆菌、普鲁威登菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、摩根杆菌等起协同抗菌作用。

氨曲南是第一个上市的单环β－内酰胺类抗生素，其抗菌谱和化学结构不同于第三代头孢菌素。体外抗菌活性表明，本品对肠杆菌科细菌有效，对铜绿假单胞菌也有效，但对革兰阳性菌和厌氧菌是不敏感的，并且它的抗菌谱对保护小肠微生物丛的原生性厌氧菌是有利的；口服给药适用于选择性去除消化道感染。氨曲南在严重革兰阴性菌感染的治疗中起着重要作用，它可单独用于已知的革兰阴性菌感染。如果感染是由混合菌引起或假定仅是由一种革兰阴性菌引起的，可根据经验合用另一种抗生素以提供广谱抗菌范围。若在体外有证据表明本品和某种氨基糖苷类间的协同性，则它们可合用于严重感染（临床上有显著性的这种协同作用有待于证明）。在氨基糖苷类与一种抗铜绿假单胞菌性青霉素或头孢菌素的联合用药方案中，本品可取代氨基糖苷类。

β－内酰胺酶（β－lactamase）是细菌耐药性的机制之一，分为染色体介导酶和耐药质粒介导酶。至今β－内酰胺酶的数量已超过200种，其中ESBLs已超过50种。常见的β－内酰胺酶有两种分类方式：①Ambler等依据分子结构中氨基酸序列差异分为A、B、C和D共四种类型，见图2－3；②Bush－Jacoby－Medeiros等提出了β－内酰胺酶功能分类方案（以下简称BJM分类方法），依据酶底物和酶抑制剂的敏感性不同分为四群，见表2－25；③Richland Sykes分类法将β－内酰胺酶分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型，见表2－26。

β－内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制，通过微生物筛选和酶抑制剂结构改造，现已获得多种β－内酰胺酶抑制剂，目前临床最常用的是克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）、他唑巴坦（tazobactam）等，均为不可逆的竞争性抑制剂，其作用机制为尚不完全清楚。研究表明A型、C型β－内酰胺酶（丝氨酸蛋白酶）都是由羧肽酶经由不同途径反应生成的，从而证实了β－内酰胺酶和羧肽酶与β－内酰胺类化合物具有相似的作用机制。

1.克拉维酸是从链霉菌 （Streptomyces clavuligerus ATCC27064）的培养液中分离得到的，并于1977年完成了全合成。克拉维酸为广谱酶抑制剂，不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β－内酰胺酶，而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位，与低浓度的抗生素共同影响细菌生长，但是克拉维酸对G ^－菌染色体介导的Ⅰ型β－内酰胺酶没有独特的抑制作用。不论在体外或体内都能抑制耐药的G ^＋和G ^－菌，特别对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌产生的酶，虽然其本身抗菌活性很弱，但却是很多酶的强力抑制剂，并能增强青霉素和头孢菌素类对产酶微生物的抗菌活性，其增效作用是抑制了细菌所产的β－内酰胺酶，从而保持足够的抗生素浓度。

2.舒巴坦又称青霉烷砜酸，1978年English等发现舒巴坦有抑制β－内酰胺的特性，活性较他唑巴坦稍差，稳定性远比克拉维酸好，与多种β－内酰胺类抗生素有协同作用。对金黄色葡萄球菌和多数G ^－杆菌产的β－内酰胺酶有较强的不可逆的抑制作用。浓度在2μg／ml时对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β－内酰胺酶有较强的抑制作用，对Ⅰ型酶无效，其抑酶谱比克拉维酸广；但其抗菌活性不强，单独应用只对奈瑟球菌有抗菌作用。

3.他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的一种高效的β－内酰胺酶抑制剂。最早由Hall等人从6－APA出发制得，结构式在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，对Tem－1、Tem－2、OXA－2和OXA－3有强大的抑制作用，尤其它是广泛分布的TEM和SHV类酶的强抑制剂，对ESBLs作用很强。他唑巴坦也对克雷伯菌、变形菌和拟杆菌产生的染色体介导酶以及葡萄球菌产生的青霉素酶有抑制作用。他唑巴坦与舒巴坦和克拉维酸一样，均为不可逆性β－内酰胺酶抑制剂，与抗生素有良好的协同抗菌作用。其抑酶活性、抗菌谱广度和深度都优于舒巴坦与克拉维酸，且组织穿透力强，分布广，对染色体、质粒介导的多种超广谱酶、青霉素酶有强大的抑制功效，是目前临床效果最佳的β－内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦与数种β－内酰胺类抗生素产生极其有效的协同作用，增加了β－内酰胺类抗生素的抗菌活性并扩大了其抗菌谱。

研究表明，他唑巴坦的抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦强，见表2－27；他唑巴坦和舒巴坦的抑酶谱比克拉维酸广，见表2－28；他唑巴坦诱导细菌产生酶的作用显著低于克拉维酸、舒巴坦，因而他唑巴坦是目前最好的β－内酰胺酶抑制剂，其具体比较见表2－29。

随着β－内酰胺酶抑制剂的不断深入研究，其体内药动学参数也逐步明朗化，表2－30为β－内酰胺酶抑制的基本特点。

β－内酰胺酶抑制剂本身的抗菌活性较弱，与β－内酰胺类抗生素联合使用可使青霉素、头孢菌素的抑菌浓度明显下降，药效可增加几倍至几十倍，并可使产酶的细菌对药物恢复敏感。表2－31用具体实例介绍临床常用的β－内酰胺酶抑制剂和β－内酰胺酶抑制剂复合制剂。

近10年以来，随着β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的广泛应用，人们开始研究β－内酰胺酶抑制剂复合制剂对产酶β－内酰胺酶致病菌的PAE。所谓PAE是指细菌与抗生素接触后，即使体内药物浓度已下降到低于最低抑菌浓度（MIC），或已从体内消除，但细菌的增殖仍受到持续抑制，其在制订合理用药和治疗方案时具有三个方面的指导意义：①通过研究β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的PAE，了解药物对给药间隔的影响，可以优化给药方案，对那些有较长PAE的药物，可根据其血浆清除半衰期，适当延长给药间隔，减少给药次数。②许多抗生素的抗菌活性与药物的高峰浓度密切相关，有显著的剂量依赖性。由于在PAE期中的细菌特征已发生了改变，因此认为体内抗生素不必始终维持在有效血药浓度之上，治疗中可减少给药剂量。③利用PAE，掌握最佳给药时间，从而减少不良反应的发生。例如Strayer等在动物感染模型中发现哌拉西林／他唑巴坦制剂，他唑巴坦血药浓度在给药后的2～3小时已低于有效的MIC，但仍然保持着抗菌活性；Aguilar等在体外模拟体内血清的克拉维酸浓度，用阿莫西林／克拉维酸与金黄色葡萄球菌接触8小时后，虽然克拉维酸的浓度已接近0，但金黄色葡萄球菌的β－内酰胺酶活性仍然很低而继续保持着抗菌作用；Behre等在治疗儿童中耳炎的研究中也发现，阿莫西林／克拉维酸一天2次或一天3次的治疗效果相同。表2－32介绍了不同β－内酰胺酶抑制剂复合制剂对不同细菌的PAE。

药物分子结构特点会影响其药动学特点，如组织分布和清除方式，从而对各种器官功能产生不同的作用。从临床的观点来考虑，活性药物的达峰值浓度时间t _max表示药物抗菌作用起效的时间过程，消除半衰期t _1／2是抗菌作用持续时间的一项指标，蛋白结合率反映药物与蛋白结合的亲和力和强度。而各种β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的组织亲和力不同，会导致不同的临床疗效。表2－33为常用β－内酰胺酶抑制剂复合制剂、用法用量及皮试液，表2－34列出了常用β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的药物代谢情况。

一般来说，患者对β－内酰胺酶抑制剂复合制剂耐受性较好，大多数不良反应为轻至中度，可以耐受，不影响继续治疗。其常见的不良反应为：①胃肠道反应：是其常见的不良反应，包括腹泻、腹痛及恶心、呕吐等；②血液系统：长期使用有导致可逆性的中性粒细胞减少的可能，曾有血红蛋白和血小板减少的报道；③皮肤反应：和青霉素、头孢菌素一样，可引起过敏反应，表现为斑丘疹、荨麻疹、药物热等；④肝功能：ALT、AST、碱性磷酸酶一过性升高；⑤局部反应：注射部位局部刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓性静脉炎、水肿；⑥其他反应：可见头痛、头晕、烦躁、焦虑。在使用该类药物后需注意患者是否出现上述症状，积极对症处理，在使用过程中需注意药物与药物之间的相互作用及使用过程中的注意事项。表2－35详细介绍了常见β－内酰胺类酶抑制剂复合制剂的注意事项和药物间的相互作用及其禁忌证。

虽然β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的作用机制相似，但分子结构及制剂特点不同，使其药动学存在差异，这些差异将会影响临床的用药选择，详见表2－36。

β－内酰胺酶抑制剂是一类新的β－内酰胺类药物，自1969年开始研制，主要有克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦三种。β－内酰胺酶抑制剂本身没有抗菌活性或只对某些细菌有一定的抗菌活性，对绝大多数治病菌没有或只有很弱的抗菌活性。β－内酰胺酶抑制剂通过抑制β－内酰胺酶而保护了酶的作用底物，即与该酶抑制剂联合使用的那种β－内酰胺类抗生素不被受到酶抑制剂抑制的细菌所产生的β－内酰胺酶的水解灭活，从而保护了该β－内酰胺类抗生素的抗菌活性，显示出比单独使用该抗生素显著的增效作用。因此，β－内酰胺酶抑制剂的作用有抑酶、保护及增效作用。例如广谱青霉素氨苄西林、第三代头孢菌素头孢哌酮对非发酵的不动杆菌和厌氧革兰阴性杆菌、脆弱拟杆菌均无抗菌活性，加入酶抑制剂舒巴坦后，不论氨苄西林／舒巴坦或是头孢哌酮／舒巴坦，对不动杆菌与脆弱拟杆菌都有较好的抗菌活性，这两种革兰阴性杆菌都已成为这两者酶抑制复合制剂的抗菌谱范围内致病菌。又如酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌就有一定的抗菌活性，当舒巴坦与β－内酰胺类抗生素联用时，舒巴坦所起的增效作用既有通过抑制β－内酰胺酶而表现出增加抗生素的抗菌活性，还具有酶抑制剂本身的抗菌作用。

β－内酰胺酶抑制复合制剂具有抗菌谱广、肺组织浓度高、不良反应少等优点，是治疗肺部感染常见的药物。对于慢性支气管炎（AECB）急性发作期无需抗菌药物治疗，如果3～4天后症状仍不改善可考虑选用抗生素治疗，单纯AECB、复合AECB均可选用β－内酰胺酶抑制剂的复合制剂（如阿莫西林／克拉维酸钾）；医院获得性肺炎（HAP）常见的致病菌主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等，轻症、早期（住院＜5天）、低风险的患者可选用β－内酰胺酶抑制复合制剂，严重、晚期（住院＞5天）、高风险的HAP患者可选用氨基糖苷类或环丙沙星＋β－内酰胺酶抑制复合制剂；社区获得性肺炎（CAP）的常见致病菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体等，IDSA、ATS制定的《成人社区获得性肺炎诊断治疗指南（2013年版）》推荐过去3个月内使用了抗菌药物或有其他耐肺炎链球菌感染风险的患者予以β－内酰胺类联合大环内酯类治疗，可选用高剂量阿莫西林或者首选阿莫西林／克拉维酸钾（一级证据）。

β－内酰胺酶抑制剂复合制剂在肺炎的治疗中起着重要的作用，但在临床实际应用中仍需注意其可能发生的不良反应，尤其是过敏反应的发生，所以在临床使用之前建议做皮试，而在皮试液的配制和种类选择上，药品说明书上明确给出了除头孢哌酮／舒巴坦、头孢哌酮／他唑巴坦及头孢曲松／舒巴坦外，选择青霉素作为药物的皮试液，若皮试阳性者，禁用；同时在药物剂量的给予上，需注意舒巴坦的剂量，若剂量过大可导致严重的肾毒性，所以说明书明确给出舒巴坦的剂量不能超过每日4g。

由于抗生素的广泛应用，肺部感染常见致病菌对β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的敏感性发生了改变，肠杆菌及非发酵菌对β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势。CHINET（2005～2010年）的监测结果显示，G ^－菌是导致院内感染的主要致病菌，其检出率呈上升趋势，其中以肠杆菌最为常见，产ESBLs肠杆菌检出率呈上升趋势，产ESBLs已成为当前G ^－菌对β－内酰胺类药物耐药的主要原因，但现有β－内酰胺酶抑制剂复合制剂不能有效应对产ESBLs菌株感染，其中产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率＜80%；产AmpC酶肠杆菌对β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加了治疗困难。面对目前细菌流行病学的特点，现有β－内酰胺酶抑制剂复合制剂仍不能满足临床治疗需要。

氨基糖苷类抗生素为临床常用的广谱抗生素主要类别之一，在其分子结构中都有一个氨基醇环和一个或多个氨基糖分子，由配糖键相连接。此类抗生素主要作用于细菌蛋白质合成过程，使细菌合成异常的蛋白，阻碍已合成蛋白的释放，使细胞膜通透性增加而导致一些重要生理物质外漏，引起细菌死亡。本类药物对静止期细菌的杀灭作用较强，为一类静止期杀菌剂。

氨基糖苷类抗生素的共同特点为：①水溶性好，化学性质稳定；②细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药；③胃肠道吸收差，肌内注射后大部分经肾脏以原形排出；④具有不同程度的肾毒性和耳毒性，后者包括前庭功能损害或听力减退，并可有神经肌肉接头的阻滞作用；⑤抗菌谱主要含革兰阴性杆菌，包括大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌等。有的品种对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌，以及结核杆菌等也有抗菌作用，对奈瑟菌属的抗菌作用较弱，对链球菌属和厌氧菌常无效。

氨基糖苷类主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，并破坏细菌细胞膜的完整性。氨基糖苷类是一种高度极性的分子，穿过革兰阴性菌的细胞外膜是一种自身摄入过程，药物引起细胞外膜上相邻脂多糖分子间的镁离子（Mg ^2＋）桥断裂而进入。此后药物与Ⅰ期转运系统结合通过细胞内膜进入细胞质，此为一能量依赖、速率有限的摄入过程，并可为Ca ^2＋、Mg ^2＋等2价离子、高渗透压、低氧和酸性环境等因素所阻断。氨基糖苷类在细胞内通过依赖于能量的Ⅱ期转运系统的参与与核糖体30S亚单位结合。此时药物损害了蛋白质合成过程中翻译的校对过程，抑制肽链延长，造成错误的蛋白质插入细胞膜，导致细胞膜的渗透性发生改变，并加速了药物分子的大量进入，这一作用主要由氨基糖苷类分子结构中的2－脱氧链酶胺和首位氨基糖引起。异常蛋白质结合进入细菌细胞膜，使细胞膜发生断裂，细胞内钾离子、腺嘌呤、核苷酸等重要物质外漏，导致细菌迅速死亡。氨基糖苷类分子大量进入菌体细胞是一个需氧耗能过程，在缺氧环境下这一过程即受到抑制。目前临床所用的氨基糖苷类均可在达到治疗浓度（≤25μg／ml）时抑制原核细胞合成蛋白质。

氨基糖苷类是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖（或中性糖）与氨基环醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素，按照其来源可分为两类。

①链霉素类：包括链霉素与双氢链霉素（已停用）；②新霉素类：包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素（里杜霉素）；③卡那霉素类：包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素，以及半合成品地贝卡星（双去氧卡那霉素）和阿米卡星（丁胺卡那霉素）；④核糖霉素（威他霉素）等。

①庆大霉素；②西索米星（西梭霉素）及半合成品奈替米星（乙基西梭霉素）等。

氨基糖苷类在胃肠道中不吸收或很少吸收，口服后的吸收量不足给药量的1%，在肾功能正常者血药浓度很低，但在肾功能损害的患者多次口服或直肠内给药后，血药浓度可逐渐增高致中毒水平。肌内注射氨基糖苷类抗生素后迅速吸收入血，其吸收符合一级动力学过程，血药浓度高峰在给药后0.5～1小时到达。

氨基糖苷类的给药方法以静脉滴注20～30分钟最为常用。近代临床采用的给药方案有：①间歇给药法，即每日剂量等分为2～3次静脉滴注，每日3次间隔8小时，每日2次间隔12小时；②每日剂量一次给药法，两次给药之间间隔24、36、48和72小时，间隔时间视肾功能状况而定。

近二十余年来逐步形成了一日一次的给药方案，其依据为：①氨基糖苷类的肾毒性与药物在肾组织中的蓄积量成正比，每日给药量相同时，一次给予较大剂量的肾组织内药浓度较分次给药者为低；氨基糖苷类给药后内耳柯蒂器和前庭组织中的药物浓度亦有同样现象，提示减少给药次数适当加大单次药量可能减低耳、肾毒性。②氨基糖苷类属于浓度依赖性抗生素，其杀菌活力及临床疗效与血药浓度在一定范围内呈正相关。③氨基糖苷类对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定程度的PAE，因而可适当延长给药间期，减少给药次数。④细菌对于氨基糖苷类有适应性耐药，即一次给药后细菌体内与氨基糖苷类相关的酶的活性即有下降，使细菌摄入药物量减少，称为“适应性耐药”。但这一作用是可逆的，经过一段时间后药物的摄入又可恢复。⑤此外单次较高剂量的氨基糖苷类可能避免耐药突变株的产生。此方案只是提出一种可供选择的治疗方案，并未规定为常规治疗方案，采用一日一次的给药方案需要加强安全性监测。本方案不宜用于新生儿、孕妇、肾功能减退者等患者，对于上述患者尚需进行更多的临床研究。表2－37列出了常见氨基糖苷类抗生素治疗成人细菌性肺炎的用法用量及代谢情况。

主要表现为眩晕、耳鸣、进行性听力减退，重者引起耳聋。链霉菌产生的品种耳毒性大多比小单胞菌产生的品种发生率高，其中新霉素耳毒性最严重，临床禁止全身应用。前庭功能失调多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素；耳蜗神经损害多见于卡那霉素、阿米卡星。其他品种也均可引起。妊娠期妇女注射本类药物可致新生儿听觉受损，应禁用。

由于药物主要经肾排泄，肾皮质组织浓度很高，主要损害近端肾曲管，导致肾小管肿胀坏死，可出现蛋白尿、管型尿、尿中出现红细胞、尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序为卡那霉素＝西索米星＞庆大霉素＝阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。肾功能损害时，应按说明书规定根据肌酐清除率水平调整给药剂量，延长给药间隔时间。

本类药物具有类似于筒箭毒碱阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等，在手术中应用肌肉松弛药时应避免同时用氨基糖苷类抗生素，两药联合可引起呼吸肌麻痹低钙血症。氨基糖苷类不宜静脉推注，静脉滴注时滴速不应过快，以防止本类药物大量进入血液与钙结合，突然发生神经肌肉接头传递阻滞引起呼吸肌麻痹。临床表现类似于过敏性休克，可用新斯的明和钙剂（静脉注射）抢救。本类反应以链霉素和卡那霉素较多发生，其他品种也不除外。患者原有肌无力症或已接受过肌肉松弛药者更易发生，一般应禁用。

口服卡那霉素可影响肠道对于脂肪、胆固醇、蛋白质、糖、铁等的吸收，严重者可引起脂肪性腹泻和营养不良。其原因可能是由于药物对于肠壁绒毛细胞的直接损害，以及抑制肠道乳糖酶的活性。这一作用与口服剂量成正比，但在注射用药时则不明显。

有血象变化、肝药酶增高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。菌群失调和二重感染也有发生。本类药物也可引起过敏反应，包括过敏性休克、皮疹、荨麻疹、药物热、粒细胞减少、溶血性贫血等。本类药物的毒性反应与其血药浓度密切相关，因此在用药过程中宜进行药物浓度监测。氨基糖苷类抗生素的临床使用注意事项见表2－38。

目前氨基糖苷类仍然是国内临床上常用的药物，主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的严重全身感染。氨基糖苷类性质稳定，有效期长，水溶性好，制剂除粉针外，还可制成水针剂。其抗菌作用受pH影响，在碱性条件下抗菌作用增强。本类药物与人血清蛋白结合率低，大多低于10%（范围0～25%）。在处理病原菌尚未查明的严重感染或败血症，或严重革兰阴性杆菌败血症、肺炎、脑膜炎或金葡菌或肠球菌属感染时，本类药物常与其他抗生素联合应用。表2－39列出了氨基糖苷类抗生素的制剂特点和临床选择特点。

自从1944年链霉素的发现，一系列天然的和半合成的氨基糖苷类药物迅速被开发利用，其总数已超过3000种，其中微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近二百种。继发现链霉素后，又成功地上市了一系列具有里程碑意义的化合物（卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素），确立了氨基糖苷类抗生素在治疗革兰阴性菌感染中的地位。大部分氨基糖苷类抗生素具有预期的药动学特性，而且与其他抗生素具有协同作用，使其成为治疗危及生命感染的优良品种。氨基糖苷类抗生素对葡萄球菌属和各种革兰阴性杆菌有PAE，此种作用随着细菌接触药物时间的长短和药物浓度的增高而增强。通常在体外实验中（用肉汤或人血清），氨基糖苷类对各种细菌常有1～3小时的PAE；在体内对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌的PAE可延长至4～8小时。

院内获得性肺炎的常见致病菌为革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、大肠埃希菌以及克雷伯菌属或沙雷菌属等。氨基糖苷类抗生素单一疗法的治疗效果令人满意，但与β－内酰胺类抗生素合用时的疗效更好。然而，联合疗法对肠杆菌属引起的革兰阴性菌性肺炎的治疗效果并不优于β－内酰胺类抗生素单一疗法。此外，联合疗法对铜绿假单胞菌性肺炎的疗效不明，但短程（数日）联合疗法对于休克或低血压患者可能是有用的。氨基糖苷类抗生素雾化吸入疗法已被用于接受机械通气肺炎患者的治疗。一项回顾性研究比较了这类抗生素的吸入法与静脉注射（氨基糖苷类抗生素＋β－内酰胺类抗生素）联合方案对重度革兰阴性菌（大多为铜绿假单胞菌）感染的临床效果及安全性。结果表明，吸入疗法组患者的临床症状完全消除率明显高于静脉注射组（分别为81%和31%），微生物治愈率也同样高于后者（分别为77%和5%）。此外，吸入组患者无1例出现肾功能损伤，而静脉注射组的肾损伤率高达31%。其他临床研究结果显示，收治于ICU的呼吸机相关性肺炎（由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起）患者对这类抗生素雾化吸入疗法同样具有良好的临床应答。据此，氨基糖苷类抗生素吸入法被认为在治疗上述重度革兰阴性菌感染方面似乎具有更强的抗菌活性而无肾功能损伤的优势，但此结论尚有待更多临床对照试验的检验。

20世纪70～90年代，半合成氨基糖苷类抗生素地贝卡星、阿米卡星、奈替米星、异帕米星及依替米星相继出现，表明通过半合成的途径可成功地获得对早期抗生素耐药的细菌有效且不良反应较低的氨基糖苷类抗生素。但耐药性菌株的出现及耳、肾毒性等副作用的发现极大地限制了这类抗生素的发展。细菌对本类药物的耐药性主要是通过质粒传导产生钝化酶而形成的，各品种间有交叉耐药。已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶，分别作用于相关的碳原子上的NH ₂或OH基团，使之生成无效物（个别代谢产物仍具一定的抗菌活性）。一种药物能被一种或多种酶所钝化，而几种氨基糖苷类药物也能被同一种酶所钝化。因此，在不同的氨基糖苷类药物间存在着不完全的交叉耐药性。产生钝化酶的质粒（或DNA片段）可通过结合方式在细菌细胞间转移，使原来不耐药的菌细胞产生耐药性。随着分子生物学技术的日益发展，通过基因方法，大量的耐药基因已被鉴定出来，使得耐药机制的研究更为深入。

大环内酯类系一类含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧G ^＋球菌、G ^－和厌氧球菌感染的首选药，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好的作用，临床可用做β－内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。20世纪50年代发现第一代药物——红霉素，后因抗菌谱窄、不良反应大、耐药性等问题，20世纪70年代起又陆续发展了第二代半合成大环内酯类抗生素，最具代表性的是阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素，由于具有良好的PAE，现已广泛用作治疗呼吸道感染的药物。然而，由于细菌对大环内酯类的耐药性日益严重，促使人们加紧开发第三代大环内酯类，代表药有泰利霉素和喹红霉素。

（1）14元环内酯类，包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。

（2）15元大环内酯类，包括阿奇霉素。

（3）16元大环内酯类，包括麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。

大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t－RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。

大多数品种可供口服，吸收后血药浓度较低，但在组织和体液中的分布广泛，肝、肾、肺等组织中的浓度可高于同期血药浓度数倍；在胸腔积液、腹水、脓液、痰、尿、胆汁等中均可达有效浓度，但不易透过血脑屏障。本类药物主要在肝脏代谢，从胆汁中排出，胆汁中浓度可为血药浓度的10～40倍，进行肠肝循环，粪中含量较高，极少被血液透析和腹膜透析清除。具体见表2－40。

大环内酯类的主要不良反应有以下几类：

1.主要有恶心、呕吐、口干和食欲减退等，常发生于大剂量用药时，停药后症状消失。

2.偶有皮疹、药疹等过敏反应。

3.偶有头晕、头痛、嗜睡、乏力症状。

4.偶有肝功能异常（血清碱性磷酸酶、胆红素、氨基转移酶暂时性升高）的报道。酯化红霉素有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。

5.可能导致QT间期延长，引起心律失常。

6.易出现二重感染、口腔或阴道念珠菌感染。

7.静脉给药时可发生耳鸣和视觉障碍，停药或减量可恢复。

8.注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液浓度宜稀（＜0.1%），滴入速度不宜过快。

9.本类药物可抑制茶碱的正常代谢（罗红霉素、乙酰螺旋霉素对茶碱的影响小）。两者联合应用可使茶碱血药浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此两者联用时应监测茶碱血药浓度，以防意外。

大环内酯类药物的临床注意事项见表2－41。

大环内酯类抗生素抗菌谱较窄，通常为生长期抑菌剂，高浓度时表现杀菌作用。抗菌谱包括葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌、产气梭状芽孢杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。第一代药物主要对大多数G ^＋菌如厌氧菌、白喉棒状杆菌和包括奈瑟菌、嗜血杆菌在内的部分G ^－菌有强大的抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好的作用。对产生β－内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有一定的抗菌活性。第二代药物扩大了抗菌范围，增加和提高了对G ^－菌的抗菌活性。具体见表2－42。

大环内酯类抗生素的抗菌谱广，不仅对革兰阳性菌有一定的活性，而且对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、部分革兰阴性菌、部分厌氧菌以及支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体、螺旋体和立克次体等均有活性，副作用和不良反应比四环素类、氨基糖苷类和多肽类抗生素小，且无β－内酰胺类抗生素样的过敏反应，是临床常用的一类抗生素。

肺炎支原体、衣原体是引起小儿呼吸道感染的主要致病菌，大环内酯类抗生素是治疗肺炎支原体、衣原体、军团菌最有效的药物，轻症可以口服，重症可以静脉给予阿奇霉素10mg／（kg·d），疗程7～10天，待临床症状、体征改善后，改用口服阿奇霉素，连用3天即可。国内临床应用表明，大环内酯类与β－内酰胺类联用治疗CAP取得了较好的临床疗效。

大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、四环素类抗生素是治疗肺炎支原体的常用药物。氟喹诺酮类抗生素能对骨骼发育产生不良影响，一般情况下应避免用于18岁以下的未成年人；四环素类抗生素可引起牙齿黄染及牙釉质发育不良，也不宜用于8岁以下的患儿。因此，大环内酯类抗生素是治疗儿童支原体肺炎的首选药物，其中阿奇霉素及克拉霉素等新型大环内酯类药物具有半衰期长、胃肠道反应轻、生物利用度高及细胞内药物浓度高等特点，与红霉素相比，患者的依从性和耐受性更好，临床应用更有优势。

大环内酯类药物在肺部血药浓度高，对溶血性链球菌、肺炎链球菌所致的急性扁桃体炎、猩红热、急性咽炎、鼻窦炎、肺炎；肺炎支原体肺炎、肺炎衣原体肺炎、沙眼衣原体引起的婴幼儿肺炎；李斯特菌病、军团菌病、金黄色葡萄球菌（包括产酶菌株）所致的肺炎有良好疗效。但随着抗生素的广泛应用，细菌耐药问题日益严重，肺炎链球菌、葡萄球菌对红霉素的耐药率高达60%以上。根据最近的调查结果，在日本、法国及德国，肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率分别达到了30.6%、9.8%和3.0%，而在我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80%，北京朝阳医院报道成人肺炎支原体对红霉素的耐药率也达到了69%。

大量研究数据表明，我国儿科呼吸道感染革兰阳性球菌对大环内酯类耐药非常严重，这与国内长期以来过度使用大环内酯类抗生素尤其阿奇霉素有关。有文献报道浙江某医院儿科临床分离的葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌对阿奇霉素的耐药率高，对流感嗜血杆菌较敏感。

细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制主要有以下几种：①靶位的结构改变。细菌合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药，多由ermA、ermB和ermC基因介导，这种耐药水平高，最低抑菌浓度（MIC）一般可高达≥64μg／ml。②外排增多。某些细菌产生外排泵，针对性地泵出大环内酯类药物，多由mefA和mefE基因介导，由这一机制造成的耐药水平较低，MIC一般为＜16μg／ml。③少数菌株因核糖体突变发生耐药。各地区由于抗生素使用不同、流行病原体克隆特征不同，分离株对大环内酯类的耐药机制存在差异。

Cao等在10例起始接受大环内酯类抗生素治疗的肺炎支原体肺炎患者中的调查结果显示，9例大环内酯类抗生素耐药菌株感染者退热时间均超过了72小时，而且临床医师均经验性更换了抗生素。根据现有的研究结果，建议在临床工作中，对于大环内酯类抗生素治疗72小时仍无明显改善的成人肺炎支原体肺炎患者，应考虑大环内酯类抗生素耐药菌株感染的可能，若无明确禁忌证，可换用呼吸喹诺酮类药物或四环素类抗生素。

第三代大环内酯类酮内酯类抗生素（泰利霉素和喹红霉素）克服了前两代大环内酯类抗生素会诱导细菌产生耐药性的问题，但保留了对非耐药菌的良好抗菌活性，同时对耐大环内酯类抗生素的肺炎链球菌以及金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和流感嗜血杆菌等也显示有较强的抗菌活性。不过，即使是酮内酯类抗生素，仍不能很好地抑制对MLS _B耐药的金黄色葡萄球菌等。大环内酯类药物在治疗肺炎支原体、军团菌等微生物感染时有特别的价值，但考虑到其耐药性的严峻形式，并不适合将其作为儿科常见细菌感染的首选治疗药物，对于呼吸道感染儿童首选推荐β－内酰胺类或头孢菌素类抗生素，同时还应加强对儿科呼吸道感染的病原学诊断和耐药监测。

林可霉素类抗生素包括林可霉素和克林霉素。林可霉素由链丝菌产生，克林霉素是林可霉素分子中第7位的羟基以氯离子取代的半合成品。两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效均优于林可霉素，故临床常用。

作用机制与大环内酯类相同，能不可逆性结合到细菌核糖体的50S亚基上，抑制细菌蛋白质合成。大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内酯类存在交叉耐药性，耐药机制也相同。

林可霉素口服吸收差，克林霉素口服可被完全吸收。两药的血浆蛋白结合率高达90%以上。能广泛分布到全身组织和体液中并达到有效治疗水平，药物吸收后分布广泛，可进入唾液、痰、胸腔积液、胆汁、精液、前列腺、肺、肝脏、膀胱、阑尾、软组织、骨和关节，可透过胎盘屏障，可分泌入乳汁，当脑膜发炎时能渗入脑脊液。在肝脏经氧化代谢成无活性的产物或经胆汁排入肠道或经肾小球滤过。少量原形药物排入尿中。林可霉素类的常用剂量及其代谢见表2－43。

1.胃肠道反应　恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状；严重者有腹绞痛、腹部压痛、严重腹泻（水样或脓血样），伴发热、异常口渴和疲乏（假膜性肠炎）；腹泻、肠炎和假膜性肠炎可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。

2.血液系统　偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减低、中性粒细胞缺乏和血小板减少，再生障碍性贫血罕见。

3.过敏反应　可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管神经性水肿和血清病反应等，罕有表皮脱落、大疱性皮炎、多形红斑和Stevens－Johnson综合征的报道。

4.偶有应用本品引起黄疸的报道。

5.快速滴注本品时可能发生低血压、心电图变化甚至心跳、呼吸停止。

6.静脉给药可引起血栓性静脉炎。

7.因有神经肌肉阻滞作用，会加重老年前列腺增生患者的排尿困难。

林可霉素类药物的临床使用注意事项见表2－44。

本类药物主要用于厌氧菌，包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧G ^＋球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。对金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选药。

两药的抗菌谱与红霉素类似。克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4～8倍。最主要的特点是对各类厌氧菌有强大的抗菌作用，对需氧G ^＋菌有显著活性，对部分需氧G ^－球菌、人类支原体和沙眼衣原体也有抑制作用。但肠球菌、G ^－杆菌、MRSA、肺炎支原体对本类药物不敏感。

林可霉素类药物的制剂特点和临床选择特点见表2－45。

克林霉素是1966年由Magerlein等以氯离子取代林可霉素分子中第7位羟基而得的半合成衍生物。克林霉素磷酸酯为克林霉素2位羟基磷酯化的衍生物，其在体外无抗菌活性，注射后在体内经碱性水解酶水解，形成克林霉素而发挥抗菌活性。克林霉素通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌效能，对大多数革兰阳性菌和某些厌氧的革兰阴性菌都有抗菌作用。敏感菌包括肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括产酶株）、化脓性链球菌、草绿色链球菌等；敏感的厌氧菌包括杆菌属、消化球菌、消化链球菌、双歧杆菌、脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、梭杆菌属、丙酸杆菌、真杆菌、破伤风杆菌以及某些放线菌等。克林霉素对粪链球菌、某些梭状芽孢杆菌、奴卡菌、酵母菌、真菌和病毒均不敏感。脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆菌以及大多数革兰阴性菌对本药耐药，且本药不透过血脑屏障，不能用于脑膜炎。

克林霉素因抗菌活性强（是林可霉素的4～8倍）、抗菌谱广、耐药性强而被列入治疗多种感染的高效抗菌药物之一；又因克林霉素口服吸收程度高（90%），体内分布广泛（脑脊液除外），尤其在骨组织及胆汁中可达到高浓度，使用方便，且用药前无需做皮肤过敏试验，所以在临床上各科应用较广泛。叶世涛考察了克林霉素磷酸酯在下呼吸道厌氧菌感染中的治疗效果。96例患者全部都有咳嗽、咳痰、发热等症状，经临床和痰液检查确定为厌氧菌感染。研究结果表明，采用克林霉素磷酸酯治疗下呼吸道厌氧菌感染的疗效（有效率为93.8%）优于替硝唑（有效率为47.9%）。黄伟等考察了克林霉素治疗53例呼吸道感染的临床疗效。53例中有上呼吸道感染、急性支气管炎、细菌性肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张。结果显示克林霉素的临床总有效率达96.2%。

林可霉素类不宜与大环内酯类药物合用，因其作用机制相同，产生拮抗，诱导耐药性的产生。但毛文英提出治疗小儿支原体肺炎时，阿奇霉素联用克林霉素的疗效（有效率为84.4%）优于单用阿奇霉素（有效率为40.6%），且联用时并未明显增加不良反应的发生率。沈春华通过试验对比，提出克林霉素辅助阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的有效率比单用阿奇霉素高。

喹诺酮类为全合成抗菌药物，主要作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ和（或）拓扑异构酶Ⅳ（前三代仅作用于拓扑异构酶Ⅱ），抑制细菌DNA合成起杀菌作用。20世纪60年代喹诺酮类药物开始应用于临床抗感染治疗，近50年来发展迅速，现已经成为仅次于头孢菌素类的抗菌药物。喹诺酮类抗菌药物具有下列特点：①抗菌谱广，对需氧革兰阳性菌和革兰阴性菌均有很好的抗菌作用，同时对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌有较好的抗菌活性；②体内分布广，组织浓度高，特别在肾脏、肝脏、肺及皮肤中分布能有效地达到抑菌或杀菌浓度；③半衰期长，可减少给药次数；④多数品种有口服及注射剂型，重症或不能口服用药患者可先静脉给药，病情好转后可改为口服序贯治疗；⑤不良反应轻，患者易耐受。

喹诺酮类按发明先后及其抗菌性能的不同可分为四代：

第一代代表药物为萘啶酸（1962年），抗菌谱较窄，仅对大肠埃希菌、变性杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分菌株有抗菌作用，用于敏感菌所致的尿路和肠道感染。

第二代代表药物为吡哌酸（1973年），由于分子中7位哌嗪基的引入，其组织渗透性得到提高，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷杆菌也有一定的抗菌作用，用于敏感菌所致的尿路和肠道感染。

第三代代表药物有氧氟沙星（1981年）、环丙沙星（1983年）、左氧氟沙星（1992年）等，6位氟原子的引入提高了该类药物的组织渗透性和对DNA回旋酶的抑制活性。对肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、沙雷菌属和枸橼酸杆菌属等肠杆菌的抗菌活性增强，同时对葡萄球菌等革兰阳性球菌也有抗菌作用。

第四代代表药物有莫西沙星（1999年）、加替沙星等（2000年），由于8位引入甲氧基（莫西沙星及加替沙星）、7位引入双环（莫西沙星），此类药物对革兰阳性球菌与厌氧菌的作用显著加强，抗革兰阴性杆菌的作用与环丙沙星相似，同时对衣原体、支原体、军团菌也有较强作用。第四代喹诺酮能够比较全面地覆盖呼吸道感染的常见致病原，在药动学方面，这些品种在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度较环丙沙星高，且半衰期更长、口服剂型的生物利用度更高。

由于第一、第二代喹诺酮类药物安全性低、抗菌活性差，目前已较少应用于临床。部分第三代喹诺酮类（左氧氟沙星）及第四代喹诺酮类药物在抗菌活性和药动学方面能够较好地满足下呼吸道感染的治疗需要，因此被统称为“呼吸喹诺酮类药物”。表2－46列出了临床常用喹诺酮类的用法用量及代谢情况。

随着在临床上的广泛使用，喹诺酮类的不良反应不容忽视，其临床常见的不良反应有胃肠道反应、中枢神经反应、光毒性、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、肝肾毒性、软骨毒性、跟腱炎及跟腱断裂、QT间期延长、血糖紊乱等。该类药物的不良反应通常发生在近期用药后且发生率与用药剂量和疗程呈正相关，多数不良反应的发生率与药物分子结构密切相关，而与年龄无相关性（老年患者较易出现中枢神经系统不良反应）。喹诺酮类不良反应的发生率与分子结构的相关性主要表现在：①C ₈位氯、氟原子取代后，可使药物亲脂性增强和半衰期延长，但也可导致该类药物在皮肤中蓄积而诱发光毒性（如洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星、克林沙星、西他沙星等）；②体外实验模型研究显示，喹诺酮类药物对GABA受体的阻断作用与C ₇位哌嗪环取代基密切相关：非取代哌嗪侧链＞氨基吡咯环侧链＞烷基哌嗪侧链。当然，最终决定喹诺酮类中枢不良反应大小的是药物在脑组织中浓度，这与血药浓度、药物的亲脂性及人体血脑屏障关系密切。经临床观察喹诺酮类药物致中枢不良反应发生的概率大小为氟罗沙星＞曲伐沙星＞诺氟沙星＞司帕沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氟沙星＞培氟沙星＞左氧氟沙星；③C ₅位甲基（—CH ₃）、氨基（—NH ₂）的引入能导致心脏毒性明显增加，主要与QT间期延长有关（如格帕沙星、司帕沙星）；④N ₁位取代基2，4－二氟苯基是导致肝毒性的一个重要因素（如曲伐沙星、加替沙星）；⑤具有1、8位两个氮原子的萘啶酮类喹诺酮药物的严重不良反应的发生率将提高（如萘啶酸、吡哌酸、依诺沙星、妥舒沙星、曲伐沙星、吉米沙星等）。同时，由于多数喹诺酮类药物对CYP450（CYP1A2）有不同程度的抑制作用，药物联用时可导致其他药物代谢速度减慢，血药浓度升高，不良反应发生率增加，故必要时应监测血药浓度（如茶碱、华法林、咖啡因等）。按照对CYP450抑制能力的强弱排序依次为依诺沙星、环丙沙星、诺氟沙星、洛美沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。

常用喹诺酮类的临床使用注意事项见表2－47。

第一、第二代喹诺酮类药物抗菌谱窄，无法覆盖细菌性肺炎的常见致病菌，同时因为其抗菌活性较低、生物利用度低，不推荐用于细菌性肺炎的治疗。虽然第三、第四代喹诺酮类药物目前广泛用于肺炎的治疗，但由于每种药物的化学结构、抗菌谱及临床作用特点各异，在针对具体患者选药时必须综合考虑药物抗菌谱、细菌耐药情况、制剂特点、不良反应、患者自身等因素。表2－48列出了用于治疗细菌性肺炎的常用喹诺酮类药物的制剂特点和临床选择特点。

表2－49列出了几种喹诺酮类药物对非典型病原菌体外抑菌活性的研究。

喹诺酮类药物的抗菌机制主要为抑制细菌DNA合成，作用于细菌DNA拓扑异构酶Ⅱ和（或）拓扑异构酶Ⅳ，造成酶－DNA复合物断裂，终止DNA的复制而产生细胞毒性。喹诺酮类对多数革兰阴性菌的主要作用位点是DNA旋转酶，拓扑异构酶Ⅳ为第二靶点，而对革兰阳性菌的作用位点以拓扑异构酶Ⅳ为主。多数喹诺酮类药物可同时作用于上述两种酶，在一定程度上能降低细菌对药物的耐药率。

喹诺酮类治疗肺炎具有抗菌谱广、肺组织浓度高、作用机制独特、不良反应少等特点，从药动学／药效学特点（PK／PD）分析，喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物。新喹诺酮的半衰期较长，可以一天一次的方式给药，提高患者的依从性。这类药物口服剂型可使住院静脉注射疗法改为门诊口服治疗，使喹诺酮类具有相对较高的性价比，各种临床治疗指南将喹诺酮类列为肺炎经验疗法中的可选择药物。

社区获得性肺炎（CAP）的常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。对此呼吸喹诺酮类在抗微生物谱方面占有一定优势，抗菌谱基本能覆盖CAP的病原体，而β－内酰胺类抗生素对支原体、衣原体、军团菌等完全无效，同时大环内酯类对革兰阴性菌的效果差，耐大环内酯类革兰阳性菌（如肺炎链球菌）也逐渐增多；另一方面与大环内酯类抗生素日益严峻的耐药形势相比，喹诺酮类药物仍然对肺炎支原体保持了良好的抗菌活性。在临床常用的喹诺酮类药物中，左氧氟沙星、莫西沙星等呼吸喹诺酮类药物对CAP病原体具有良好的抗菌活性，而且具有较好的肺组织穿透性和较高的吞噬细胞内浓度，是治疗CAP的理想药物。

对于医院获得性肺炎（HAP），多数为细菌感染引起，混合感染亦较常见。常见的致病菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等革兰阴性杆菌，以及金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，其中多为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等呼吸喹诺酮类药物可作为初始治疗选择，对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌及革兰阳性球菌等均有较好的抗菌活性。美国胸科学会与感染病学会2005年联合发布的《医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎和医疗保健相关性肺炎治疗指南》中明确指出，初始抗菌药物经验治疗推荐使用左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星。对于有多药耐药感染危险因素、晚发的不同严重程度的HAP患者，病原菌主要为有多药耐药病原菌，包括铜绿假单胞菌、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、MRSA及嗜肺军团菌，推荐抗菌药物联合治疗，方案包括β－内酰胺类／β－内酰胺酶抑制剂联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）或氨基糖苷类（如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）。但当病原菌已经明确为大肠埃希菌时，除非有药敏试验结果的支持，原则上不宜选择喹诺酮类药物。

近年来由于喹诺酮类药物在临床及畜牧业的广泛应用，细菌的耐药率也逐年增长。喹诺酮类抗菌药物进入我国仅二十多年，细菌对其的总耐药率已达60%～70%，居全球首位。细菌对喹诺酮类药物的耐药机制为：①细菌DNA拓扑异构酶Ⅱ、拓扑异构酶Ⅳ突变；②外膜通透性降低；③细胞主动外排机制；④质粒介导的喹诺酮耐药。其中耐药率上升最显著的是大肠埃希菌，1992年耐药率检出为41%，2010年耐药率为55%～60%，2011年大肠埃希菌对环丙沙星及左氧氟沙星的耐药高达65%。虽然喹诺酮类药物对甲氧西林敏感的葡萄球菌仍保持良好的活性，但随着近年来MRSA、MRCNS（耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌）检出率的增高，葡萄球菌属对喹诺酮类也显示出较高耐药性（2011年全国细菌耐药检测显示，金葡菌对左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率分别为51.9%和48.2%）。调查研究显示，喹诺酮类对铜绿假单胞菌仍具有较好的抗菌活性（2006～2011年全国耐药率检出为20%～30%），而不动杆菌属对喹诺酮类耐药显著（2006～2011年全国耐药率检出为60%～70%）。肠杆菌科细菌除大肠埃希菌外，其他菌种的耐药率上升较为缓慢，沙门菌属、志贺菌属等细菌仍多数敏感。

总体来说，喹诺酮类在肺炎治疗中疗效卓越、安全可靠。但也需做具体分析，不能盲目地一概而论，针对肺炎病原体、药物抗菌谱、细菌耐药情况及患者自身因素，从临床需要出发，根据不同喹诺酮药物各自独特的作用机制和临床疗效，正确选择最佳药物。例如肺炎链球菌所致感染时，应优先选用莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等新喹诺酮，以降低细菌出现耐药性的概率；而对于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌引起的感染时，鉴于其对所喹诺酮类药物均十分敏感，至今极少见到其产生耐药性的报道，可选用一些早期的喹诺酮类药物，如氧氟沙星等；当致病菌为铜绿假单胞菌时，首选环丙沙星。

硝基咪唑类药是一种合成抗菌类药物，对各种厌氧菌具有强大的抗菌活性，对原虫包括滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫也有效。目前仍为治疗原虫和厌氧菌感染的重要首选药物，常与其他抗生素联合应用于临床的各个领域。该类药物在血中和脑脊液中浓度高，不良反应以消化道反应为主。

此类药物的杀菌机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。药物的硝基被还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细菌死亡。耐药菌往往缺乏硝基还原酶因而对本品耐药。本品抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂。

在我国，常用的硝基咪唑类衍生物包括甲硝唑、替硝唑和奥硝唑。甲硝唑对大多数厌氧菌具有良好的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌的活性较差；此外，对滴虫、阿米巴原虫、麦地那龙线虫等病原体也有很强的作用。替硝唑对各种常见的致病厌氧菌及滴虫均有显著的杀灭作用，其活性较甲硝唑强2～4倍，生物利用度高，起效时间快，且不良反应比甲硝唑低。奥硝唑是第三代硝基咪唑类衍生物，主要以药物原形或活性代谢产物与细胞成分相互作用，从而导致致病微生物死亡；初步研究表明，此药对克罗恩病有效。此类药物口服给药生物利用度高，药物吸收后可广泛分布于各组织和体液中，能通过血－脑脊液屏障，主要在肝脏代谢。

表2－50列出了常用硝基咪唑类药物治疗厌氧菌感染的成人常用量及代谢情况。

使用甲硝唑的病例15%～30%出现不良反应，以消化道反应最为常见，包括恶心、呕吐、食欲缺乏、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状有头痛、眩晕、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。最严重的不良反应为高剂量时可引起癫痫发作和周围神经病变，后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长程用药可产生持续周围神经病变。

替硝唑的不良反应亦以消化道症状最为多见，与甲硝唑相比较少见而轻微。主要有恶心、畏食、腹泻、口中有金属味，偶见头痛、疲倦、眩晕、皮肤瘙痒、皮疹、深色尿、便秘及全身不适也有报道。可导致白细胞、中性粒细胞一时性减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。静脉滴注部位偶致静脉炎。有时也可出现癫痫发作、共济失调、双硫仑样反应等。

奥硝唑的不良反应与甲硝唑和替硝唑相似，中枢神经系统可见头痛、疲倦、眩晕、癫痫发作、运动失调、意识短暂消失等；胃肠道可见恶心、呕吐、轻度胃部不适、口腔异味等。其他可见肝功能异常、白细胞减少、皮疹、腰部胀痛。阴道给药偶见外阴灼痛、肿胀等。致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑。

硝基咪唑类药物的临床使用注意事项见表2－51。

硝基咪唑类衍生物除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外，近年广泛用于抗厌氧菌感染，对需氧菌或兼性厌氧菌则无效。对下述厌氧菌效果较佳：①梭状芽孢杆菌属（为有芽孢杆菌），包括破伤风杆菌、产气荚膜杆菌（致气性坏疽）、肉毒杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等；②拟杆菌属（为无芽孢杆菌），包括常致病的脆弱拟杆菌等；③厌氧球菌。常用于防治术后腹腔和盆腔感染及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎和脑脓肿等，也可用于消化道和口腔感染，7～10日为一疗程。也可与葡萄糖制成输液供静脉滴注。应注意以下几点：①有多种消化道反应或不适，还可加重白念珠菌感染，对泌尿系统也可造成刺激；②有中枢神经系及白细胞减少等反应；③动物实验证明可致畸，在人类虽未见报道，但也禁用于孕妇和哺乳期妇女；④服药期间忌酒，否则会引起严重反应。

表2－52列出了硝基咪唑类药物的制剂特点和临床选择特点。

目前对甲硝唑合理使用的策略主要根据其药动学特点、临床使用经验进行总结：甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、真杆菌、韦荣球菌、消化球菌和消化链球菌等。放线菌属、乳酸杆菌属、丙酸杆菌属对本品耐药。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。对溶组织阿米巴、阴道滴虫具有良好的抗原虫作用。与青霉素类、头孢菌素类或氨基糖苷类联合使用，预防经阴道子宫切除术，阑尾穿孔切除术，小肠远端及结肠、直肠手术及腹腔手术后厌氧菌感染。甲硝唑出现不良反应与其给药途径密切相关，因此，临床中使用甲硝唑时应尽量采用口服给药，如必须静脉给药时，应注意控制滴注速度，以防止血药浓度过高。大剂量使用甲硝唑时容易发生消化道出血等消化系统的不良反应，因此要加强指导用药，以防止过度服药现象产生。甲硝唑经肝脏代谢，因此对肝功能不全的患者使用甲硝唑时应酌情减量。甲硝唑能够引起过敏反应，对儿童伤害性更大，因此过敏性体质者、妊娠3个月以内的孕妇及哺乳期妇女应禁止使用甲硝唑。

替硝唑是甲硝唑的乙磺酰基衍生物，是继甲硝唑后研制成的疗效高、疗程短、半衰期长、耐受性好的抗厌氧菌药物，抗菌作用与甲硝唑相似，副作用少，与其他抗生素联合应用于各个领域。本品是最常用的抗厌氧菌及抗原虫药，对各种常见的治病厌氧菌及滴虫均有显著的杀灭作用，其活性较甲硝唑强2～4倍，生物利用度高，半衰期为12～14小时，各种途径给药均易吸收，且组织分布广，应用方便，副作用较轻。由于替硝唑在抗厌氧菌及抗厌氧原虫方面具有独特疗效及优于甲硝唑的特性，已成为临床抗厌氧微生物感染的首选药物。

奥硝唑作为第三代硝基咪唑类衍生物，作用于厌氧菌、阿米巴、贾第鞭毛虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻止其转录复制而导致致病菌死亡。奥硝唑药效持续时间长，可减少患者服药次数，方便使用；在抗厌氧菌感染方面，奥硝唑的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，疗效优于甲硝唑和替硝唑；局部用药疗效好于甲硝唑和替硝唑。

糖肽类抗生素是一组从放线菌中提取的，以高度修饰的线状七肽为核心，侧链连接糖基的抗生素。自20世纪50年代发现万古霉素以来，已经有数十个糖肽类抗生素从土壤的放线菌属中分离获得，其中主要代表药物有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。糖肽类抗生素对革兰阳性菌有强大的杀菌作用，主要通过与细菌细胞壁肽聚糖前体的D－丙胺酰－D－丙氨酸末端结合，并抑制转糖基作用而阻止肽聚糖的延伸和交联，使细胞壁合成受阻，最终导致细菌溶解死亡，且不与青霉素类竞争结合部位。糖肽类抗生素因能杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），目前广泛用于临床。

糖肽类抗生素口服几乎不吸收，且肌内注射可致局部剧痛和组织坏死，故推荐静脉给药（替考拉宁可用于肌内注射）。静脉注射后此类药物广泛分布于全身大多数组织和体液内，达到有效的血药浓度。表2－53列出了常用的糖肽类药物的用法用量及代谢特点。

糖肽类药物的不良反应主要有耳毒性、肾毒性、过敏反应、消化系统反应等，其中万古霉素、去甲万古霉素的毒性较替考拉宁大，替考拉宁的不良反应（除血小板减少外）一般轻微而短暂，发生率低。

血药浓度为40mg／L时，患者可出现耳鸣和高频听力下降；血药浓度超过80mg／L持续数日，可出现听神经损害、听力减退甚至缺失、耳鸣或耳部饱胀感。临床大剂量长疗程应用时应注意监测患者听力。

谷浓度超过30mg／L时多发生，主要损害肾小管。早期可有蛋白尿、管型尿，继之出现血尿、尿量或排尿次数显著增多或减少等，严重者可致肾衰竭。在大剂量（血药浓度超过60～100mg／L）和长时间应用时尤易发生。

少数患者用药可出现皮肤瘙痒、药物热等过敏反应症状，偶见过敏性休克。部分患者静脉滴注过快或浓度过高时可出现颈部、上肢和上身皮肤潮红、瘙痒和血压下降，被称为“红人综合征”，这与糖肽类引起的组胺释放有关，停药并应用抗组胺药和糖皮质激素治疗有效，要求1g药物的滴注时间不得少于60分钟。万古霉素的“红人综合征”发生率高于去甲万古霉素和替考拉宁。

口服给药可引起恶心、呕吐等胃肠道症状。可出现黄疸、肝功能异常，偶有假膜性结肠炎报道。

输注浓度过高或速度过快时可致注射部位剧烈疼痛，严重者可致血栓性静脉炎。

有发生可逆性白细胞减少的报道，停药后可迅速复原。可逆性中性粒细胞缺乏症罕有报道。还有用药后出现嗜酸性粒细胞增多、血小板减少的报道。

糖肽类药物的临床使用注意事项见表2－54。

糖肽类抗生素临床应用于严重的革兰阳性菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌所致的感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。糖肽类的抗菌谱主要为对金葡球菌、表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林耐药的菌株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌（包括对青霉素耐药的菌株）等有较强的抗菌活性，对厌氧链球菌、难辨梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌、草绿色链球菌、牛链球菌、猪链球菌等也有一定的抗菌作用，对多数革兰阴性菌、分枝杆菌属、立克次体属、衣原体属或真菌均无效，而乳酸杆菌、明串珠菌、片球菌和诺卡氏菌以及丹毒丝菌属对糖肽类抗生素固有耐药。革兰阴性菌中，除少数细菌（如奈瑟菌）外，一般均对糖肽类抗生素耐药。

虽然糖肽类抗生素对革兰阳性菌有强的抗菌作用，但由于每种药物的分子结构及临床作用特点各异，在针对具体患者选药时必须综合考虑药物作用特点、细菌耐药情况、抗菌后遗效应、制剂特点、不良反应、患者自身疾病等因素，合理选择抗生素品种，制订最佳治疗方案。

糖肽类药物的制剂特点和临床选择特点见表2－55。

万古霉素、替考拉宁对常见革兰阳性球菌的体外抗菌活性见表2－56。

糖肽类药物主要用于：①肠球菌心内膜炎、棒状杆菌属（类白喉杆菌属）心内膜炎患者在对青霉素类药过敏时的首选用药；②口服适用于治疗抗生素相关性假膜性结肠炎经甲硝唑治疗无效者，或多重耐药葡萄球菌小肠结肠炎；③静脉给药适用于治疗葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌株和多重耐药菌株）所致的心内膜炎、骨髓炎、肺炎、败血症或软组织感染等；④静脉给药也适用于治疗对青霉素类或头孢菌素类药过敏，或经上述抗生素治疗无效的严重葡萄球菌所致感染；⑤静脉给药还可用于治疗对青霉素过敏或不过敏的血液透析患者发生葡萄球菌属所致的动、静脉分流感染。

2011年版《万古霉素临床合理应用中国专家共识》推荐呼吸系统经验性抗MRSA治疗主要有：

主要针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和非典型病原体。我国CAP中缺少确切MRSA的资料。借鉴国际经验，建议遇有以下情况时应考虑覆盖MRSA：①重症肺炎，且影像学呈现坏死性肺炎；②流感并发细菌性肺炎；③免疫功能低下或罹患多种严重基础疾病；④群居或不健康的生活方式，如军营中的士兵、监狱中的犯人等；⑤从事身体密切接触的某些体育运动（如橄榄球）的运动员（主要为皮肤感染，重症患者可能累及肺部）；⑥静脉毒瘾；⑦其他参考因素，如当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史等。当万古霉素经验性用于CAP时，建议联合甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）敏感的药物（苯唑西林、双氯西林、头孢唑林等），直至鉴定为MRSA时改用万古霉素单药治疗。

晚发性HAP（包括VAP）病原菌中MRSA占20%～30%。凡有下列危险因素时需要加用抗MRSA治疗：①长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院的患者，或近90天内曾住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者；②年龄≥65岁；③机械通气治疗≥5天；④近3个月内接受抗菌药物治疗史；⑤下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌；⑥严重脓毒症或脓毒症休克；⑦其他参考因素，与CAP同。具备≥2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强。当万古霉素经验性治疗HAP，适用于近3个月内未使用过糖肽类药物者。用作目标治疗，适用于MRSA对万古霉素的MIC＜2mg／L者。治疗肺炎特别是HAP（含VAP）要求谷浓度达到15～20mg／L。

万古霉素的治疗指征为住院（包括住ICU）的重症CAP患者，如果存在PRSP风险（如发病前3个月内用过抗菌药），又对β－内酰胺类严重过敏者，或青霉素的MIC≥4mg／L时。

万古霉素仅在β－内酰胺酶阳性、青霉素耐药的粪肠球菌确诊者可以应用，但此种情形很少见。

万古霉素是有一定PAE的时间依赖性抗菌药，对金葡菌的PAE为1～2小时。为减少细菌耐药，要求其血药浓度至少维持在10mg／L以上。基于万古霉素在组织、体液中穿透性不高，因此IDSA《MRSA指南》建议治疗耐药金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和药院获得性肺炎，为了使感染灶内药物浓度达到有效杀菌浓度，建议将万古霉素的血药谷浓度维持在15～20mg／L，且严重金黄色葡萄球菌感染治疗的成败与万古霉素血药谷浓度的高低有关。

万古霉素主要用于MRSA、MRSE及肠球菌感染，全部肠球菌对万古霉敏感，但有报道检出耐万古霉素的肠球菌，且检出率在逐渐增加，目前万古霉素仍然是治疗肠球菌感染的有效药物。自国外20世纪80年代后期报道第一株耐万古霉素肠球菌以来，糖肽类耐药性肠球菌的数量不断增多，甚至出现了耐药性向其他细菌转移的现象。近年来，已发现对万古霉素中度耐药的金葡菌，这类人往往长期使用万古霉素或有慢性疾病，耐药革兰阳性球菌引起的感染越来越多，MRSA、MRCNS及耐药肠球菌临床分离逐年增高，形势严峻，糖肽类抗生素作为治疗面耐药革兰阳性球菌感染的最后防线，临床选药应谨慎。另外，此类药物肾毒性严重，临床应用时应谨慎。

唑烷酮类抗生素的代表性药物利奈唑胺（linezolid）为Pharmacia和Upjohn公司一起开发的新型抗菌药，于2000年4月获FDA批准，其成为第一个用于临床的全合成 唑烷酮类抗菌药，其化名为（S）－N［［N－3－（3－氟－4－吗啉基苯基）－2－氧代－5－ 唑烷基］甲基］乙酰胺。利奈唑胺通过选择性地与细菌核糖体50S亚单位的23S核糖体核糖核酸上的位点结合，抑制mRNA与核糖体连接，抑制细菌核糖体的翻译过程，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。由于结构特殊及作用靶点独特，利奈唑胺与其他抗菌药多无交叉耐药。细菌对利奈唑胺耐药较明确的机制主要涉及靶位突变、甲基转移酶的产生等，但有些细菌的耐药机制尚不明确。

利奈唑胺为抑菌剂，但对肺炎链球菌等链球菌属可呈现杀菌作用，临床研究显示利奈唑胺对大多数革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌以及革兰阳性的厌氧菌都有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感。利奈唑胺对耐万古霉素葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐厌氧菌和青霉素肺炎球菌等均有良好活性，为临床治疗严重和（或）耐药革兰阳性菌感染提供了新的选择，但临床使用过程中发现其血液和神经系统的不良反应较突出，且易诱导细菌产生耐药。故临床上必须合理使用利奈唑胺才能充分发挥其优良的抗菌作用，减少不良反应的发生并延缓细菌耐药的产生。本节主要从用法用量、药动学特点、不良反应及临床运用等方面重点介绍利奈唑胺，为临床合理使用利奈唑胺提供参考。

利奈唑胺为时间依赖性抗菌药，口服吸收良好，生物利用度约为100%，口服0.6g，于1～2小时达峰，C _max为12.7mg／L；进食可使达峰时间推迟至2.2小时，C _max降低17%，但对AUC和生物利用度没有影响。静脉滴注本品0.6g，滴毕血药浓度为12.90mg／L，与口服时相近，认为口服与滴注间不必调整剂量，故可经静脉给药－口服方法进行序贯治疗。利奈唑胺的组织、体液穿透性好，在肺、皮肤、肌肉和脂肪组织以及脑脊液中均有较高的药物浓度，广泛分布于血液灌注良好的组织，血浆蛋白结合率约为31%，V _d为40～50L，在体内被氧化代谢为两种失活代谢产物——氨基乙氧乙酸和羟乙基氨基乙酸，此反应与细胞色素无关。其消除半衰期为4.4～5.2小时。给药量的65%经非肾途径清除，30%以原药形式随尿液排泄，40%以羟乙基氨基乙酸的形式、10%以氨基乙氧乙酸的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低（Cl和Clcr分别为120和40ml／min），提示有肾小管重吸收。大约6%和3%的药物分别以代谢产物羟乙基氨基乙酸和氨基乙氧乙酸的形式经粪便排出。本品在腹腔透析患者中的排泄无资料，血液透析3小时约可排出30%的给药量，因此血液透析的患者在完成透析后应适当补充剂量。肾功能损害患者中，利奈唑胺的剂量无需调整。轻度及中度肝功能损害者中，利奈唑胺的剂量无需调整，在重度肝功能损害者中尚缺乏临床资料。

利奈唑胺主要用于万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染包括伴发的菌血症，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐药的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株）引起的院内获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。为减少细菌耐药的发生，保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑敏感菌所致的感染。如可获得细菌培养和药敏试验结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些数据，当地的流行病学资料和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要。利奈唑胺半衰期较长且对敏感菌有一定的PAE，可一日2次给药。口服和静脉滴注的剂量相同，每次600mg，每12小时一次。治疗耐万古霉素肠球菌感染疗程为14～28天，肺炎、菌血症及皮肤软组织感染疗程为10～14天。

利奈唑胺具有良好的安全性，一般只发生轻度不良反应，见消化道症状及失眠、头晕、药物热、皮疹等。但应警惕骨髓抑制，尤其是血小板减少的发生。血小板减少是利奈唑胺最常见的不良反应，停药后多可恢复至基线水平。在高龄和低基础血小板计数的患者中需要密切监测全血细胞计数。临床研究显示，利奈唑胺所致导管相关性血流感染者的病死率高于其他抗生素（万古霉素、苯唑西林、双氯西林等），且病死率与患者感染的菌型有关（单独感染革兰阳性菌的患者在对比试验中病死率差异无显著性，而对于感染革兰阴性菌、同时感染革兰阳性和阴性菌及未感染病菌的研究对象而言，使用本药有更高的病死率）。

对本药过敏者禁用，正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物（如苯乙肼、异卡波肼）的患者或两周内曾经使用过这类药物的患者禁用。有骨髓抑制病史者、苯丙酮尿症、类癌综合征患者、未控制的高血压患者、嗜铬细胞瘤患者、未治疗的甲状腺功能亢进者慎用。妊娠安全性分级为C级，孕妇慎用。其可分泌进入乳汁，哺乳期妇女慎用，如要使用应暂停哺乳。

临床注意事项：

1.宜空腹或饭后服用，须避开高脂饮食及含酪胺食物和含醇饮料。

2.为一可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂，与类肾上腺素能和5－羟色胺（5－HT）类药物有潜在的相互作用，故禁忌并用拟肾上腺素药物（伪麻黄碱、多巴胺、肾上腺素等）和5－HT再摄取抑制药（如抗抑郁药）、禁用含酪胺食物（奶酪、肉干等）和含醇饮料（啤酒、红酒等）以免引起血压异常升高。

3.避免与减少血小板的药物合用。

4.与两性霉素B、氯丙嗪、地西泮、红霉素、喷他脒、苯妥英有配伍禁忌。

FDA批准利奈唑胺的适应证为用于治疗由VRE引起的败血症、医院获得性肺炎、复杂性皮肤及软组织感染以及社区获得性肺炎合并菌血症。利奈唑胺对日益常见的耐多药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有显著的抗菌活性和治疗疗效，但因利奈唑胺不是常规抗结核药，故目前尚无相应的体外药敏试验数据。

利奈唑胺对肾脏的毒性低，通过肝、肾两条途径排泄，故可用于肝、肾功能不全等特殊人群。利奈唑胺被FDA列为妊娠分级C级，即只有在确认其对孕妇的治疗益处大于对胎儿的危害之后方可用于妊娠患者。临床多个研究已证实了利奈唑胺用于治疗敏感菌所致的儿童和老年人感染的有效性和安全性，但血小板减少的发生率较高，尤其是在治疗时间超过10天时更为显著。因此，建议使用利奈唑胺治疗上述患者时应尽可能缩短治疗时间并注意监测血小板水平变化，至少每周复查一次血常规，发现血小板减少后即及时予于对症治疗或停药。总之，对肝、肾功能不全者以及老年人、新生儿和婴幼儿的耐药革兰阳性菌感染，利奈唑胺是可考虑的治疗选择之一，但需注意监测血小板减少，对老年人和早产新生儿尤其需要注意这一不良反应；用于孕妇前则须充分权衡利弊。

十多年的临床应用经验表明，利奈唑胺对多种革兰阳性致病菌，包括耐药菌所致的感染均有很好的疗效。但这并不意味着利奈唑胺可以替代现有临床上的某些重要而经典的其他抗菌药，因为利奈唑胺的不良反应显著，尤其是长疗程用药时的安全性问题突出，易使细菌产生耐药性，同时该药的售价高，一般情况下对耐药革兰阳性菌感染，若细菌对万古霉素等药物敏感，仍建议选用万古霉素等药物进行治疗；若明确为耐万古霉素细菌引起的感染，则需根据药敏试验结果选用抗菌药物。对不能耐受糖肽类抗菌药的不良反应或糖肽类抗菌药治疗无效的耐药菌感染可考虑选用利奈唑胺进行治疗，尤其是在国内目前可选用药物较为有限的情况下。尽管目前国内的药敏试验结果反映利奈唑胺对包括MRSA在内的葡萄球菌和包括VRE在内的肠球菌的敏感率几乎都高达100%，这结果可能与该药在国内的上市时间尚短、售价高、管理控制较严所导致的临床使用相对还少有关。国外资料显示，早在1999年利奈唑胺上市前，临床试验中就发现有对利奈唑胺耐药的屎肠球菌，在其上市后1年内又出现了耐利奈唑胺的葡萄球菌。故为了延缓敏感细菌对利奈唑胺发生耐药的速度，避免日后出现无药可用的困难局面，现阶段我们应当规范使用利奈唑胺，以确保其有足够长的临床治疗有效年限。

多黏菌素（polymyxin）是从多黏杆菌培养液中提取的多肽类抗生素，根据其化学结构的不同可分为多黏菌素A、B、C、D和E等五种。其中仅多黏菌素B和多黏菌素E两种毒性较低，用于临床，其余数种均因毒性过大而不能在临床应用。

多黏菌素B及多黏菌素E都为杀菌剂，其作用机制为与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成分外漏，导致细菌死亡。其抗菌谱包括大多数革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克莱布斯杆菌属、肠杆菌属对其非常敏感，对嗜血流感杆菌、百日咳杆菌、沙门菌属、志贺菌属有较好的抗菌作用，对变形杆菌属、沙雷杆菌则相对耐药，奈瑟尔菌属、布鲁斯杆菌属对其不敏感。对革兰阳性菌无效，厌氧菌中除脆弱拟杆菌外，其他拟杆菌和梭形杆菌等均敏感。临床主要用于对其他抗生素耐药而难控制，但仍对本药敏感的铜绿假单胞菌感染，口服用于治疗肠炎和肠道手术前准备，局部用于敏感铜绿假单胞菌所致的皮肤、黏膜感染及烧伤感染。由于其对肾脏和神经系统的毒性较大，故临床应用较少。本节主要从用法用量、药动学特点、不良反应及临床运用等方面重点介绍多黏菌素，为其临床合理使用提供参考。

临床常用多黏菌素B和多黏菌素E的硫酸盐制剂。多黏菌素B主要用于耐氨基糖苷类、耐第三代头孢菌素菌的耐药铜绿假单胞菌或其他敏感菌所致的严重感染，如菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等。多黏菌素E主要用于治疗大肠杆菌性肠炎和对其他药物耐药的菌痢，外用用于烧伤和创伤引起的铜绿假单胞菌局部感染和耳、眼等部位敏感菌感染。两者之间存在交叉耐药。

多黏菌素制剂的用法用量见表2－57。

多黏菌素类的药动学特点见表2－58。

多黏菌素类药物的不良反应显著，用常规剂量时不良反应的发生率可达25%。

常见且显著，发生率为2%。多黏菌素B比多黏菌素E显著，常发生在用药4天内，尿中可出现红、白细胞及蛋白尿、管型尿等，也可有肾功能异常。停药后，有时肾功能损害仍继续加重并可持续1～2周。应用超过推荐剂量的本类药物可能引起急性肾小管坏死、少尿和肾衰竭。腹膜透析不能清除药物，血液透析能清除部分药物。

本品可引起不同程度的精神、神经毒性反应如头晕、周围神经炎、意识混乱、昏迷、共济失调等，也可引起可逆性的神经肌肉阻滞，症状出现迅速，无先兆，与剂量有关，常发生于手术后，应用麻醉药、镇静药或神经肌肉阻滞剂或患有低血钙、缺氧、肾脏疾病的患者较易发生。新斯的明治疗无效，只能采用人工呼吸，钙剂可能有效。采用药物滴耳可能引起耳聋，应予注意。

包括瘙痒、皮疹和药物热等。气溶吸入可引起哮喘。

胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏等，偶有白细胞减少和肝毒性发生。静脉给药偶见静脉炎。肌内注射易引起局部疼痛。

临床使用时应注意以下几个方面：

1.儿童、妊娠期和哺乳期妇女、肾功能不全患者慎用。

2.多黏菌素B静脉注射可能导致呼吸抑制，一般不采用。

3.多黏菌素B鞘内注射可引起显著的脑膜刺激征，严重者发生下肢瘫痪、大小便失禁、抽搐等。鞘内注射量一次不宜超过5mg，以防引起对脑膜或神经组织的刺激。

4.不应与其他有肾毒性或神经肌肉阻滞作用的药物联合应用，以免发生意外。

5.多黏菌素E口服宜空腹给药。

6.多黏菌素E分子量较大，腹膜透析、血液透析难以消除药物，连续给药会导致药物在体内蓄积，未排泄的药物在体内缓慢灭活。

目前多黏菌素类已很少全身用药，主要用于局部应用。

①铜绿假单胞菌感染：铜绿假单胞菌所致的严重感染，必要时可与其他抗菌药物联合使用。目前在多数情况下，铜绿假单胞菌感染的治疗已被其他毒性较低的抗菌药物所替代，偶有对其他药物均耐药的菌株所致的严重感染仍可考虑选用本品。②其他革兰阴性菌感染：用于多重耐药的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌严重感染。当其他抗生素治疗无效时，可选用本品治疗。

目前多黏菌素类多局部用于创面感染或呼吸道感染气溶吸入。

口服用作结肠手术前准备，或粒细胞缺乏患者清除肠道细菌，降低细菌感染发生率。

多黏菌素B由于其口服不吸收的特点，主要采用静脉滴注、肌内注射和鞘内注射给药，其中鞘内注射用于治疗铜绿假单胞菌性脑膜炎时联合其他药物能取得理想的治疗效果。

由于鲍曼不动杆菌（Ab）的耐药率逐渐升高，临床治疗Ab感染更加困难。CHINET检测显示，多黏菌素B对Ab保持较高体外敏感率，2010年、2011年分别为92%和91%，提示多黏菌素是治疗Ab感染的选择之一。Levin等报道单药多黏菌素E治疗鲍曼不动杆菌感染共60例，临床总有效率为58%。有研究显示，以多黏菌素为基础的联合方案清除Ab会更有效，多黏菌素B联合利福平和亚胺培南同8株临床分离鲍曼不动杆菌进行体外药敏试验，显示24小时内8株鲍曼不动杆菌全部杀灭。Bassetti等采用多黏菌素E联合利福平治疗Ab感染，临床治愈率为76%。因此，针对鲍曼不动杆菌感染，多药联合方案值得推荐。

过去多黏菌素因其高肾脏毒性被临床弃用，而现今研究指出，其高肾毒性是被先前不适宜的标准过高评估所致，而合理用量的多黏菌素不增加肾毒性，过量的多黏菌素E将导致肾毒性增加，对肥胖患者的治疗易于剂量偏大，建议剂量计算应根据理想体重而非实际体重。由于多黏菌素属于浓度依赖性抗生素，有研究表明负荷量＋维持量的方案应用多黏菌素B治疗危重患者取得很好疗效，而未见显著的肾脏毒性。

多黏菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效，通过破坏细胞外膜磷脂，导致细胞壁通透性增高和细胞死亡而发挥杀菌作用。多黏菌素B及多黏菌素E曾被用于治疗重症铜绿假单胞菌或其他革兰阴性杆菌感染，由于新的、低毒、疗效好的抗生素陆续被开发，此两药已被代替，不过当细菌对其他抗生素耐药而对此两药敏感时，仍可作为次选的药物。由于近年来抗生素的广泛使用，多药耐药（MDR）革兰阴性杆菌，特别是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和克雷伯杆菌肺炎引起的感染逐渐成为一个重要的临床问题，耐药菌株的产生导致抗菌药物的选择范围变小，而多黏菌素类药物与他类抗菌药物间则没有交叉耐药性发现。因此多黏菌素用于临床仍是治疗多重耐药和泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌较为有效的抗菌药物，但应严格掌握用药指征，一般不作为首选用药。

由于对多黏菌素的药理学、药动学、药效学研究的缺乏，其临床应用仍受到限制，如何选择治疗方案使药效最大、毒性最小、并避免耐药产生有待进一步研究。

四环素类抗菌药物因并四苯母核的化学结构而得名，是由链霉菌属发酵分离获得的一类酸碱两性的广谱抗生素。四环素类药物包括生物合成及其化学修饰后的衍生物，但大多数该类化合物都是半合成的，包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素、多西环素、美他环素和米诺环素等，对多种革兰阳性和阴性菌、立克次体属、支原体属和螺旋体等均有效。由于四环素类抗菌谱广、口服方便，继青霉素及磺胺药后曾广泛应用于临床，但因无指征用药居多，导致常见病原菌对该类药物耐药性普遍升高。考虑其毒性反应如致胎儿、新生儿、婴幼儿的牙齿、骨骼发育不良，肝毒性及加重氮质血症等，目前四环素已不再是常见病原菌感染的选用药物，其主要用于立克次体、支原体、衣原体、回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病以及敏感菌所致的呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等部位的感染。四环素类为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用，且对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性菌。其抗菌机制为经细胞外膜蛋白OmpF及OmpC弥散及通过细胞内膜上能量依赖性转移系统进入细胞内，特异性地与病原微生物核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰－tRNA在该位置上的连接，从而抑制肽链的增长，影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。四环素还可与线粒体的70S核糖体结合，从而抑制线粒体的蛋白合成，四环素对某些原虫的作用可能与此作用有关。

细菌对四环素类的耐药率逐年增高，且对四环素类各品种间存在严重的交叉耐药性，其耐药机制为：

如蛋白质TetM，主动将药物排出菌体，为主要耐药机制。

如四环素类接触细菌后，诱导其产生一种保护核糖体的蛋白，使药物不能与核糖体结合从而无法抑制细菌生长。

靶蛋白的结构改变，可使抗菌药物与细菌细胞的亲和力降低。

外膜孔蛋白量的减少或孔径减小及细胞壁增厚等均会降低外膜的通透性，使药物不易进入靶部位。

偶尔细菌还能产生降解酶，使药物灭活。

按其发展历程四环素可分为三代：第一代为天然四环素族类，如金霉素、四环素、土霉素；第二代为半合成四环素类，如多西环素、米诺环素、美他环素；

第三代为半合成四环素类，如替加环素等。

第一个四环素类抗生素金霉素是1944年分离得到的，此后在1950年和1953年又分别发现了土霉素和盐酸四环素。病原微生物在体外对四环素的耐药性产生较慢，但体内同种之间呈交叉耐药，以致耐药现象非常严重，故20世纪70～80年代以应用化学修饰技术改进耐药性的半合成四环素为代表的第二代四环素如多西环素等取代了第一代四环素在临床广泛应用。第二代四环素类不但耐药性低，而且亲脂性更强，有利于细胞吸收。而2005年替加环素的成功上市代表着甘氨酰环素类抗生素等第三代四环素的诞生。第三代四环素类药物不仅抗菌谱广，而且对广泛耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药菌也有显著作用。除抗菌活性外还发现一些四环素衍生物具有抗肿瘤活性。其中第一代四环素类抗生素金霉素、四环素和土霉素因广谱、使用方便、经济等特点广泛用作兽用药。因金霉素目前主要是局部外用于敏感菌所致的浅表皮肤感染、浅表眼部感染及沙眼衣原体所致的沙眼，而新一代四环素类替加环素主要用于复杂性皮肤及皮下软组织感染和复杂性腹腔感染，故此章节不予介绍。四环素类中抗菌作用的强弱依次为米诺环素、多西环素、美他环素、金霉素、四环素、土霉素。现将各类四环素的用法用量、药动学特点及抗菌活性比较介绍如下（表2－59～表2－61）。

四环素类药物常见的不良反应如下：

恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重时可引起假膜性肠炎。以金霉素为最显著，其次为四环素，土霉素反应较轻。常可发生食管溃疡。

大剂量或长期口服或静脉注射时常可损害肝脏，表现为恶心、呕吐、发热、黄疸、氨基转移酶升高，严重者可致肝衰竭，甚至死亡，尤其对孕妇或伴肾功能不全者更易发生。

学龄前儿童用药可致牙齿黄染、牙釉质发育不全，俗称“四环素牙”。孕妊用药可使胎儿牙齿黄染；还可抑制早产儿骨骼生长。妊娠期和哺乳期妇女及8岁以下儿童禁忌使用。

正常应用无不良反应，肾功不全者可致氮质血症和尿毒症。

可致各种过敏性皮疹、皮炎、舌炎和阴道炎等。

发生率较高，其中以抗生素相关性肠炎、真菌性肠炎最为多见。

四环素静脉滴注可致静脉炎、组织坏死、肢体疼痛等。多西环素可能引起光敏反应和光敏性皮肤炎。米诺环素可引起耳前庭功能紊乱，表现为可逆性头昏、眩晕、共济失调、恶性与耳鸣等，其发生与治疗剂量有关，减少剂量可降低其发生率。

四环素类抗生素的临床使用注意事项见表2－62。

四环素类抗菌药物对革兰阳性菌的活性比革兰阴性菌强，但对革兰阳性菌的活性不及青霉素类和头孢菌素类，对革兰阴性菌的抗菌活性不如氨基糖苷类及氯霉素。可首选治疗立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和羌虫病等）、支原体感染（支原体肺炎等）、衣原体感染以及某些螺旋体等感染。由于细菌耐药日益严重且药物不良反应多，故对于细菌感染四环素一般不作首选药。多西环素属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药，抗菌谱同四环素，抗菌活性是四环素的2～10倍，具有强效、速效、长效的特点。口服吸收迅速且完全，不易受食物影响，少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄增多，故可用于肾衰竭的患者（其他多数四环素类药物可能加重肾衰竭）。长期使用苯妥英或巴比妥类药物的患者，多西环素的消除t _1／2可缩短至7小时。米诺环素的脂溶性高于多西环素，组织穿透性强，分布广，脑脊液中的浓度高于其他四环素类，可在体内代谢，排泄缓慢，t _1／2为11～22小时，肾衰竭的患者t _1／2略延长，肝衰竭对t _1／2无明显影响。抗菌谱与四环素相似，抗菌活性强于其他四环素。但其除了四环素类共有的不良反应外还产生独特的前庭反应，首剂服药可迅速出现，故一般不作为四环素类首选药。各类四环素的制剂特点和临床选择特点见表2－63。

四环素类抗菌药物作为一类广谱抗生素被广泛用于临床，治疗各种因需氧菌和厌氧菌感染引起的感染，包括立克次体、衣原体、支原体、螺旋体以及一些原生动物和分枝杆菌所引起的感染。四环素类主要通过可逆性地结合核糖体30S亚单位及阻止tRNA与核糖体mRNA复合体结合，以抑制蛋白质的合成而发挥抑菌作用。随着对其药理作用研究的深入，发现其除具有抗菌活性外，还具有多种非抗生素作用如对抗炎症和抑制肿瘤细胞的迁移。近年来，由于耐药菌株日益增多，四环素类药物的不良反应突出，尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药。而多西环素因具有强效、速效、长效的特点，且对肾功能影响小、不良反应轻，目前是四环素类药物中的首选药。土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病（对肠外阿米巴病无效），疗效优于其他四环素类药物，对细菌感染临床已很少使用。金霉素的口服和注射制剂均被淘汰，仅保留外用制剂用于结膜炎和沙眼等疾病。

四环素类药物传统的给药方式为口服给药，缺点是给药剂量大、易产生细菌耐药性、副作用大、疗效欠佳等。近年来，多种新型释药系统已用于四环素类药物的研发，国外已批准上市的产品有四环素醋酸乙烯纤维（Actisite）、米诺环素凝胶（Periocline）、米诺环素微胶囊（Arestin）、盐酸多西环素凝胶（Atridox）等。不同类型的释药系统各有其特点：四环素微球属长效缓释制剂，具备良好的生物可降解性和生物相容性，释药周期长，但存在药物突释效应明显、溶剂残留等问题；四环素类药物脂质体研究的关键是提高包封率，目前多西环素阴离子脂质体包封率可达到50%左右，其他四环素类药物脂质体包封率普遍较低，且存在规模生产等问题；四环素凝胶、四环素线剂、四环素载体复合物广泛用作埋植剂，具有良好的局部缓释治疗作用，缺点是不可生物降解，制剂置牙周袋内或皮下埋植后须经手术取出，增加了患者的痛苦；四环素胃内漂浮片、口腔黏膜贴片具有局部定位缓释治疗作用，可以有效提高生物利用度，是一类缓释效果较为理想的制剂。我国作为四环素原料生产和出口大国，原料占国际市场份额的75%以上，但从制剂研发水平来看，国内尚无四环素类缓释制剂品种，仅有普通制剂。因此四环素类药物新型缓释制剂的研发将是未来发展的方向。

由于细菌耐药性不断增加，第一代天然四环素类已退出临床，被其他抗菌活性强、耐药性低的药物代替。连抗菌活性最强的新一代四环素替加环素也不可避免地遭遇了细菌的自我保护，即耐药机制。目前临床常用的抗生素大多已对社区和院内获得性感染的主要病原体耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，特别是多药耐药（MDR）革兰阴性菌引起的院内重度感染无能为力，故研发新型抗菌药物迫在眉睫。而针对四环素的主要耐药机制开发的amadacycline有效地避免细菌外排耐药，从而保持良好的抗菌活性以及耐受性。Amadacycline（PTK－0796）是由Paratek公司研发的新一代氨甲基四环素类抗生素，目前由默克公司在美国进行Ⅲ期临床研究，是具有广谱作用的第三代四环素类抗生素，其对MRSA、VRE等耐药菌有很好的抗菌活性，并且对支原体、衣原体等非典型病原体有效。与万古霉素、利奈唑胺等抗感染药物相比，amadacycline有着很好的体内药效。其优秀的理化性质及药物代谢性质使其能够满足口服和注射两种给药方式，且每日一次，非常有利于患者的使用。其体内试验效果与目前ICU一线用药利奈唑胺相当，不良反应少，临床治愈率高，是一个非常具有开发前景的抗菌药物。

磺胺类属化学合成抗菌药，均含有氨苯磺酰胺的基本结构。1908年德国化学家Gelmo首选合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺），但当时只作为合作偶氮染料的中间体，直到1932年在德国发现红色染料百浪多息可以对抗链球菌和葡萄球菌的感染才认识到它的医用价值，其在1935年的成功上市开创了感染性疾病化学治疗的新时代。此后对其结构进行改造合成了数以千计的磺胺类化合物，其中上市的至少有八十多种，其中多数临床已少有或不用，在这些磺胺类抗菌药中4－磺胺－6－甲氧嘧啶及磺胺甲 唑的抑菌活性最强，磺胺异 唑次之，磺胺嘧啶、2－磺胺－4－甲基嘧啶、磺胺醋酰及磺胺甲氧嗪稍弱，4－磺胺－5，6－二甲氧嘧啶及2－磺胺－4，6－二甲基嘧啶更弱。目前临床仍广泛使用的为磺胺嘧啶、磺胺甲 唑及其与甲氧苄啶的联合制剂复方磺胺甲 唑，以及外科局部用磺胺类药物。该类药物在临床已使用了七十多年，近年来虽有较多的抗菌药用于临床，但由于本类药物性质稳定、抗菌谱广、疗效确切、使用方便、价格合理，故目前在临床上仍占有一定地位。

磺胺药是人工合成的对氨基苯磺酰胺衍生物，分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基，为广谱抑菌剂。对磺胺药敏感的细菌不能利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）自身合成。而磺胺药在结构上类似于PABA，可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的四氢叶酸，进而抑制细菌蛋白质的合成而起抗菌作用。对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶尔森菌和诺卡菌属；对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用；但是对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长；磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效。目前大多数细菌都对磺胺类药物耐药，磺胺药的耐药机制主要是细菌通过基因突变或质粒介导而产生耐药性。主要有以下几条：

1.合成过量的PABA对抗磺胺药的作用。

2.产生对磺胺药低亲和性的二氢蝶酸合酶。

3.降低细菌对磺胺药的通透性。

4.改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。

根据其药动学特点可分为口服易吸收、口服不易吸收及局部用药三类。口服易吸收者一般用于治疗全身各系统的感染，如磺胺甲 唑等；口服不易吸收者仅作为肠道感染的治疗用药，如柳氮磺吡啶；局部用磺胺作为皮肤、黏膜感染的外用药物，如磺胺米隆和磺胺嘧啶银。

口服易吸收用于全身感染者又可根据其半衰期进一步分为短效、中效类、长效类（表2－64）。短效磺胺药因每日需多次服药，不良反应较多，故目前临床应用少或不用。长效磺胺药中的磺胺多辛因抗菌活性弱，过敏反应多，细菌容易产生耐药而不单独使用，目前主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药的恶性疟疾。

如前所述临床基本不再使用短效磺胺类，抗菌活性弱的长效类磺胺多辛也不常用或不用，常用的磺胺类药物有磺胺嘧啶、磺胺甲 唑、柳氮磺吡啶等。其中磺胺嘧啶主要用于治疗流行性脑膜炎，柳氮磺吡啶用于治疗轻、中度溃疡性结肠炎和类风湿关节炎，磺胺甲 唑常用于治疗肺部感染。由于目前耐药菌日益增多，临床更多的使用磺胺类抗菌药与甲氧苄啶的复合制剂，如复方磺胺嘧啶和复方磺胺甲 唑。甲氧苄啶全名为三甲氧苄胺嘧啶，简称TMP，通过化学合成，为二氢叶酸还原酶抑制剂，其最初为一种抗疟药，后发现与磺胺类抗菌药合用有协同抗菌作用，故将其与磺胺类抗菌药制成复方制剂用于临床。作用机制为选择性抑制细菌二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分，因此甲氧苄啶可阻止细菌核酸和蛋白质的合成。甲氧苄啶为广谱抑菌剂，其抗菌谱与磺胺药相似，对革兰阳性球菌与某些阴性杆菌的抗菌作用甚至优于磺胺类药物。因甲氧苄啶和磺胺类药物单独使用时细菌易产生耐药性，而两者的复方制剂不但增强了抗菌活性，还能使细菌的耐药性延缓产生，而且复方制剂两者用量比单独使用时剂量减少，故不良反应发生率减少，更有利于临床安全有效地治疗疾病。其协同作用机制为磺胺类抗菌药作用于二氢叶酸合成酶，干扰叶酸合成的第一步，而甲氧苄啶作用于叶酸合成的第二步，选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用，因此两者合用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而干扰细菌的蛋白合成。本章节主要介绍常用于治疗肺部感染的磺胺药及其复方制剂。磺胺类各药物及增效剂的用法用量及药动学间特点比较见表2－65和表2－66。

磺胺类药物常见的不良反应如下：

较为常见，一般于用药后7～10天内出现，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱性表皮松解萎缩性皮炎等；也可表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、静脉炎、血清病和血管性水肿等。

恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等胃肠道症状较为多见；一般症状轻微，不影响继续用药；偶有致假膜性肠炎的报道。

可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性重型肝炎，故有肝功能损害患者宜避免磺胺药的全身应用。

可引起结晶尿、血尿、少尿或无尿等，偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死的严重不良反应。如应用本品疗程长、剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水，以防止此不良反应。

葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏者应用磺胺药后易发生溶血性贫血及血红蛋白尿，新生儿和小儿较成人为多见。用药后还可见中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血。因此在全身应用磺胺药时应定期检查周围血象，发现异常及时停药。

由于磺胺药与胆红素竞争蛋白结合部位，可致游离胆红素增高，游离胆红素进入中枢神经系统后可导致胆红素脑病。偶可发生神经错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁等中枢神经系统症状。

偶可发生甲状腺肿大及甲状腺功能减退。

临床使用时应注意：

1.为避免引起结晶尿，用药期间应多补充液体，必要时同时服用碳酸氢钠。

2.注射液遇酸类可析出不溶性的磺胺嘧啶结晶，故不宜用5%葡萄糖溶液配制，空气中的CO ₂也可以使药物析出结晶。

3.肾功能损害时，磺胺的排泄减慢，此时应慎用或不用。

4.临床使用磺胺时，不可随意加单剂量、增加用药次数或延长疗程，以防药物蓄积中毒。

5.磺胺药之间有交叉过敏性和耐药性。

具体注意事项见表2－67和表2－68。

可口服吸收磺胺类抗菌药为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速，有的能通过血脑屏障渗入脑脊液，较为稳定、不易变质等优点，但副作用较多，其中以过敏反应和肾损害最常见。磺胺药单独应用微生物易产生耐药性，甲氧苄啶的出现加强了磺胺药的抗菌作用，使磺胺药的应用更为普遍。各磺胺类药物及复方制剂的制剂特点与临床选择特点比较见表2－69和表2－70。

磺胺类抗菌药是人工合成的氨苯磺胺类衍生物。氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一个氢原子（R ₁）被杂环取代可得到口服易吸收的、用于全身性感染的磺胺药如磺胺嘧啶、磺胺异 唑、磺胺甲 唑等。如将氨苯碘胺分子中的对位氨基上一个氢原子（R ₂）取代则可得到口服难吸收的、用于肠道感染的磺胺药如柳氮磺吡啶等。此外，还有外用磺胺药如磺胺嘧啶银等。磺胺类的抗菌作用机制主要是与对氨苯甲酸发生竞争性拮抗，抑制叶酸合成，达到抑菌的效果。反过来PABA也能拮抗磺胺类抗菌药的抗菌作用，而且其对酶的亲和力较磺胺强，故为达抑菌作用，磺胺的量与疗程必须足够，应大大超过组织中PABA的量。在脓汁及组织分解产物较多的病灶中，对氨苯甲酸的含量很大，因而在此种病灶中应用磺胺就减弱或完全失去其作用。上面的学说是现在一般都公认为较合理的，但也不能解释所有磺胺的作用。如磺胺米隆不受脓汁影响，因而可用于局部病灶如灼伤或术后感染等。这说明磺胺类还可能通过抑制另外的酶系统或其他途径干扰细菌体的代谢。近年来有人提出，磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用，在合成核糖核酸的过程中需要有不同的酶作用于不同的阶段，其最后形成的产物对于各该酶有反馈性控制作用，磺胺类即影响此种反馈作用。

磺胺类抗菌药为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速，有的能通过血脑屏障渗入脑脊液，较为稳定、不易变质等优点，但因其为抑菌剂而不能起到杀菌的效果，且副作用较多，其中以过敏反应和肾损害最常见，故随着后来各类抗生素及合成抗菌药的问世，磺胺类抗菌药的治疗地位逐渐被取代。目前临床用于肺炎治疗的主要是复方磺胺甲 唑（SMZ－TMP），国外曾报道过532例慢性支气管炎急性发作经SMZ－TMP治疗，有效率达85%，并认为此疗效胜过四环素和氨苄西林等。在国内各地的应用也显示其对肺炎治疗的有效率在85%以上。因磺胺类药物在近几年来临床使用较少，虽仍有一些细菌对其耐药，但相比某些抗生素，其耐药性相对较低，故临床选用SMZ－TMP治疗肺炎也有其优势。因磺胺药主要由肾脏排泄，在尿中浓度大多较高，常常高出血药浓度数十甚至数百倍，故也常用于处理急性尿路感染；磺胺药在碱性尿中的抗菌活性较强，故用以处理尿路感染时宜同时服用碳酸氢钠。

磷霉素（fosfomycin）是1967年美国Merck公司和西班牙CEPA公司从西班牙土壤里的 Streptomyces fradiae等多种链霉菌培养液中分离得到的一种广谱天然抗生素，化学结构为（—）－（1R，2S）－1，2－环氧丙膦酸，其分子量很小，是一个具有全新化学结构的抗生素。1970年人工合成，1975年磷霉素钙和磷霉素钠率先在欧洲上市，我国也于1972年完成了其生产工艺的研究，1978年起在国内生产并应用于临床，2006年起由基因工程菌法合成制取。虽然磷霉素从发现到用于临床已有四十多年的历史，但磷霉素并未受到临床医师的重用，直到细菌耐药率的不断升高，尤其是多重耐药菌、广泛耐药菌甚至全耐药菌在临床标本中不断被检出，而临床常用抗生素无效，又无新药的出现，导致临床无药可选的局面，大家才把视线转向一些“老的”、“被遗忘”的抗生素，重新评估它们的抗菌活性。磷霉素就是这样一种抗生素，因其抗菌机制的独特及临床很少使用，研究显示，磷霉素对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌包括部分耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产ESBLs的G ^－菌（ESBL）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）都保持着较高的抗菌活性。本节主要从磷霉素的抗菌机制及耐药机制、组织分布、抗菌活性以及临床联合应用等进行了简要的介绍，以期为临床合理使用提供参考。

作用机制：细胞壁是革兰阳性菌和阴性菌必需的结构成分，而肽聚糖是细胞壁的主要成分，在其合成初期，需磷酸烯醇丙酮酸参与合成二磷酸尿嘧啶－N－乙酰葡糖胺丙酮酸盐，而磷霉素作为磷酸烯醇丙酮酸同功异质体，可与丙酮酸－二磷酸尿嘧啶－乙酰葡糖胺转移酶不可逆结合，导致细菌细胞壁的合成受阻而发挥杀菌作用；而糖肽类抗生素以高亲和力结合到细菌细胞壁前体肽聚末端的丙氨酰丙氨酸，抑制肽聚糖合成，β－内酰胺类抗生素抑制肽聚糖合成最终阶段的转肽作用，即肽聚糖的交联，故三者虽然都抑制细菌细胞壁的合成，但作用部位及机制不同，联合用药有协同抗菌的作用。磷霉素为广谱杀菌药，对革兰阴性菌的活性比四环素、氯霉素强，但对产酶金黄色葡萄球菌的活性不及四环素、氯霉素；对葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎球菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、大多数的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、弧菌属等均有较强的抗菌活性；对变形杆菌属、产气杆菌、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定的抗菌作用，但均较青霉素类和头孢菌素类弱。

任何抗菌药都会不可避免地出现耐药菌，磷霉素亦然，但发展较为缓慢。临床分离耐药菌的耐药机制已清楚的有基源于铜绿假单胞菌的钝化酶，黏质沙雷菌的R质体性基因FosA、表葡球菌FosB的磷霉素∶谷胱甘肽S－转移酶（FOM∶GST）和肺炎克雷伯菌膜通透性下降等。

磷霉素耐药主要由染色体和质粒介导，具体如下：

磷霉素主要通过兼性磷酸己糖转运系统（uphT）和磷酸甘油转运系统（glpT）到达作用靶点细菌细胞质，uhpT依赖于一种细胞外的磷酸己糖的诱导剂——G－6－P，glpT依赖于糖酵解的中间产物甘油－3－磷酸，细菌突变致两种途径相关功能任一发生缺陷都可导致其对磷霉素耐药。二磷酸尿苷－N－乙酰葡萄糖胺烯醇式丙酮酸转移酶的基因（murA）发生突变会导致该基因过度表达或者降低磷霉素对编码酶的亲和力，从而使突变株产生耐药性。

质粒基因编码表达的酶（FosA）可使磷霉素在细胞内被灭活；FosA是一种谷胱甘肽硫转移酶，可使谷胱甘肽的巯基与磷霉素以共价键结合形成无活性的复合物。另外一种质粒携带的基因FosB也可通过与FosA相似的机制产生耐药性（图2－4）。

有研究显示磷霉素1975年的抗菌活力与2000～2001年的抗菌活性几乎相同，又因其作用机制的独特，与其他类抗生素无交叉耐药性，常与其他类抗生素联用。如与β－内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类等抗生素联用有协同作用，同时还具有不良反应少、耐受性好、价格低廉等优点。随着耐药菌的不断增加，临床上越来越多地将磷霉素与其他抗生素联合使用，以提高抗菌疗效，达到安全有效地治愈患者的目的。

磷霉素为一种游离酸，易于成盐。常用制剂有钙盐、二钠盐以及磷霉素氨丁三醇三种。磷霉素钙和磷霉素氨丁三醇用于口服，相对于磷霉素钙，磷霉素氨丁三醇显示出较佳的水溶性，口服生物利用度可达34%～41%，磷霉素钠用于静脉注射。磷霉素口服可用于治疗敏感菌所致的急性单纯性下尿路感染和肠道感染（包括细菌性痢疾）。磷霉素钠注射剂可用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等；也可与β－内酰胺类、氨基糖苷类等其他抗菌药联合应用，治疗由敏感菌所致的中、重症感染如败血症、腹膜炎、骨髓炎等，但需大剂量应用。

三种磷霉素制剂的用法用量见表2－71。

临床研究显示磷霉素具有一定的PAE，因磷霉素对革兰阳性球菌比革兰阴性杆菌的PAE显著，且呈现一定的浓度依赖性和显著的时间依赖性，提示在临床设计磷霉素给药方案时应考虑PAE因素，可适当增加给药剂量，延长给药时间间隔，而不影响其疗效，同时也给医护人员和患者带来方便。

三种磷霉素制剂的药动学见表2－72。

磷霉素钙口服后生物利用度低，血药浓度低，临床疗效差，每天需3～4次用药，患者依从性差，磷霉素的最佳适应证为肠道感染。而磷霉素氨丁三醇相比于磷霉素钙显示出较佳的水溶性，口服生物利用度可达34%～41%，为磷霉素钙的4倍，但进食后服药的生物利用度下降至30%，高脂饮食后血药峰浓度浓度延迟至4小时到达。每天只需服药一次，患者依从性好，一次口服3g，尿液中可维持磷霉素浓度＞128mg／L长达48小时以上，优于磷霉素钠、磷霉素钙，因此其最佳适应证为尿路感染。中国2011年《泌尿外科疾病诊断治疗指南》推荐其为急性单纯性膀胱炎的一线用药；欧洲2011年《EAU指南：泌尿系统感染》推荐其为女性复发性膀胱炎一线用药；美国2010年《女性单纯性膀胱炎临床治疗指南》推荐其为孕妇无症状菌尿一线用药。临床选药时应根据具体情况选择最适剂型。

磷霉素毒性较轻，但仍可致皮疹、呼吸困难、哮鸣、眩晕、嗜酸性粒细胞增多、血氨基转移酶升高等反应，极个别患者可能出现过敏性休克。口服给药多见可致轻度胃肠道症状，如恶心、呕吐、食欲减退、中上腹不适、稀便或轻度腹泻等。少数患者用药后可出现总胆红素、血肌酐、ALT、AST升高等，此类异常多无临床表现，且为可逆性。肌内注射局部疼痛和硬结。静脉给药过快可致血栓性静脉炎、心悸等。临床使用时应注意以下几点：

1.对本药过敏者、孕妇及5岁以下小儿应禁用；肝、肾功能不全者慎用；哺乳期妇女应避免使用，若必须用药，则应暂停哺乳。

2.老年人的肾功能等生理功能有所下降，应用本品时需注意可能引起钠潴留、高血压等。

3.每克磷霉素钠盐含钠0.32g，因此在肝、肾功能损害患者中须谨慎使用；心功能不全、高血压患者及需要控制钠盐摄入量者需注意减量；老年人常有心、肾功能下降，也需注意减量给药。

4.用于严重感染时除需应用较大剂量外（应用较大剂量时应监测肝功能），尚需与其他抗生素如β－内酰胺类或氨基糖苷类联合应用。用于金黄色葡萄球菌感染时，也宜与其他抗生素联合应用。

5.本药滴注浓度不可太高，建议每4g磷霉素溶于250ml以上液体中；滴注速度不宜过快，每次静脉滴注时间应在1～2小时以上，以减少静脉炎的发生。

6.本品在体外对二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板凝集有抑制作用，剂量加大时更为显著，但临床应用中尚未见引起出血的报道。

7.与一些金属盐可生成不溶性沉淀，勿与钙、镁等金属盐及抗酸药相配伍。

8.与甲氧氯普胺同用时，后者可使磷霉素的血药浓度降低、尿排泄量减少，其他胃肠动力药亦有可能发生类似作用，因此本品不宜与上述药物同用。

9.磷霉素的体外抗菌活性易受培养基中葡萄糖或（和）磷酸盐的干扰而减弱，加入少量葡萄糖－6－磷酸盐则可增强本品的作用。

由于磷霉素抗菌机制独特，抗菌谱广但活性不及某些抗生素，不与其他抗生素交叉耐药，而与多数抗生素有协同抗菌作用；又因磷霉素毒性低，无抗原性，具有免疫调节、抗过敏和减轻其他药物毒副作用（如磷霉素能保护近位肾小管上皮细胞中的溶酶体膜，可减轻氨基糖苷类等抗生素对肾脏的损伤，磷霉素可用于预防环孢素引起的肾损伤和胰岛损伤）等非抗菌作用，且近年来耐药菌日益增多，故临床一般不单用于肺部感染而是与其他抗生素联合用药。磷霉素用于联合用药还基于其能破坏细菌生物膜（细菌生物膜是细菌在不利于其自身生存环境的条件下黏附于物体或活性组织表面并包被于其自身产生的细胞外多糖基质，抵抗其他有害攻击，导致抗生素治疗感染性疾病无效）为其他抗菌药发挥作用创造条件。目前关于报道的磷霉素联合方案有两类，即同时联合用药疗法与时间差攻击疗法。时间差攻击疗法是先给磷霉素，1小时后再给其他抗菌药物，此时杀菌效果最强，PAE持续时间也最长。其是基于先让磷霉素充分作用于细菌，破坏其细胞壁，让其他抗生素可迅速进入细菌到达靶点发挥抗菌作用。由于目前MRSA感染日益增多，而且常发生铜绿假单胞菌等多种菌的混合感染，单独使用万古霉素或阿贝卡星等治疗往往难以奏效，因而日本提出了“最强疗法”，即磷霉素＋万古霉素＋头孢哌酮钠／舒巴坦钠或者磷霉素＋万古霉素＋阿贝卡星，疗效优异，未发现不良反应。磷霉素的联合用药不但增强了抗菌活性，减少了不良反应，而且有利于耐药菌的延缓产生，故临床对于耐药菌的治疗特别是能产生细菌生物膜的铜绿假单胞菌应考虑磷霉素联合治疗。

磷霉素具有独特的化学结构与抗菌机制，为广谱杀菌剂，作用于细菌细胞壁合成早期，抗菌谱较青霉素和头孢菌素类为广，抗菌活性也较强，与其他抗生素或抗菌药之间不但没有交叉耐药性，而且多数呈现协同作用。磷霉素既可口服，又可静脉给药，组织分布良好，不与血清蛋白结合，毒性低，无抗原性，使用安全，不良反应发生率低，因稳定溶酶体膜而减轻其他抗生素对肝、肾和神经系统的毒性；还具有调节免疫、抗炎、抗过敏、增强机体免疫功能及抗无菌性炎症等非抗菌作用，故磷霉素不但有利于联合用药，同时也是器官移植术预防感染的理想抗菌药物，临床应重视其特点，加以利用以达到安全有效的抗感染治疗。