肿瘤的发生发展是环境因素与宿主遗传因素共同作用的结果。近年来，随着全基因组测序技术的飞速发展，肿瘤的遗传易感性及其标志物受到极大关注。研究表明，基因的遗传变异可影响基因的结构和功能，进而影响个体对疾病的易感性以及药物治疗的敏感性等。目前，基于候选基因策略和全基因组策略的关联研究在揭示肿瘤的遗传易感机制起到了极大的推动作用。基因的遗传变异主要包括单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）和拷贝数变异（copy number variation，CNV），而最近的研究认为CNV对于疾病所起的作用可能更大。因此，利用高通量的第二代测序技术研究基因CNV与疾病的关系是新一轮GWAS的研究热点和方向。

大部分外源性化学致癌物在与机体内细胞大分子结合引起癌变之前需要生物转化，这过程需要经过Ⅰ相代谢酶CYPs的活化才能发挥效应，再经过Ⅱ相代谢酶GSTs转成终末产物排出体外。大量的流行病学研究表明，致癌物代谢酶基因的单核苷酸多态性可以影响代谢酶的活性，导致致癌物代谢障碍，从而引起肿瘤的发生（表8-1）。

CYP1A1是代谢激活烟草中多环芳烃和芳香胺类致癌物主要的酶，编码CYP1A1酶第462位氨基酸的异亮氨酸（Ile）和缬氨酸（Val）的突变明显增高酶活性及其诱导性。最近一项针对CYP1A1多态位点Ile462Val（rs1048943）和3798T＞C（rs4646903）的系统综述结果显示：Ile462Val变异能显著增加咽癌的发病。而对于3798T＞C多态，3798C的遗传变异与头颈肿瘤的发病密切相关，且与吸烟行为有显著的交互作用，3798C变异基因型携带者在吸烟者中具有更高的发病风险 ^［48］。CYP2E1存在5种限制性片段长度多态性，其中DraI和5’端的RsaI/PstI能影响CYP2E1的表达。Niu等对CYP2E1 Rsa I/Pst I多态与口腔癌发病关联的meta分析显示，CYP2E1 c2变异基因型能显著增加亚洲人群口腔癌的发病风险 ^［49］。

近年来对GST的遗传变异研究主要集中在GSTM1和GSTT1，这两种同工酶各含有一个无酶活性的无效等位基因（即基因缺失）。Cheng对162例头颈肿瘤患者及315例健康对照进行GSTM1和GSTT1基因多态的检测，结果显示，GSTM1无效基因型在两组间的频率分别为53. 1%和42. 9%，而GSTT1无效基因型则为32. 7%和17. 5%，病例皆显著高于正常组。此外，同时携带GSTM1无效和GSTT1无效基因型的个体，发生肿瘤的风险更高 ^［50］。GSTP1也是Ⅱ相代谢酶重要的家族成员，其外显子5第81位点发生A→G碱基替代，导致蛋白质肽链第105位氨基酸由ATC异亮氨酸（Ile）变为GTC缬氨酸（Va1），可影响与下游底物的结合稳定性和酶活力。此多态位点与头颈肿瘤的关系在多个关联研究中暂无一致的结论。

此外，其他致癌物代谢酶，如N-乙酰化转移酶（NATs）、微粒体环氧化物水解酶（EPHX）等基因多态性与头颈部肿瘤的关联也有报道。雷大鹏等发现在喉癌发生过程中，NAT2慢乙酰化型与吸烟有协同作用，使其发病风险增加 ^［51］。但是这些基因多态性与头颈肿瘤易感性的关联研究仍较少，需在不同人群的大样本研究中证实。

酒精摄入是头颈肿瘤发病的重要环境暴露因素。酒精在体内正常代谢依赖各种乙醇代谢酶，包括乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）、乙醛脱氢酶（Aldehyde Dehydrogenase，ALDH）等。ADH催化乙醇脱氢生成乙醛，乙醛进一步在ALDH的催化下脱氢生成乙酸。现已明确乙醇代谢酶也存在多态性现象，并表达不同的酶活性，从而影响机体对乙醇的代谢水平。

ADH是由20多个同工酶组成的大家族，对乙醇代谢起主要作用的是Ⅰ型，包括ADH1A （ADH1）、ADH1B（ADH2）和ADH1C（ADH3）。研究发现，ADH1B rs1229984 A＞G多态与头颈鳞状细胞癌发病相关，携带G变异基因型的个体能增加罹患头颈癌的风险 ^［52］。ADH1C基因与饮酒也有关系，携带ADH1C* 2慢代谢等位基因的个体容易产生酒精依赖，导致酒精中毒。Gao等研究发现，ADH1C rs1789924 C＞T多态与食管癌的发病相关 ^［53］。ALDH2基因多态存在明显的种族差异，ALDH2* 2等位基因在欧美人群中频率少见，而在亚洲人种的比例则很高。Yuan等研究发现，ALDH rs671G＞A多态位点与我国人群头颈肿瘤发病有关 ^［52］。与GG/GA基因型携带者相比，携带rs671AA变异基因型的个体可明显降低头颈癌的发病危险。

外源性致癌物质或内源性代谢小分子能诱导细胞DNA的损伤，如不及时修复，损伤的DNA可引起基因突变和基因组的不稳定，从而导致细胞异常增殖、恶性转化。目前已知有超过100多个修复酶参与DNA的损伤后修复反应，主要是通过直接修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、双链断裂修复等机制进行修复。大量研究表明DNA损伤修复基因的遗传变异可影响机体修复损伤DNA的能力，导致基因的不稳定性增加和细胞的癌变率升高，因而是决定机体肿瘤易感性的一个重要因素。

人类X射线交叉互补修复基因1（X-ray repair cross complementary protein 1，XRCC1）编码的XRCC1作为脚手架蛋白，通过直接与聚合酶β、DNA连接酶Ⅲ和多聚ADP核糖聚合酶形成复合物，共同参与因电离辐射和氧化损伤引起的碱基切除修复和单链断链修复。目前在XRCC1基因发现的多态位点主要有Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln。Flores-Obando等人对XRCC1基因多态性与头颈肿瘤的关系进行了meta综述，结果发现在亚洲人群中，194Trp（T）变异基因型可增加头颈肿瘤（包括口腔癌、咽癌和喉癌）的发病风险（meta-OR = 1. 59，95%=1. 27～1. 99），但其对高加索人无显著效应；R399G（G＞A）多态与亚洲人群头颈肿瘤的易感性无显著关联，但与高加索人群头颈肿瘤发病有显著关联；而R280H（G＞A）多态位点与头颈肿瘤的发病暂未发现有显著关联 ^［54］。核苷酸切除修复交叉互补基因2（excision repair cross complementing group 2，ERCC2）是核苷酸修复途径中的重要修复基因。目前已报道多个位于ERCC2基因的变异位点可影响该基因的DNA损伤修复能力，进而与肿瘤发病相关。Yuan等对ERCC2 Lys751Gln多态与头颈肿瘤关系的meta分析显示，751Gln变异与欧洲人群头颈癌发病显著相关 ^［55］。8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶基因（human 8-oxoguanine-DNAN-glycosylase 1，hOGG1）能特异性的识别DNA氧化损伤产物8-oxoG并将其修复。Yang等 ^［56］研究结果显示hOGG1 Ser326Cys多态性与喉癌的发生有关，326Cys变异增加了肿瘤的发病危险。Liu等 ^［57］对hOGG1 Ser326Cys多态与头颈肿瘤发病关联的meta分析也显示，该多态位点与头颈肿瘤的发病有相关性，并可增加高加索人群头颈癌的发病危险。

p53基因是一种肿瘤抑制基因，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。该基因编码的蛋白质是一种转录因子，参与细胞周期的调控，其调节功能主要体现在G ₁ 和G ₂/M期校正点的监测，与转录激活作用密切相关。位于p53第4外显子编码72个密码子上的G→C的碱基突变，可导致精氨酸（Arg）→脯氨酸（Pro）。研究发现Pro/Pro变异可引起编码的蛋白对细胞转化的抑制能力明显下降。多个研究结果显示，p53 Arg72Pro多态性与头颈肿瘤发病相关 ^{［58，59］}。

cyclin D1是细胞周期调控的重要调节因子，位于cyclin D1基因第4外显子的G870A单核苷酸多态能影响该基因mRNA的剪切方式，产生不同的转录本，且与不同肿瘤的临床表型有关。Tsai等 ^［60］在中国台湾省居民中分析了cyclin D1遗传变异（包括A870G（rs9344）和C1722G（rs678653）与口腔癌发病的关联。研究发现，与rs9344AA野生基因型比较，携带G变异基因型（GG/GA）的个体发生口腔癌的风险下降了36%。而Rydzanicz等 ^［61］在波兰人群的研究显示，cyclin D1 A870G多态与喉癌的发病有显著关联。

p73基因是新发现的p53家族成员，可以激活一些p53应答基因的转录，从而参与细胞周期调控、DNA修复和凋亡，并且以与p53同样的方式通过诱导凋亡或G ₁期细胞停滞来抑制细胞的增殖。位于p73基因第2外显子非编码区存在两个完全连锁的单核苷酸多态（G4C14-A4T14）可形成茎环结构而影响基因的异常表达。Chen等 ^［62］发现，p73 G4C14-A4T14多态性与HPV阳性的口咽鳞癌发病相关。与GC/GC基因型比较，携带变异基因型（GC/AT+AT/AT）的个体发生口咽癌的风险增加了6. 96倍，在非吸烟者和非饮酒者中，其发病危险性更高。而Li等 ^［63］研究结果显示，上述变异基因型同样可增加口腔肿瘤发病的危险性。

除了上述介绍的蛋白编码基因外，非编码RNA在头颈部肿瘤发生过程中的作用也日益受到研究者的重视。miRNAs在进化上高度保守，在基因调控中扮演重要角色。miRNA基因及其附近区域的SNPs改变可能通过影响miRNA的加工成熟过程而与头颈部肿瘤的遗传易感性相关联。Guo等研究发现位于miR-146a前体上的rs2010164G＞C多态与食管鳞癌的发病有关 ^［64］。而Wei等则报道此多态位点在甲状腺肿瘤从良性到恶性转变过程中有显著的关联 ^［65］。此外，有研究发现位于lncRNA PTCSC3的多态rs944289T＞C与甲状腺乳头状瘤易感性相关 ^［66］。

随着候选基因研究策略的飞速发展，技术方法和研究资源在近10年间发生了巨大的变化。全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）已成为现阶段研究复杂疾病与基因关系比较高效的一种策略。从2006年起，已经陆续报道了糖尿病、肺癌、乳腺癌、精神分裂症等几十种疾病的关联分析结果，确定了一系列疾病的易感位点，为阐明肿瘤等复杂性疾病易感机制，构建疾病的易感图谱，用于高危人群的筛查提供了强有力的工具。迄今为止，GWAS已发现了多个与头颈部肿瘤易感性相关的区域。

Jin等在中国人群的大样本GWAS分析多种肿瘤可能存在的遗传易感位点，发现位于6p21. 1的rs2494938、7p15. 3的rs2285947与肺癌、胃癌及食管鳞状细胞癌等肿瘤有密切关联 ^［67］。利用另一个大样本独立人群去验证，发现以上关联仍然存在。合并GWAS和验证人群数据后，结果发现rs2494938和rs2285947能明显增加肿瘤的发病风险，OR值分别为1. 15 （95%CI=1. 10-1. 19）、1. 17（95%CI = 1. 2-1. 21），达到全基因组显著性水平（ P值分别是1. 20×10 ^-12和1. 26×10 ^-16），提示6p21. 1和7p15. 3是多种肿瘤发病的易感区域。Chen等则在2个大样本的欧美人群GWAS发现位于6p21. 32区域的rs9357152多态能增加HPV8血清阳性者罹患头颈肿瘤的风险；此位点存在MHCⅡ基因内，可能通过影响HPV感染后机体内的免疫防御机制，从而促进肿瘤的发生 ^［68］。

2010年，Abnet等 ^［69］在对美国华裔胃癌和食管鳞癌的GWAS结果显示，位于10q23区域的多个变异位点与这两种疾病的发病相关。其中，与食管鳞癌易感相关的10q23区域有rs2274223A＞G、rs3765524C＞T、rs3781264T＞C、rs11187842 C＞T和rs753724G＞T等多态，在染色体22q12区域则有rs738722 C＞T。有趣的是，位于10q23区域PLCE1基因上的编码区SNP rs2274223A＞G都可增加美国华人胃癌和食管鳞癌的发病风险。同年，Wang等 ^［70］发表了针对中国汉族及维吾尔族人食管鳞癌的GWAS结果，发现10q23区域PLCE1基因上存在与食管癌发病的易感基因座。另外，在此次研究中，也发现20p13区域的C20orf54基因的多态位点与食管癌有关联。

McKay JD等利用芯片技术检测欧洲人群上呼吸道消化道肿瘤（UADT）（包括口腔癌、咽癌、喉癌及食管癌）可能存在的遗传易感区域，在GWAS筛选阶段发现19个最显著关联的位点，然后在6514例UADT和7892例对照的独立人群验证。发现两个新的多态位点，包括位于4q21的rs1494961、12q24区域的rs4767364是UADT的遗传易感标记；而已在候选基因策略下发现阳性关联的位于4q23区域的rs1573496-ADH7、rs1229984-ADH1B和rs698-ADH1C等多态也得到了重复验证 ^［71］。Wu等 ^［72］在2011年报道中国人群食管鳞癌的GWAS，研究对2031例食管鳞癌病例和2044例对照全基因组范围内666，141个SNP进行了芯片扫描，发现在7. 48×10 ^-12≤ P≤2. 44×10 ^-31的显著性水平上有7个位于5q11、6p21、10q23、12q24和 21q22区域上的易感基因座，其中位于12q24区域的3个多态位点高度连锁，且与吸烟、饮酒之间存在基因-环境交互作用，共同增加患食管癌的风险。随后，该课题组在2012年在前期食管癌GWAS研究的基础上扩大样本量，又发现9个新的分别位于4q23、16q12. 1、17q21、22q12、3q27、17p13和18p11区域的易感位点 ^［73］。此外，Gudmundsson J等 ^［74］报道，位于9q22. 33的rs965513、14q13. 3的rs944289与欧洲人群甲状腺癌的发病有关。