以上耐受性与依赖性的概念主要来源于对阿片类药物的特性研究，所以，阿片类药物的耐受性和依赖性的概念就是上述的耐受性和依赖性的概念。阿片类药物的药理效应复杂，临床上它们对剧痛及由剧痛所致的焦虑极具有效性。另外，它们还是麻醉剂，可以镇咳、止泻。它们的欣快作用致其被吸毒者滥用，这是一种难以用语言准确描述的特殊幸福状态。吸毒者静脉注射吗啡或海洛因后，身体马上有一种类似于性高潮的愉快感觉，继后感到全身放松，有时多话。剂量更高时有镇静作用，伴白日梦和幻想，对外界反应逐渐减少，性欲及攻击性降低，接下来正常入睡。多年来人们都在试图开发新的药物，既保留阿片类药物的镇痛作用又不产生依赖性。

对阿片类药物结构-效力关系的倾力研究导致了两个方面的重大发现，从而为理解其复杂的药理学提供了帮助。其一是阿片类药物通过与特定的受体结合后发挥药理作用，其二是几种具有阿片类药物作用的内源性物质的发现。目前共发现了6类阿片受体，分别是μ受体、δ受体、κ受体、伤害素/孤独素FQ(ORL)、σ受体和ε受体，其中μ受体又分为μ ₁和μ ₂受体。化学结构类似于吗啡的阿片制剂主要作用于μ受体，内源性脑啡肽主要作用于μ受体，内源性强啡肽主要作用于κ受体，一些合成的具有拟精神药物作用的阿片制剂则作用于δ体。各种受体可能还存在亚型。作为治疗使用的、且易滥用的阿片类药物主要作用于μ受体。

阿片类药物的耐受性:反复给实验动物注射或通过体内埋藏缓释剂等给药途径，可诱导出阿片类药物的耐受性。耐受性常表现为剂量-反应曲线(dose response curve)右移。可观察使用阿片制剂后实验动物对标准化的伤害性刺激反应的潜伏期变化或记录最小阈刺激的变化。如果潜伏期或刺激阈值在用药一段时间后与未用阿片类制剂时一样，则认为实验动物已对该药产生耐受。这种耐受性可通过增加药物剂量而消除，即增加药量后，反应与初次用药时一样。人们通常观察阿片类药物的镇痛作用来研究耐受性。

阿片类药物的依赖性:人类或实验动物对阿片类药物耐受后，只要继续接受药物，各种生理功能表面上可以正常。当达到严重耐受状态后，即使非常高的药物剂量也不再产生欣快感。但为了避免撤药综合征，必须继续摄入阿片类药物。如果用药停止，则会出现严重的生理功能紊乱。撤除阿片类药物时，人类最初表现为烦躁不安及对药物的强烈渴求，继之打哈欠、胡乱狂奔、流泪、出汗、寒战、发热、呕吐、喘息性急促呼吸、纳差、失眠、高血压、急慢性疼痛及体重减轻，并出现瞳孔散大等交感神经兴奋的表现，皮肤出现鸡皮疙瘩(通俗所说撤药后像只“冷火鸡”)。实验动物撒药期的功能紊乱类似于人类，但不同种属的主要表现有差别。为了研究人类撤药综合征的严重程度，发明了定量评估法，此法对了解新开发镇痛药的性质及耐受性有很大的作用。如对吗啡耐受者，用药稳定在每日240～340mg(或另一阿片制剂的等效方案)，定期仔细测量呼吸频率、血压、体温、睡眠时间、热量摄入量和体重。像打哈欠、流泪、呕吐等不适于定量的表现也同时记录。对每一指标按既定标准进行计分，某些症状的计分设置最大值。各项指标的总积分可反映撤药综合征的严重程度。通常每日评估1次，对撤药综合征的出现和消失均快的药物的评估次数更多。用上述的评估试验可描出一条时间-积分曲线，可以看出高峰(最严重)出现在2天时，在1周后缓慢恢复。定量评估法用于比较不同的药物非常有价值。吗啡和海洛因的撤药后的过程非常相似，但与美沙酮有明显不同，这对处理撤药综合征有一定的实用价值。美沙酮的撤药综合征出现慢且不严重，但整个撤药期长。因为交叉耐受和交叉依赖，所以有可能用美沙酮替代任何阿片类药物，维持其依赖状态而无撤药综合征，然后按预先计划撤药，这样撤药综合征的总严重程度没有吗啡或海洛因撤药严重。形成依赖过程中所用阿片类药物的剂量越大，其撤药综合征越严重。

阿片受体拮抗剂如纳洛酮或纳曲酮可诱发阿片类药物依赖的实验动物或人类的撤药综合征。拮抗剂的这一作用称为“激发撤药”(precipitated withdrawal)，其症状本质上与真正撤药引起的症状相似，但出现快，表现更严重。阿片类药物撤药综合征的主要特征在不同种属是有差别的。小型实验动物如大鼠、小鼠的逃跑反应、痛觉过敏或体重减轻等都可用作撒药综合征的定量化指标。纳洛酮激发的小鼠逃跑反应已用作确定哪些因素影响阿片类药物的耐受性及其严重程度。激发撤药的症状严重程度与所用纳洛酮的量有关。纳洛酮的半数有效剂量(50% effective dose，ED ₅₀，50%的阿片类药预处理小鼠出现逃跑反应所需的剂量)可用来定量描述激发撤药的敏感性。给小鼠20mg/kg左啡诺，2小时内纳洛酮即可诱发逃跑反应(未用阿片类预处理，则纳洛酮不能激发逃跑反应)，8小时达最敏感，24小时之内敏感性衰退。

临床研究表明，依赖状态的各种异常症状恢复的时间表是不相同的。如前所述，阿片类药物撤药的多数主要症状在6～7天内消失，但其他症状如睡眠紊乱的恢复时间很长，渴求阿片类药物的时间持续数个月。目前尚不清楚从依赖状态恢复的过程中，阿片类激动剂是否可以很敏感地再导致依赖状态强化。如果是，提示阿片类药物撤药过程中偶尔再用药可能会显著延长撒药过程及对毒品的渴求期。

阿片类药物的耐受性形成机制主要有受体去敏;环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)途径上调;神经免疫激活;抗阿片肽生成;脊髓强啡肽系统活化。

受体去敏:①阿片受体下调;②β-arrestin(抑制蛋白)介导的受体内移动;③阿片受体与抑制性G蛋白解偶联;④可诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)活化，生成一氧化氮(nitric oxide，NO)增多;⑤G(z)蛋白信号转导。

cAMP途径上调:①腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)超敏;②阿片受体与G _S蛋白偶联;③脊髓糖皮质激素样受体上调。cAMP反应成分结合(response element-binding，CREB)蛋白-依赖途径，由此激活蛋白激酶(protein kinase，PK)Cγ(PKCγ)和 N-甲基- D-门冬氨酸( N-methyl- D-aspartate，NMDA)受体。

神经元蛋白激酶在阿片类药物的耐受中担任重要作用，包括:①第二信使依赖的蛋白激酶，如PKC、钙/钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinaseⅡ，CaMk-Ⅱ)，或蛋白激酶A(protein kinase A，KPA);②G蛋白偶联的受体激酶(G protein coupled receptor kinases，GRKs);③分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs);④细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2);⑤脊髓Eph B受体酪氨酸激酶;⑥C-Jun N-末端激酶(the c-Jun N-terminal kinases，JNK)，通过TRPV ₁受体的表达;⑦细胞周期蛋白依赖激酶5(cyclin-dependent kinase 5，Cdk5)，通过丝裂原活化的蛋白激酶激酶1/2(mitogen-activated protein kinase kinase 1/2，MEK1/2)。这些蛋白激酶系统活化，导致阿片受体磷酸化，与伤害相关的离子通道功能改变，即刻早期基因(如FosB)和iNOS表达增加。这些蛋白激酶系统受阿片受体与兴奋性谷氨酸受体、γ-氨酸丁酸(gama-amino butyric acid，GABA)A受体，α ₂肾上腺素能受体和胆囊收缩素B受体相互作用的调节，PKC活化，增加细胞内的钙离子浓度。突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD-95)是受体相互作用的关键因子，而受体间的相互作用导致阿片类耐受。

长期阿片暴露也增加抗阿片肽的表达，这些阿片肽包括血管加压素、缩宫素、神经肽FF、胆囊收缩素或伤害素(nociceptin)。谷氨酸受体与海人藻酸受体影响吗啡耐受性的形成，但不影响急性吗啡抗伤害作用、身体依赖或奖赏效应。

遗传学机制:调节这些细胞学变化的遗传学机制研究结果不断涌现(表11-1)。遗传方面的变异影响伤害感受和阿片镇痛的不同方面。痛觉阈和阿片镇痛效果的变化源于非常常见的基因变异:①μ阿片受体(mu-opioid receptor，OPRM ₁);②儿茶酚氨氧位甲基转移酶(catechol- O-methyltransferase， COMT);③鸟苷三磷酸环化水解酶(guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH1);④暂时性受体潜在阳离子通道，亚家族V，成员1(transient receptor potential cation channel，subfamily V，member 1，TRPV1);⑤黑皮质素1受体(the melanocortin-1 receptor，MC1R)。

阿片类药物的代谢和转运受以下因素的遗传性变异影响:细胞色素P450 2D6(cytochrome P450 2D6，CYP2D6)、P糖蛋白(P glycoprotein，ABCB1)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B7，UGT2B7)。受益于人类基因组计划(Human Genome Project)，上千的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms，SNPs)已从阿片受体、转运酶、细胞内信号蛋白代谢酶中鉴定出来，这些变异可能与阿片类的耐受性有关。

在μ阿片受体基因中，118位核苷酸(A118G)替换，密码子40的氨基酸由谷氨酰胺变成天冬氨酸，变异的μ受体与β-内啡肽结合的能力比野生型μ受体强3倍，但显著减低吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的效能，这一变异在耐受性中的意义尚待研究。

阿片类药物在儿科主要用于创伤、手术后、重症患者生命支持系统操作性治疗的辅助措施，也用于癌性疼痛。这里主要讨论阿片类药物的耐受性与依赖性在儿科重症监护室(pediatric intensive care unit，PICU)的临床意义。首先看看影响阿片类耐受的形成因素:

除治疗疗程外，多数有关因素尚未在儿童中研究过。疗程对耐受性形成无疑是重要的，阿片类耐受很少在疗程短于72小时的治疗中发生。

婴儿在早期发育阶段显示出更强的易感性，因为在脑发育的关键时期用阿片治疗可能导致长期的阿片类耐受。有证据表明，早产新生儿比足月新生儿更早形成耐受，但撤药症状在足月儿中更明显。早产新生儿将吗啡代谢成吗啡-3-葡萄糖醛酸苷(morphine-3-glucuronide，M3G)，具有抗阿片作用;而其高年龄组小儿吗啡在体内代谢成吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(morphine-6-glucuronide，M6G)，具有很强的镇痛作用。且这两种代谢产物的半衰期都比吗啡长。M3G在早产新生儿体内蓄积具有对抗吗啡的作用，是耐受性的产生机制之一。发育方面的差异也能解释:咪达唑仑在成年大鼠能减轻阿片类的耐受性而在婴儿期大鼠则不能;芬太尼的镇静和镇痛作用耐受只在婴儿期大鼠发生而不在成年大鼠出现。小儿年龄相关性阿片耐受性差异尚待研究。

性别差异研究提示阿片耐受雄性比雌性更明显。经过2周每日2次吗啡摄入，镇痛剂量在50%的雄性大鼠增加6.9倍，而雌性大鼠只增加3.7倍;接下来纳洛酮治疗诱发撤药综合征在雄性大鼠更明显。吗啡或芬太尼暴露后撤药，在婴儿期大鼠阿片撤药综合征无性别差异，但吗啡的镇痛作用在芬太尼暴露后出现性别差异。人类婴儿对伤害性刺激的反应有性别特异性，但阿片镇痛和耐受的性别差异尚待研究。

更大的耐受性出现在合成或短效的阿片类使用中。在体外肺膜氧合治疗中，与使用吗啡比较，婴儿需要更多芬太尼的剂量补充，常出现阿片撤药综合征，需要更长的减量期。阿片受体内移轻，与鸟嘌呤核苷酸调节蛋白(guanine nucleotide regulatory protein; G protein，G蛋白)偶联的受体激酶磷酸化减弱，以及阿片受体下调弱的阿片制剂耐受性形成较轻。不同阿片制剂的耐受性差异在婴儿和儿童中尚待研究。

近来系统回顾性研究发现，儿科缺乏可靠的阿片撤药综合征评估方法。新生儿戒断综合征的研究较充分，但很多临床方面的内容不适用于儿童。年长儿常见的神经系统症状包括焦虑、躁动、做鬼脸、失眠、肌张力增高、不正常震颤和手足徐动样运动;胃肠道症状包括呕吐、腹泻、食欲缺乏;自主神经症状包括呼吸增快、心动过速、发热、出汗和高血压。

改良的镇痛药戒断评分法(modified narcotic abstinence scale，MNAS)、镇痛剂撤药评分法(sedation withdrawal score)、苏菲亚观察法撤药综合征评分法(Sophia observation withdrawal symptoms scale)都可用于撤药综合征评估，但目前最理想的评估方法为阿片与苯二氮 类撤药评分法(opioid and benzodiazepine withdrawal scale)，后来发展成12项撤药评估工具(12-items withdrawal assessment tool 1，WAT-1)。如果WAT-1积分＞3分，则出现阿片撤药综合征，其敏感性与特异性分别为0.87和0.88。

药物治疗的主要方法是逐渐减量阿片制剂。在紧急情况下，多数阿片类可以持续静脉输注。可用长效肠道制剂或皮下用药替代静脉输注。减量期间治疗应根据定时评估阿片撤药综合征的结果来调整。

常用于阿片撤药综合征的药物包括:

是一种有效的可用于儿科的镇痛剂，半衰期长，通过多种机制抑制耐受形成，治疗儿童阿片撤药综合征的应用越来越多。2.5倍每日总剂量芬太尼的等效美沙酮在儿童预防撤药综合征有效。美沙酮减量操作方法(表11-2)也能预防阿片撤药综合征，缩短住院日期。

是一种长效μ阿片受体部分激动剂，镇痛作用强，纳洛酮可拮抗其呼吸抑制作用。用于替代大剂量美沙酮治疗阿片依赖。丁丙诺啡可以安全替代美沙酮治疗阿片依赖的母亲，诱发新生儿撤药综合征持续存在的时间更短，但在儿童的研究尚待开展。

是一种抗癫痫药，但能通过对α ₂钙通道的作用减轻神经性疼痛。在成人快速阿片解毒时，加巴喷丁可以有效减轻阿片撤药综合征相关的严重背痛、肢体颤抖和不宁腿综合征;也能改变体感诱发电位，增加对疼痛刺激的耐受能力。加巴喷丁治疗成人阿片撤药综合征有效的研究还有很多，但尚待在儿科患者中研究。

临床前和临床研究结果提示丙泊酚可用于预防苯二氮 类和阿片撤药。据报道，11例需要机械通气的患儿静脉输注丙泊酚，促进了阿片和苯二氮 类的快速减量，从而成功拔除气管插管。

预防和延缓阿片类耐受性可以避免依赖性与撤药综合征，从而减少长期减量阿片的费用和并发症。阿片耐受的准确发生率和精确预防策略在儿童中研究尚不够。但有实用方法可参考:护士控制的镇静、阿片类硬膜外或椎管内给药、镇痛药按序轮换、镇静药输注每日间断，可能减低阿片类耐受性和撤药综合征的发生率。

成人随机对照临床试验表明，护士控制的程序化镇静比非程序化镇静需要机械通气、重症病房(intensive care unit，ICU)治疗和住院时间更短。类似设计的研究正在儿童中进行。

阿片类的有效镇痛剂量在硬膜外用药时比静脉用药剂量显著减少。由于阿片类的总剂量是撤药综合征出现的强预测因子，椎管内阿片剂使用更多，则可能减少阿片类耐受性。

不同种类的药物［阿片类、苯二氮 类、巴比妥类、丁丙诺啡、卤代烃(halogenated hydrocarbons)］的程序化轮换在成人ICU推荐用于镇痛和镇静，从而减少耐受性和撤药综合征。尽管这一方法不适用于所有儿科患者，但对PICU儿科患者，用阿片类超过7天时，可以作为一种实用的方法选择。

在成人ICU设计好的镇静药输注每日间断，直到患者完全清醒，可以缩短机械通气时间和ICU治疗时间。这一方法在儿科使用时应更小心，因为儿科患者唤醒可能导致呼吸和血流动力学参数的急骤变化，更易引起导管和气管插管移位。

有前途但仍在研究中的治疗方法:在机制研究的基础上，减少或延迟耐受性的新方法不断出现。例如:①阿片类激动剂和NMDA受体拮抗剂同时输注;②阿片激动剂与低剂量的纳洛酮持续输注;③非竞争性NMDA受体拮抗剂;④一氧化氮合酶抑制剂的应用;⑤5-羟色胺再摄取抑制剂;⑥胍丁胺(agmatine);⑦他喷他多(tapentadol)。