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二、 治  疗

(一) 使用辅助生殖技术(ART中的卵巢刺激)
为了创造一个健康的孩子而采用人工生殖技术,多个卵泡的生长由内分泌刺激引起。多个卵泡便于收集多个卵母细胞。成熟的中期Ⅱ卵母细胞受精。宫腔内移植多个胚胎比移植单个胚胎有更高的怀孕率。然而,由于多胎妊娠的发生率较高,在德国最多允许3个2~16细胞期的胚胎转移到子宫腔内(德国胚胎保护法1991)。卵巢刺激后可能达到20%~50%不等的妊娠率。辅助生殖技术的成功,在很大程度上取决于应用的技术和刺激排卵的质量。体外受精(IVF)和卵细胞浆内精子注射(ICSI),随后的胚胎移植只能作为卵巢超排卵成功后的一种常规的方法。自发周期获得的卵具有较低的妊娠率。
在20世纪90年代中期促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和拮抗剂的引进允许额外的治疗控制卵巢过度刺激,并有助于避免卵巢黄体化的过早出现。已经出现了各种方案,如使用拮抗GnRH类似物的长方案或日常应用药物的短方案。GnRH拮抗剂被认为将统领这个领域,但是还没有确凿的指导方针。一个第3阶段研究的系统荟萃分析显示,使用GnRH拮抗剂控制卵巢过度刺激后的临床妊娠率没有增加。德国IVF登记处的数据分析还显示,GnRH拮抗剂应用后没有明显的较好结果。其中有5332个IVF周期:GnRH拮抗剂控制卵巢过度刺激后行胚胎移植,其平均妊娠率为22%,使用FSH的妊娠率为26%,使用人绝经期促性腺激素(HMG)联合FSH的妊娠率为25%长效激动剂方案在HMG周期中的妊娠率为29%~30%,在HMG联合FSH周期中的妊娠率为29%。对比拮抗剂,激动剂在IVF和ICSI周期中的应用更有优势。卵巢过度刺激,表现为腹水和胸水,应通过仔细的监测和阴道超声来控制。目前正在对比纯化的FSH/LH制剂、基因技术合成的FSH/LH制剂联合GnRH激动剂和拮抗剂来刺激卵巢,为IVF、ICSI和ET抽吸和选择理想的卵母细胞。然而,尚未得出最终的结论。
卵母细胞体外成熟(IVM)领域的目的是使处于胚泡阶段的未成熟卵母细胞在体外成熟。通过这项技术,未成熟卵母细胞取自多囊卵巢综合征(PCOS)患者的小窦状卵泡(5~12mm),或有正常月经的妇女月经周期初期的小卵泡。然而,未成熟卵母细胞在体外成熟大约需要28~36小时。经过仔细选择患者和充分的准备后,较大比例的卵母细胞有可能在体外继续减数分裂。随后是卵细胞浆内单精子注射。有了这项技术后,全球已经有超过500个健康的孩子出生。然而,IVM还没有取代标准的卵巢刺激的潜能。排卵前激素水平的特点是雌二醇水平升高,孕激素水平低值和LH峰的出现,LH峰直接触发排卵。随后,孕激素水平升高直到周期结束。一个正常的月经周期包括来自中枢神经系统(CNS)、边缘系统、下丘脑、垂体和卵巢的各种贡献,它们必须同时起作用。这些相互作用的干扰会导致卵巢功能紊乱:卵泡成熟障碍、不排卵、黄体功能不全和由此产生的异常出血。1973年世界卫生组织(WHO)对卵巢功能障碍的分类仍然为医生们提供了诊断技术和治疗的最好思路。当更年期每侧卵巢的平均始基卵泡数减少到约100个时,妇女表现出月经不规则。抑制素B是FSH分泌的主要调控因素并且它是小窦状卵泡的一个产物。其水平反映了卵泡早期FSH的增加和减少。与年龄相关的卵巢始基卵泡数目的减少,体现在小窦状卵泡数目的减少,这导致抑制素B的减少,随之引起FSH的增加。同时,睾酮浓度并没有明显的改变。在最后一次月经或更年期前的最后30个月,无排卵的周期频率有所增加。抗米勒管激素与卵泡数目有关,其表现出与年龄明显相关的减少,以致在更年期检测不到。
(二) 妊娠
精子卵子受精称为妊娠,标志着人类的发展。目前,妊娠的生物标志物是不可用的,因为妊娠通常发生在排卵后不久,排卵可以用来估计妊娠的大概时间。没有连续的超声检查的情况下,很难观察到排卵。最常用的替代方法包括记录基础体温,监测宫颈黏液,检测尿中的代谢物雌二醇LH或测量血清或唾液中雌二醇和LH水平。
今天,ARTs意味着不仅输卵管阻塞或男性生育能力低下的患者可以怀孕,而且各种形式的卵巢功能障碍如多囊卵巢综合征(PCOS)患者也可以怀孕。辅助生殖技术中,多卵泡的生长由内分泌刺激引起。多个卵泡便于收集多个卵母细胞。成熟的细胞中期Ⅱ级卵母细胞受精。宫腔内移植多个胚胎比移植单个胚胎有更高的妊娠率。然而,由于多胎妊娠是多个胚胎移植的有害并发症,在德国最多3个2~16细胞期或胚泡期的胚胎被允许转移到子宫腔。辅助生殖技术的成功,在很大程度上取决于应用的技术和刺激排卵的质量,妊娠率在20%~50%。在20世纪90年代中期GnRH激动剂和拮抗剂的引进允许治疗性的控制卵巢过度刺激,并有助于避免卵巢黄体化的过早出现。
(三) 卵巢过度刺激综合征
卵巢过度刺激综合征(OHSS)仍然是IVF、ICSI及胚胎移植的主要并发症。人绒毛膜促性腺激素(hCG)替代LH触发排卵是OHSS发生的一个主要因素。妊娠通常会加剧这个病理过程,因为内源性hCG的升高会过度刺激黄体。减少hCG的剂量并不能避免OHSS。GnRH激动剂(GnRH类似物)引起的内源性LH和FSH波动确实能诱发排卵,即使在卵巢刺激过程中使用GnRH拮抗剂。此外,这样的刺激迅速地不可逆的诱导黄体溶解,从而防止卵巢过度刺激综合征的发生。GnRH的触发可能是预防OHSS的关键。
(四) 多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征的患病率为5%以上,是在年轻妇女中最常见的疾病之一。多囊卵巢综合征不能被定义为一个独特的疾病,因为各种不同的形态形式和临床症状已经被描述。2003年鹿特丹标准:以下三个标准符合两项就可以诊断PCOS,稀发排卵和(或)无排卵、高雄激素的临床表现(HA-C)和(或)高雄激素血症(HA-B)及超声检查显示卵巢多囊样改变,并排除特异的可识别的疾病,是迄今为止被广泛接受的定义。更多的特征包括常见的胰岛素抵抗和肥胖,即使很瘦的患者也会受到影响。针对胰岛素抵抗,已经存在胰岛素增敏剂作为治疗PCOS的新选择。例如,二甲双胍增加胰岛素的敏感性,减少葡萄糖的摄取并抑制葡萄糖的合成。在肥胖妇女中,二甲双胍帮助减肥及改善月经周期、增加排卵率。二甲双胍治疗可降低血清睾酮,而且明显改善多毛症状。在卵巢刺激方面,二甲双胍可增强枸橼酸氯米芬或FSH的效应从而提高妊娠率。一些研究表明,即使在妊娠初期,二甲双胍也起积极的作用,从而降低流产率。各种联合治疗,包括口服避孕药和二甲双胍联合,以及炔雌醇和二甲双胍联合。腹腔镜下卵巢打孔术为解除卵巢囊腔和释放保留的液体提供了可能性。这个操作可以通过单或双极电,激光或超声波完成(见彩图3-1、3-2、3-3、3-4,见文末彩插)。卵巢打孔被普遍接受,常用于选定的超声提示有典型的“串珍珠”状囊肿的情况。PCOS起源的分子遗传研究结果尚未引出任何实用性的治疗模式,但对此疾病遗传背景提供了一些视角。相关基因可以分为四类:与胰岛素抵抗相关的基因、干扰雄激素的生物合成和发生作用的基因、编码炎性细胞因子的基因和其他候选基因。尽管有很多的调查,但是多囊卵巢综合征的病因及潜在的机制仍不清楚,仍需进一步研究。对PCOS的分子遗传学基础的更好理解,可能会引导出新的治疗方法。需要长期介入性研究来回答是否高雄激素血症妇女的低水平雄激素能保护代谢性和心血管并存疾病的问题。
(五) 卵巢早衰
卵巢早衰(POF)是40岁以下妇女发生高促性腺激素低雌激素性闭经。POF患者中约74%~90%为特发性,但也会常见(4%~33%)或散发。已知的卵巢早衰的原因有:遗传畸变、自身免疫性卵巢损伤、术后医源性原因、放疗或化疗;环境因素(如病毒、毒素等),代谢性(半乳糖血症、17-羟化酶(17-OH)缺乏症等)。遗传畸变可能涉及X染色体(单倍体、三倍体或易位),或是常染色体显性遗传。遗传机制包括基因数量的减少和损害、减数分裂的非特异性染色体影响、原始卵泡池的减少和由于细胞凋亡或卵泡成熟障碍引起的卵泡闭锁增加。虽然曾经认为POF是一个永久的状况,但是相当一部分患者会自然缓解甚至怀孕。激素补充疗法(HRT)仍是治疗POF的基础,POF患者获得妊娠的唯一行之有效的方法是通过捐卵。替代HRT的新疗法和保留生育功能的方法仍有不足。
(六) 避孕
避孕指把性和繁殖分开,这使计划生育行之有效。
在没有现代避孕方法的情况下,哺乳的避孕效果是传统社会唯一重要的决定人口增长速度的因素;哺乳性闭经是自然避孕。即使在今天,在许多发展中国家中,哺乳比现代所有的避孕方法更能预防怀孕。传入神经从乳头输入经过脊髓到达丘脑,丘脑局部释放β-内啡肽。此行为抑制促性腺激素释放激素的分泌,从而抑制垂体促性腺激素的分泌、卵巢卵泡的发育、排卵和月经。下丘脑β-内啡肽的释放,也抑制多巴胺的产生,导致垂体泌乳素分泌增加。哺乳的频率越高,β-内啡肽释放的越多,因此哺乳期闭经持续的时间越长。
今天,全球市场上有各种各样的产品,这宜于每个女性选择不同的避孕方法。这样的产品包括宫内节育器(IUDs)、激素缓释植入剂或阴道环。当然,还有避孕药。
如果一些基本规则能得到遵守,激素避孕(口服避孕药)的风险-效益比在青少年以及40岁以上的妇女都是正值。在青少年,必须通过口服避孕药来保证正常的骨峰值。口服避孕药的剂量须根据不同个人的基础激素状况而定。抑制排卵避孕药不能推荐给还没有月经来潮或尚未定期排卵的年轻女孩。应排除40岁以上,有高血压、肥胖、吸烟或血脂异常禁忌证妇女。在这两个年龄组中,正确的口服避孕药的风险低于意外怀孕的风险。口服避孕药抑制排卵的非避孕益处是降低某些良性和恶性肿瘤,如良性乳腺肿瘤、子宫平滑肌瘤和卵巢囊肿的风险。现代低剂量的口服避孕药并不增加肝细胞腺瘤或肝细胞癌的风险。口服避孕药并不影响黑色素瘤。现代数据没有显示使用口服避孕药后乳腺癌的风险显著增加。长期使用口服避孕药可使子宫内膜癌和结直肠癌的风险降低。宫颈癌没有受口服避孕药的直接影响,但可能通过性行为的改变而间接受影响。即使长期使用口服避孕药,外阴或阴道癌风险并没有增加。
(七) 通过腹腔镜或开腹的卵巢手术(手术治疗和随访研究)
卵巢囊肿是妇科常见的一个问题。他们会影响所有年龄段的妇女。在美国,每年因为卵巢肿瘤住院的妇女有160 000~289 000人。应当强调的是,80%~90%的这些妇女将接受外科手术治疗。据估计,5%~10%的妇女在她们的一生中将最终通过手术治疗卵巢囊肿。众所周知的是,这在生育年龄更为普遍,主要是子宫腺肌瘤、浆液性囊腺瘤、卵泡囊肿、黄体囊肿和良性畸胎瘤。这种组织病理学诊断的分类已被德国基尔641例附件肿瘤的研究证实。
腹腔镜手术被认为是治疗良性卵巢囊肿及粘连的金标准,其操作的安全性已被广泛证实。与传统的剖腹手术相比,合适的腹腔镜手术有住院时间短、患者恢复快、花费少和新的粘连形成率低的优点。
通过腹腔镜切除卵巢囊肿的手术技术不同于传统的剖腹手术。它必须在间断冲洗下进行。大多数外科医生用腹腔镜实行所谓的剔除技术:用两个无创抓钳来牵拉囊壁并在相反的方向牵拉正常的卵巢实质,从而形成撕裂面(见彩图3-1、3-2、3-3、3-4所示)。囊壁剥除后,通过双极钳、CO 2激光或带有超声能量的超声刀来止血。大多时候不缝合残留的卵巢组织,卵巢边缘通过二次愈合来愈合。有些作者主张缝合,使大囊肿剔除后的卵巢边缘集合到一起形成一个正常的卵巢。建议使用小能量的双极电凝或激光,因为双极电凝或激光随后可能损坏卵巢的实质和卵巢储备功能。这对于想要怀孕的患者尤其重要(表3-2,图3-5)。在最近的研究中,评估了剔除的卵巢囊肿的大小(图3-6)和组织病理学形式(图3-7)。绝经后,建议保留健康的卵巢到65岁,但是,也有例外。当然,患者也可提出自己的观点和愿望。卵巢切除术主要和输卵管切除术一起进行。曾有人提出,子宫腺肌瘤病人的卵巢体腔上皮细胞化生成典型的腺上皮细胞和间质。也有人提出卵泡在巧克力囊肿发病中的作用,因为卵泡液有诱导子宫内膜细胞生长的能力。这个理论已经得到了腹腔镜下巧克力囊肿表现的证实。
表3-2 良性卵巢囊肿的治疗方法
彩图3-1 卵巢子宫内膜异位囊肿摘除术,吻合卵巢
彩图3-2 卵巢子宫内膜异位囊肿摘除术,巧克力液溢出
彩图3-3 卵巢子宫内膜异位囊肿剥离
彩图3-4 卵巢子宫内膜异位囊肿剥离
图3-5 比较卵巢子宫内膜异位囊肿电灼与切除术的复发风险比值的meta分析。在切除的患者,复发率大幅下降
图3-6 卵巢囊肿的大小分布
图3-7 摘除卵巢囊肿的组织病理学模式
腹腔镜手术本身也引起了关注。囊肿剥除术可能不是一个保护组织的技术而且应尽可能寻求其他替代手术来保留尽可能多的卵巢组织,尤其是对生育年龄的妇女。应提供妇女一个健康怀孕的最佳机会。几位作者已经使用具有争议性结果的各种研究设计解决了这个问题。一种方法是将以前有过手术和以前没有过手术的卵巢,在激素刺激诱发排卵或不孕治疗前卵巢体积大小方面的对比。剥除囊肿治疗卵巢子宫内膜异位囊肿术后对卵巢储备的损害已被证实。38例患者因为IVF和ICSI接受激素刺激,发现先前手术治疗过的卵巢中优势卵泡、卵母细胞和胚胎数量比之前没有手术过的卵巢有所减少。然而,两者的受精率和优质胚胎情况是相似的,这提示卵巢储备的数量损伤多于质量损伤。有不孕和之前卵巢囊肿切除术病史的188例患者进一步的一系列研究显示,<35岁妇女的自然周期和枸橼酸氯米芬刺激周期的卵泡反应有所降低。更让人放心的调查结果发现,卵巢囊肿剥除是一个合适的治疗方法,卵巢对IVF的反应方面并没有负面影响。对育龄期42名妇女卵巢囊肿剥除的组织学分析后发现囊肿剥除对卵巢组织有保护作用。电能作为常规处理卵巢囊肿手术技术的一部分,对损坏周围卵巢组织从而减少卵巢储备功能方面已经引起了人们的担忧。在一项研究中,47例患者之前行一侧卵巢切除术,余下卵巢的囊肿通过双极电凝(n = 21)或缝合(n = 26)来止血。随后,通过手术后第3个月、6个月和12个月测量基础FSH值对卵巢储备功能进行了研究。研究结果表明,在腹腔镜手术摘除卵巢子宫内膜异位囊肿时,对卵巢实质行双极电凝对卵巢功能产生了不良影响。这可以通过双极能对健康的卵巢组织产生破坏性影响,而缝合卵巢却不存在这种影响来解释。
子宫内膜异位症病灶是否应该被切除或汽化/凝固的问题仍需进一步考虑。Cochrane数据库中一个系统的荟萃分析表明,切除子宫内膜异位症病灶降低了一半左右的复发风险(OR 0.41)(见彩图3-1)。
最近调查了卵巢储备在生物化学方面预测辅助生殖技术后的结果。卵巢储备的定义是之前经历过单侧或双侧卵巢囊肿切除术的患者,其卵泡池的数量和质量。在一个系统的文献分析中,分析了一系列的实验来评估卵巢储备功能。结果表明,基础的卵泡刺激素水平在预测不良预后方面不敏感。其他参数也是如此,包括基础的雌二醇水平,FSH/LH,抗米勒管激素和抑制素-B的水平。氯米芬刺激试验(CCCT)有较低的灵敏度,但这种敏感性大于基础的卵泡刺激素。因此,决定在研究卵巢储备功能作为辅助生殖技术结果的预测指标时,使用氯米芬刺激试验。
对年龄在18~35岁,之前经历过单侧或双侧卵巢囊肿剥除术的2004年1月至2005年10月之间的所有患者进行了一项回顾性分析。如前所述,已行卵巢囊肿剥除术。已行双极电凝止血,微型剪刀剪开囊肿,锐性和钝性剥离囊肿而没有使囊肿破裂。两个无创性抓钳被用来牵拉囊肿壁而正常的卵巢实质被拉向相反的方向。囊肿的蒂,包含了大部分的血管,最终被高温或双极电凝。残留的卵巢组织被电凝,边界要么缝合要么开放留置。排除标准为部分或完全性的卵巢切除,而且患者目前正在接受不孕不育治疗或卵巢抑制药物。氯米芬激发试验包括在月经的第5~9天每天服用100mg枸橼酸氯米芬和在月经的第3~5天和第10~11天每天测量FSH浓度。有正常卵巢储备功能的患者,FSH水平有一个对枸橼酸氯米芬的依赖性增长。这种增长会被卵泡产生的抑制素B抑制。在月经的第3天或第10 天FSH出现异常高水平被定义为异常试验。共有60名患者参加了这项研究。所有患者均通过邮件联系,并被邀请到医院进行检查。有20例患者答复并预约。两名患者拒绝测试且另外三名没有返回抽血。剩下的15名患者在医院接受检查。这15名患者接受了氯米芬刺激试验(CCCT)。这与60名没有接受CCCT组在以下方面进行了比较:年龄、月经规则或不规则、活产次数、不孕、子宫内膜异位症、之前有卵巢手术、单侧或双侧卵巢囊肿和囊肿的大小。年龄、月经模式,活产胎次、子宫内膜异位症、单侧或双侧卵巢囊肿和囊肿的大小在这两组中没有显著性差异。CCCT组的以前不孕率(4/15 26.6%)高于对照组(10/60 16.9%)及CCCT组的以前卵巢手术率(2/15 13.3%)低于对照组(13/60 22.3%)。在研究组中,如前面所述的CCCT组,在月经的第3~5天和第10~11天测量FSH、LH和雌二醇。基础FSH 为6.36IU/ml(范围3.7~10.7IU/ml)。刺激后的FSH是7.32IU/ml(范围4.9~11.2IU/ml),表示CCCT试验阴性,因为在月经第3天或第10天没有观察到异常的FSH高值。因此,可以推测,这15名患者辅助生殖技术的预后很好。此外,以前的卵巢手术对研究组的卵巢储备功能影响很小或没有影响,但以前的卵巢手术在这个组明显减少(2/15 13.3%,比13/60 22.3%)。这些结果可能表明,采用显微外科技术行卵巢囊肿剥除术没有改变卵巢储备功能或降低随后的辅助生殖技术的妊娠率。
(八) 卵巢在绝经后、超过45岁的手术时应该保留吗?或在子宫切除术中一起切除吗?
因为良性疾病切除子宫而把卵巢保留到65岁,有益于患卵巢癌平均风险妇女的长期生存。子宫切除时预防性切除卵巢的作用一直是一个有争议的问题。卵巢的作用被认为是繁殖和生成激素,并且当这些功能停止时,卵巢除了带来灾难外没有其他用处。众所周知的是卵巢也是生命延续的重要的其他必需细胞因子,另一方面,即使无可疑样子的卵巢也可能发展为卵巢癌。因此,只有针对患者的家族史、个人史、既往手术史、现状和愿望来采取个人的决定。卵巢切除后没用雌激素治疗,相关死亡率的增加几乎全部源自冠心病的加重,然而,这个结果的可靠性很容易被质疑。所以,作者们认为,即使卵巢切除术后的冠心病风险没有增加,在寿命方面也没有显示明显的优势。关于围绝经期妇女切除卵巢的复杂讨论中,其潜在的对死亡率的影响这一问题必须被提出,因为已经有证据表明,没有切除卵巢的患者活得更久。用批判的眼光、理性的角度不断挑战新发现,尽量有点儿想象力是作为医生和患者保护者的责任。关于决定是否要切除超过生育年龄女性卵巢的问题,对于超过65岁行子宫切除术时应该一并切除卵巢是可以肯定的,因为65岁以后卵巢恶变会进一步增加。65岁之前,是否保留卵巢仍然是医生和患者之间的决定。