化学治疗（chemotherapy）指用特殊的药物来治疗疾病，是目前临床治疗肿瘤的重要手段之一。化疗药物能够作用于细胞生长繁殖的不同环节，抑制或杀灭肿瘤细胞，进而达到治疗肿瘤的目的。在肿瘤的治疗中，化疗主要用于治疗晚期患者（不再适用于手术或放疗等局部治疗）、手术或放疗的辅助治疗以及新辅助化疗（术前进行）等。

目前发展的化疗药物已经超过50种，其主要作用机制及分类包括：

（1）影响核酸生物合成，也称抗代谢类。包括两类：以类嘧啶或类嘌呤为主，如氟尿嘧啶（5-FU），其可在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），进而抑制脱氧胸苷酸合成酶和影响DNA的合成；还有一类如羟基脲可抑制脱氧核苷酸还原酶合成，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成。

（2）直接破坏DNA阻止其复制。包括烷化剂类如环磷酰胺，其水解的中间产物具有强大的烷化作用，与DNA烷化，使DNA双螺旋链不能松解或切断DNA链，从而干扰和破坏DNA的复制，达到抗肿瘤的目的。此外，还有抗生素类如丝裂霉素和金属络合物如铂类药物等。其中，铂类药物是目前临床上不可或缺的一线化疗药物。

（3）嵌入DNA中干扰RNA转录过程。如阿霉素可以干扰DNA至RNA的转录过程，属于细胞周期非特异药物，具有广谱抗肿瘤作用。

（4）抑制蛋白质合成。如长春碱抑制有丝分裂，与纺锤丝结合，影响其装配；长春地辛阻止微管聚合；紫杉醇阻止微管解聚以及高三尖杉酯碱抑制DNA聚合酶的活性等。

（5）激素类。如肾上腺激素、雌激素、雄激素等。

肿瘤对于化疗药物的反应敏感程度称为化疗敏感性。化疗药物在肿瘤的治疗中发挥了巨大的作用，然而即便是患有同一种肿瘤的患者，使用同样的药物进行治疗，其治疗反应及预后也存在较大差异。同时，上述药物大多非靶向，因而毒副作用较明显，且应用化疗药物一段时间之后可能产生耐受。如何增加癌细胞对化疗的敏感性，减少耐受甚至杀灭已经发生耐受的肿瘤细胞，是肿瘤治疗中的一个重要课题。

影响化疗药物效应的因素包括肿瘤的内在因素、药物方面的因素、环境因素、生理因素、人口学特征和机体自身的遗传因素（图7-1） ^［1］。药物方面的因素有药物学因素（药物的剂量、剂型以及给药途径等）、药动学因素（药物的转运及转化）以及药效学因素（治疗作用及不良反应）；环境因素包括饮食、气候、生活习惯以及致癌物暴露等；生理因素包括肝肾功能、并发症等；人口学特征主要指年龄、性别、种族等；遗传因素则是指单核苷酸多态性等多种生物标志物。

近年来，药物遗传学/药物基因组学在化疗药物作用机制等方面的研究获得了突破性进展，为个体化治疗提供了重要依据。人类基因组计划发现诸多的基因变异与药物在个体间的不同效应之间存在关联，从而为从基因水平研究药物反应的个体差异提供了理论基础和技术支持。1998年6月，美国国立普通医学科学研究所（NIGMS）建议启动药物基因组学计划，即以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此为平台开发新药、指导合理用药，提高药物作用有效性、安全性和经济性。

早期的药物基因组学研究主要关注于药代动力学，比如药物的吸收、分布、代谢等，后来逐渐开始关注药效动力学，探讨药物发挥效应的具体机制。目前，药物基因组学通过对包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异，估计它们在药物作用中的意义，进而用统计学原理分析基因突变与药效的关系，将基因的多态性与药物效应的个体多样性紧密联系在一起，并使它的研究结果更易于在临床得到应用 ^［2］。药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。

肿瘤放射治疗（Radiotherapy）是利用放射线如放射性核素产生的α、β、γ射线和各类X射线治疗机或加速器产生的X射线、电子线、质子束及其他粒子束等治疗恶性肿瘤的一种方法，可分为体外照射和体内照射两种方式。放射治疗是目前肿瘤临床综合治疗的重要手段之一。

放疗的作用机制包括两方面：一是由射线直接作用于有机分子而产生自由基引起DNA分子出现断裂、交叉，即直接损伤；二是射线对人体组织内的水发生电离，产生自由基，这些自由基再和生物大分子发生作用，导致不可逆损伤，即间接损伤。与化疗不同的是，放疗只会影响肿瘤及其周围部位，不会影响全身。虽然一些正常细胞也会受到破坏，但是大多数都会恢复。

肿瘤组织对一定量射线的反应程度，称为放射敏感性。不同肿瘤有不同的放射敏感性，甚至同一部位的肿瘤在不同的患者身上也会出现不同的放射敏感性。此外，放疗可产生一系列的毒副反应，如皮肤反应、黏膜反应、放射性肺炎、肺纤维变及放射性骨髓炎等。肿瘤细胞内在的放射抵抗性和放射治疗后肿瘤细胞再增殖是肿瘤放射治疗的主要障碍，极大地限制了放射治疗的潜在价值。

影响放射敏感性的因素包括肿瘤的内在因素、周围环境以及遗传因素等。内在因素指肿瘤的组织学来源、分化程度、生长方式以及病程早晚等。如增殖活跃的细胞比不增殖的细胞敏感，细胞分化程度越高放射敏感性越低，反之愈高。周围环境包括血运和局部炎症反应等。例如早期肿瘤血运好，局部炎症少，因此疗效好，晚期肿瘤体积大，瘤内血运差，甚至中心有坏死，则放射敏感性低。此外，近年来的研究表明，多个遗传因素如基因的表达异常或单核苷酸多态性亦可影响肿瘤和正常组织的放射敏感性及治疗预后。如 P53、 Bcl-2、 Ras、 Myc、 Raf基因的过度表达或激活，可能会诱导产生放射抵抗性。

肿瘤的靶向治疗（Targeted therapy）是指以肿瘤的分子生物学为基础，将与肿瘤的发生、发展、预后等密切相关的特异物质作为靶点，借助各种对肿瘤细胞有选择性亲和作用的物质作为载体，将治疗药物或制剂定向作用于肿瘤组织，而不损伤或少损伤正常组织细胞的治疗方法。它们与传统的细胞毒抗肿瘤药不同，可特异地作用于与肿瘤发生发展、扩散及转移相关的蛋白小分子，抑制肿瘤细胞增殖，而不是直接杀死癌细胞。同时该类药临床用量远低于人体最大耐受量，毒性较低，因而可以长期用药 ^［3］。近年来，癌细胞内分子遗传变化及与之有关的生化靶分子的研究已取得了长足进展，可用于分子靶向治疗的靶点愈来愈多。以肺癌为例，研究者于1987年首次发现表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用 ^［4］。2003年，靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准用于既往化疗失败的晚期NSCLC患者的治疗，次年同类药物厄洛替尼获批。2006年，以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗获FDA批准作为癌症治疗的抗血管生成药物与标准化疗联合，可作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗 ^［5］。2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于治疗ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌。至今已有十余种分子靶向药物被批专用于实体瘤治疗，另有数种分子靶向药物被应用于治疗血液肿瘤 ^［6］。

靶向治疗一般根据药物的作用靶点和（或）药的性质进行分类，如按照药物作用靶点分为抗瘤血管生成药物、抗表皮生长因子受体药物等；按药物分子大小和性质等可分为小分子酪氨酸酶抑制剂、单克隆抗体类药物等。表7-1为目前临床上应用和正在研究的抗肿瘤靶向治疗药物 ^［7］。

传统的肿瘤治疗模式主要是根据肿瘤的部位和组织学类型对其进行划分和治疗，并且对于同一种肿瘤通常使用同样的治疗方案。以肿瘤化疗治疗为例，目前常用的抗肿瘤化疗药物对患者治疗的有效性不仅低于70%，而且由于缺乏化疗药物个体化治疗的遗传学分析，约20%～35%的患者有可能接受了不恰当的药物治疗 ^［8］。因此，如果肿瘤能够做到因人而异、量体裁衣式的个体化治疗，将能够避免过度治疗和毒副反应的发生，大大提高患者的预后，降低患者经济负担，减少医疗资源的浪费。

20世纪末，随着人类基因组计划的完成，肿瘤基因组学、转录组学、蛋白组学、生物信息学及肿瘤遗传学等学科不断发展，一些靶向药物经过临床试验后，开始得到临床应用。这些研究揭示了不同个体的遗传差异可能影响肿瘤治疗疗效的发挥，如细胞周期相关基因、DNA损伤修复基因、凋亡相关基因、药物代谢酶基因、药物作用靶点基因等的多态性、突变、甲基化和过表达可影响基因的功能，进而影响肿瘤临床治疗的敏感性。因此，以生物标志物检测为基础的个体化医学在此背景下逐步发展起来，即根据患者的遗传特征（基因组及其表型信息）来帮助医师和患者选择最有效的疾病治疗方法，把过去对于患者“千篇一律”的治疗变成对于不同患者“量体裁衣”的治疗，使疗效最大化和毒性最低化，从而实现最佳的医学治疗效果。

在医学上，“预后”是指预测疾病的可能病程和结局。疾病的预后不仅是简单的治愈或死亡，还包括与治愈和死亡相关的各种结局，如复发、缓解、迁延、恶化、残疾、并发症等。按照是否接受治疗，预后可分为自然预后和治疗预后。自然预后是在未经治疗的情况下，对某种疾病发展过程及其后果的预测。治疗预后是在医学干预条件下，对某种疾病发展过程及其最终后果的预测。预后评价最重要的指标包括总生存期、无进展生存期以及生存质量等。此外，毒副反应也是一个非常重要的指标，其与患者的临床症状或生存质量密切相关。并发症的发生、肿瘤患者重返工作岗位的能力以及经济学指标等也常用于肿瘤患者预后的评估。研究和评价肿瘤预后的目的，是为了认识肿瘤发展过程的规律，发现早期破译预后信息的方法；发现和运用有效治疗手段，干预不良的自然预后，改善不良的治疗预后，进而提高医疗水平和提高生活质量。肿瘤预后的影响因素众多，包括不同肿瘤自身的特点、患者的病情（TNM分期）和机体的状况（如年龄、性别、营养、体制、心理状态等）、种族、遗传因素、治疗情况（手术或放化疗）、早期诊断情况以及社会家庭因素等 ^［9-11］。其中，沿用至今的TNM分期在肿瘤预后评估中曾发挥了巨大作用，深刻影响着癌症治疗决策，但人们已越来越认识到，迫切需要应用分子生物学技术，对肿瘤发生发展的病理学机制及生物学行为从分子水平上加以认识，进而寻找与肿瘤预后密切相关的分子生物学指标，为治疗方案的设计和预后的准确评估提供更好帮助。