研究者提出遗传因素作为OA发病机制的假说已有50多年，当前已有越来越多的研究证据表明，遗传异常可致OA早发。Stecher早在20世纪40年代探讨结节性疾病时即认为，在形成Heberden结节方面，性别和遗传因素是重要的决定条件。此后，其他的研究发现，孪生子OA中遗传因素的影响接近70%；Lawrence进行的双生子研究证实，在单卵双生子中结节性OA与上述观点的符合率大约是双卵双生子的2倍。这从客观上支持了在Heberden结节的形成方面遗传因素的重要作用。此外，揭示Heberden结节性OA与HLA单倍型基因之间联系的研究，也进一步佐证了Heberden结节具有相应的遗传成分。Livshits等认为，个体之间手部OA发病情况存在差异的主要决定因素为年龄（72.8%）与基因（14.5%）。另有研究发现，远端指间关节OA患者体内的HLA-DR2等位基因更为常见，而HLA-DR4等位基因更为少见，从而支持前者是致病的危险因素之一。

遗传性疾病通过影响关节的形状、活动度和机制成分而构成OA的促发因素。基因对于关节相关的各种特性均有影响，包括转录因子及其受结构蛋白、合成与分解代谢的酶类以及各种载体。

尽管并发于OA的骨骼发育异常数不胜数，但关于编码Ⅱ型胶原蛋白的基因（人类第12号染色体上的COL2A1基因）如何发生突变的内容仍有待于深入探讨，这种基因突变已见于由常染色体决定的早期OA的家族。尽管基因组学及蛋白组学研究分析软骨基因表达谱证实了OA早期软骨改变中COL2A1mRNA水平升高，但是IL-1β可介导对COL2A1基因表达的抑制作用。现已发现，p38有丝分裂原介导的蛋白激酶（p38MAPK）是上述机制所需的信号之一。某家族的OA发生于患者早年，且伴有轻度的脊椎骺发育不良。因为生物化学研究已揭示，Ⅱ型胶原蛋白是AC中含量最多的胶原蛋白，所以研究者推测编码它的基因可能是致病基因。这些内容最早由遗传链分析进行验证，结果表明，本病的表型与包含COL2A1基因的人类第12号染色体无相关关系。对该家族中患者的基因测序证实，在31号外显子上出现了杂合的基因突变，只是胶原蛋白三叠螺旋结构域的第519号位置上原有的精氨酸残基转变为半胱氨酸残基。从蛋白质水平而言，在此类患者的软骨组织中突变性的胶原蛋白链仅占全部Ⅱ型胶原蛋白的25%。观察结果表明，突变型胶原蛋白的合成与降解都是异常的，因为假如属良性变异，它将累及全部Ⅱ型胶原蛋白的50%。

继精氨酸 ⁵¹⁹-半胱氨酸突变在某个家族中首次得以证实以后，至少在其他8个同样表型的家族中得以证实。有趣的是，其中3个家族可能源自一共同的祖先，尽管他们各自并没有明确的公共系谱且目前定居于不同的洲。上述8个家族中受累的成员均在年轻时发生OA，既可出现于负重关节，也可出现于非负重关节，也可出现伴有椎骨下段的不规则和扁椎骨症。关节发育不良仅可偶见于远端的掌关节及髋关节。在受累关节中明显的发育不良并不常见，表明OA的易感性源于原发的基质异常而非关节形态或稳定性的缺陷。

COL2A1中的另外两种基因已在出现早发性OA的其他家族中得以证实。三个家族发生了精氨酸 ⁷⁵-半胱氨酸突变，两个家族发生了Arg ⁷⁸⁹-Cys突变。很显然，软骨中主要结构蛋白的误码突变（即氨基酸替代）可导致早发性的OA，此基因中的其他突变现象与Stickler综合征、致死性新生儿软骨成长不全（achondro-genesis）等多种骨骼疾病表型相关联。对OA的形成发生作用的特定的单基因病变可能是多发性且相互交叠的。例如，Marfan综合征与Ehlers-Danlos综合征均可引发过度的关节松弛，从而促进OA的形成。然而，对Ehlers-Danlos综合征患者体内Ⅴ型胶原蛋白基因突变的证实表明，OA也可能源于AC自身结构特性的改变。

COL9A2与COL10A1基因所发生的变异均被证实与髋关节OA相关联。最近，欧洲学者的大样本分析显示，脱碘酶碘化甲状腺氨酸3型（DIO3）基因与OA的易感性相关，而且，7q22染色体上的PRKAR2B、HPB1、COG5、GPR22、DUS4L和BCAP29等六种基因均可增加罹患OA的风险，其原因可能与上述基因处于约500 kDa长度的交锁平衡不稳密集区域有关。另有研究发现，微小RNA-146a控制膝关节的内环境稳态和与OA相关联的痛觉，其方式是与胶质细胞中的疼痛相关因子一同平衡软骨和滑膜中的炎症反应。

已知线粒体DNA（mtDNA）突变和氧化应激参与了机体的衰老改变。最近的体外研究报道了人类罹患OA时软骨细胞存在线粒体功能障碍，对上述细胞中线粒体电子传递链活性的分析，与正常细胞相比其复合体Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ的活性更低。线粒体的功能障碍可能影响与软骨退行性病变有关的几个通道，包括氧化应激、软骨细胞的生物合成和生长反应缺陷、增多的细胞因子诱导的软骨细胞炎症与基质的分解代谢、软骨基质的钙化以及软骨细胞凋亡的增加。OA软骨细胞中线粒体的功能障碍可能源于mtDNA中的体细胞性突变，或前炎症介质的直接效应。

Stecher对Heberden结节的临床研究以及Kellgren、Lawrence和Moore等人对弥散型OA与其他亚型OA的研究均表明，常见OA的特定类型存在家族群发现象。Lindberg对髋部OA所作的回顾性放射学分析为上述现象提供了进一步的支持，他发现在实施了髋关节置换术的患者同胞姊妹中，髋部OA的发病率为年龄和性别配伍对照人群的两倍。Chitnavis及其同事在遗传前瞻性调查研究中发现，对于实施了髋部或膝部关节置换术的OA患者而言，其同胞姊妹实施此种手术的总体几率是其配偶的两倍。Lanyon及其同事也发现，在实施全髋置换术患者的同胞姊妹中髋部OA的发病率增高。尽管每项研究所采用的方法不同，但结果多表明，受累个体的亲属中OA的发病率要高于普通人群。对家族内群发现象的一种解释认为是，受累的近亲个体从其父母体内获得了相同的OA素质等位基因（属DNA变异）。家族系谱类似的个体中包含OA易感性的等位基因的状况也类似，这也适用于解释为什么不同种族内原发性髋部OA的全关节成形术实施比例不同。然而，对家族与宗族内群发现象的另一种解释是这两种群体内的个体都受到相同的环境因素影响。然而，对常见型OA提供遗传学支持的研究，并不提供结论性的证据（表5-1）。

截至目前，对常见型OA遗传学倾向的最有力证据来自一项对具备OA症的单合子与双合子女性双胞胎的研究，受试者从48岁至70岁不等。Spector及其同事通过对130对单合子与120对双合子女性双胞胎的研究发现，单合子双胞胎与OA的数种临床及放射学特征之间的相关性要高于双合子双胞胎。正如所料，单合子双胞胎与体重、吸烟及雌激素替代疗法等环境因素之间的相关性也高于正常对照。然而，即使对上述环境因素做了对照处理后，单合子与双合子双胞胎在OA一致性方面仍存在显著性差异。当OA被当做一种半定量遗传特性而不是简单的双队列遗传特性时，这种差异则更为显著。研究者的结论认为，常见类型的OA在很大程度上受到遗传因素的影响；他们估计在普通人群中39%～65%的OA患者受到遗传因素的影响。另一项研究也支持遗传因素对罹患常见类型OA的作用。Bijkerk及其同事发现在其研究中登记的各队双胞胎体内，存在着影响其手部OA及退变性疾病的强大的遗传性因素。当Hirsch及其同事检测Baltimore关于年龄队列组的长程研究中的各队双胞胎时发现，他们在OA的关节定位、受累关节数目及严重程度方面存在显著的相关性。Felson及其同事对Framingham队列组的分析表明，在OA的发生方面遗传因素发挥着重大的作用，后者最符合伴有多种因素（多基因或环境）作用的孟德尔隐性遗传规律。

从软骨成分而言，其生物学特性易于受到遗传学因素的影响。

首先，软骨可分为细胞和细胞外基质两种成分。软骨细胞起源于间质，因而含有各种细胞外基质的成分。据其解剖关系而言，关节软骨（articular cartilage，AC）可执行如下两种基本功能：①充当骨组织之间的弹性垫，在负重关节内吸收震荡；②无论在负重还是非负重关节，都为骨间运动提供润滑的界面。细胞外基质主要是由蛋白成分和水分组成，其中，蛋白成分包括胶原蛋白和蛋白聚糖等。

软骨细胞内和胞外的成分以某种复杂的方式相互作用，这是刚刚开始受到重视的课题。目前，关于软骨细胞-基质以及基质-蛋白-糖蛋白之间相互作用的具体情况还不甚明了，但文献中经常会出现积极而精彩的探讨。总而言之，蛋白质与蛋白聚糖以下列方式相互作用——在特定生理性能的基础上，软骨关节面高效地吸收震荡，导致润滑骨连结部位的连续运动，并使骨面之间的摩擦力和创伤性应力保持在最低限度。

在软骨基质的组成与构型上，遗传决定子可能发挥一定的作用，其中，基因链上的几处关键区域已成为研究的热门课题。

首先，正如文献中所记述的那样，蛋白、蛋白聚糖和细胞之间的特定关系决定着软骨中大分子物质的结构与功能。细胞-基质以及基质-基质之间的相互作用依赖于氨基酸的大小、电荷以及二级结构的形式。这正如蛋白聚糖中葡胺聚糖支链的特定组成与电荷状况影响到蛋白聚糖分子的整体特性。软骨成分中的基本氨基酸序列可受到点突变、基因缺失和DNA碱基插入等几种基因突变的影响，致使合成的蛋白质不具备严整的结构和完善的功能，后者可表现为某种蛋白质自身或与其他软骨成分相互作用时的功能障碍。

其次，包括胶原蛋白和蛋白聚糖中葡胺聚糖侧链在内的多种软骨成分可受到修饰，这可发生在蛋白质的翻译之后，也可发生在葡胺聚糖链中二糖的形成之后。因为上述过程都受到酶的控制，突变现象通过影响这些酶，进而破坏软骨成分。

最后，软骨细胞在胞外信使、激素和细胞因子的控制和影响下，合成并分解基质成分。细胞的内分泌、旁分泌和自体分泌等调节途径由胞膜、胞质以及胞核接收蛋白介导，这正如细胞间信息的传导与扩散需要蛋白成分的参与一样；这些介导物质中任何结构的改变都可能破坏软骨的结构和功能。

Kellgren等人和Lawrence以及Moore根据指间关节是否受累将患者分为不同的亚群，同时，他们还认为根据患者发病机制中显性基因的不同，可将通常意义上的OA分为不同的亚型。正如Stecher的研究所提及的那样，他们在指间关节受累的患者亚群中发现了一种与发病相关的重要的基因成分，而指间关节未受累的患者亚群很可能与多个基因相关联，更难以把握。另外，Demissie等对手部OA所做的基因型分析再次表明，人体细胞内的数条染色体可能载有OA易感性基因。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）不仅构成了软骨细胞的生存环境，而且决定了关节软骨的生物力学和生物化学特性；候选基因研究和基因组连锁分析揭示，EMC的编码基因和信号通路分子多态性或突变性可能决定着OA的易感性。因此，学者们越来越倾向于认同，OA不是单基因的异常致病，而是如其他老年病一样，是一种多基因疾病，每一等位基因均是危险因素，它们可能相互独立也可能相互作用。

从临床角度而言，长期以来一直认为在人类OA的发生方面，环境因素通常发挥主导作用。支持上述观点的证据源于流行病学的研究，其中包括影响疾病状况的一些重要指标，如年龄、职业、嗜好、体重指数以及习惯等。而遗传学的易感性被认为仅在少数OA患者中发挥主导作用。目前认为，分离性OA家族遵循简单的孟德尔遗传特性，实际上这样的家族很少见。事实证明，仅将OA划分为上述两组（即环境作用主导型与遗传作用主导型）则忽视了另一个占很大比例的患者群体，在后者的发病机制中，占有重要地位的是环境因素与遗传因素之间的相互作用。例如，许多人报告在他们的家族中出现OA群发现象，这可能并不遵循简单的孟德尔遗传模式。对某些OA患者而言，尽管与其他人的环境因素相同，但其发病年龄稍早或向关节磨损方面的进展速度明显较快。Antoniades等人的研究表明，OA与骨质疏松症（OP）之间具有内在的联系，其骨矿密度（bone mineral density，BMD）的普遍性显著增高在一定程度上与遗传因素相关联。

本部资料均支持基因变异对常见及罕见类型OA的作用，详细描述了OA的有关特征，以引导考虑遗传因素对患者个体或家族的巨大作用，还描述了所采用的各种遗传学方法等，确定影响OA易感性与进展的相关基因。最后，讨论了鉴定影响OA发病与进展的遗传因素所包含的重大意义。