药物生物转化是药物消除的重要途径，对药效的维持具有重要意义。多数药物经生物转化后活性降低，称为灭活;但有些药物经生物转化后药理作用或毒性反而增加，如异烟肼的代谢产物乙酰肼对肝脏有毒性作用，可引起肝细胞坏死。某些药物(如前体药物)只有经过生物转化后才具有药理活性，称为活化。如环磷酰胺只有被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为磷酰胺氮芥后才具有抗肿瘤作用。也有些活性药物经生物转化成具有活性的代谢产物，但其作用或体内过程与母体有较大的不同。因此，了解药物在体内的生物转化规律，对阐明药物作用机制和控制药物作用时间，为临床用药设计合理的给药方案等都具有非常重要的意义。

通常，生物转化可将亲脂性的母体药物转变为具有较强亲水性的代谢产物，使其易于通过尿液或胆汁迅速排泄。从机体的药物代谢过程及原形药物经代谢后的分子结构来看，药物代谢可分为两种不同的反应类型:Ⅰ相代谢反应和Ⅱ相代谢反应。Ⅰ相代谢反应亦称功能化反应或官能团化反应，一般是通过氧化、还原、水解等反应，生成含有—OH、—NH ₂、—SH、—COOH等基团的代谢物，为进一步发生Ⅱ相反应做准备;Ⅱ相代谢反应又称结合反应，主要是药物及Ⅰ相反应生成的代谢物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质如葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸以及某些氨基酸结合而形成水溶性更大的复合物，便于随尿和胆汁排出体外。不同药物的生物转化方式也不相同，有的只需经Ⅰ相或者Ⅱ相反应，但多数药物要经两相反应，图2-3概括了上述两种类型的反应。

药物在体内的代谢可以自发进行，但绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的催化作用下进行的。这些药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞质、溶酶体以及核膜和胞质膜中，通常又可分为微粒体酶系和非微粒体酶系两大类。前者主要存在于肝脏中，后者在肝脏、血液、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有存在。

微粒体酶系主要存在于细胞内质网的亲脂性膜中，其中最重要的一族氧化酶被称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物体内代谢的主要途径。混合功能氧化酶系统主要由细胞色素P450、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)及分子氧等组成，其中起主要催化作用的为细胞色素P450。细胞色素P450是一个大家族，目前已经发现和命名的CYP蛋白超过11 500个，涉及大多数药物代谢的酶系主要为CYP1、CYP2和CYP3三大家族，常见的有CYP3A4、2D6、2C9、 2C19、1A2和2C8等。其中CYP3A4占肝细胞酶含量的1/4左右，但能催化市场上近50%的药物代谢，这在临床合并用药所致的代谢方面的药物相互作用中具有重要意义。

非微粒体酶在肝脏、血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有存在，主要催化内源性物质的代谢，少数药物的代谢也受其催化。单胺氧化酶、脂环族氧化酶等存在于线粒体中，氨基酸结合反应也发生在线粒体中。醇、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶以及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等存在于胞质的可溶性部分，胞质中还可发生谷胱甘肽结合、硫酸结合、乙酰化等反应。此外，血浆中也存在酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等一些重要的酶系，胃肠道中主要是结合酶类和水解酶类。通常凡是结构类似于内源性物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物大都由非微粒体酶系代谢。常见的药物代谢酶及其存在部位见表2-3。

药物生物转化的速率主要取决于药物代谢酶的活性和数量。很多因素均可影响药物的生物转化，如给药途径、给药剂量、合并用药，以及患者年龄、性别、种族、疾病等因素均会影响药物的生物转化，从而引起药效和毒性的改变。

不同发育阶段的儿童，其肝血流量、肝细胞对药物的摄取、药物代谢酶的活性和数量等与成人有很大的差别，在儿科用药时必须引起充分重视。新生儿特别是早产儿肝微粒体发育不足，药物代谢酶活性低，甚至缺乏，所以新生儿用药时多数情况下不仅药效高，而且容易产生毒性。葡萄糖醛酸酶直至出生时才开始生成，3岁左右达到正常水平，所以新生儿的葡萄糖醛酸结合反应能力非常有限，新生儿易发生黄疸就是因为胆红素不能和足量葡萄糖醛酸结合而影响排泄所致。氯霉素在体内与葡萄糖醛酸结合而排出体外，由于婴儿的葡萄糖醛酸酶活性低下，使氯霉素清除减慢，血药浓度蓄积而造成“灰婴综合征”。新生儿的混合功能氧化酶的活性也较低，故需经氧化代谢的药物如苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、利多卡因等消除速率也较成年人低。此外，还发现新生儿肝中的甲基化反应、硝基还原反应等有关的酶也不充分。

性别对药物代谢的影响已在大鼠体内得到证实。大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别的差异，大鼠体内的葡萄糖醛酸结合、乙酰化、水解反应等也发现有性别差异，一般情况下，雄性大鼠的代谢活性较雌性大鼠高。在少数临床研究中，也发现了人对某些药物的代谢也有类似的性别差异。性别对药物代谢的影响主要是激素的影响，不同的生长激素对细胞色素P450酶有诱导或抑制作用，一般认为女性的CYP3A4酶活性高于男性，而其他很多代谢酶(如CYP1A2、2C19等)的活性则可能男性高于女性，但目前这一方面的研究不是非常多，而且结论也不尽一致。

人群中药物代谢的个体差异是非常明显的，造成这种差异的原因有遗传学差异和非遗传学差异。遗传学差异主要是由种族或家族遗传特性所引起的，而非遗传学差异主要由年龄、性别、肝功能、药物代谢的时间周期节律、体温、营养状态以及环境因素(如接触药酶诱导剂或抑制剂)等引起。由于引起非遗传学代谢差异的因素比较复杂，因此非遗传学差异性有时很大，甚至超过种属差异性，给代谢遗传学的研究造成很大的麻烦。遗传学因素主要影响药酶的活性和水平，现已发现人体内一些药物代谢酶具有遗传多态性，如在亚裔中约有20%的人完全缺乏CYP2C19，故 S-美芬妥英的羟基化在日本人及中国人体内的缺乏率分别为22.5%和17.4%。异烟肼在人体内的主要代谢途径为乙酰化，并存在快代谢型和慢代谢型。日本人、因纽特人、美洲印第安人主要为快乙酰化者，故服用异烟肼所致神经系统副作用的发生率较低;而斯堪的那维亚人、犹太人及北非的高加索人多为慢乙酰化者，服用异烟肼后易发生神经炎等副作用。

合并用药对药物代谢的影响主要与药物代谢酶的饱和竞争作用、酶诱导作用和酶抑制作用有关，尤其是后两者的作用常导致药物代谢的显著改变，使其失效或产生中毒。一些药物使用后，能使药酶活性增加，从而使自身或其他药物的代谢加快，导致药物作用的减弱甚至失效，这种作用称为酶诱导作用;而有些药物则能抑制酶的活性，从而使其他药物代谢减慢，导致药理活性或毒副作用增强，这种现象被称为酶抑制作用。常见的具有酶诱导作用的药物主要有巴比妥类、卡马西平、乙醇、苯妥英、利福平、保泰松等，临床中与这些药物合用时，必须认真考虑是否存在酶诱导作用所致的药效降低。如同时应用苯巴比妥和华法林时，由于苯巴比妥的酶诱导作用，使得华法林的代谢加快，而降低了华法林的抗凝血作用，此时需适当增加华法林的剂量以维持其有效的抗凝作用。具有酶抑制作用的药物主要有别嘌醇、胺碘酮、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、普萘洛尔、美托洛尔、红霉素、丙米嗪、异烟肼、去甲替林、奋乃静、保泰松、奎尼丁、丙戊酸钠、磺胺类药、维拉帕米以及咪唑类抗真菌药、口服避孕药等，与这些药物合用时，必须充分注意酶抑制作用所产生的药效增强，在临床中已发现多起致死事件就是由于酶抑制作用所引起的。

给药途径和方法对药物代谢的影响主要与药物在给药部位的代谢有关。口服给药时，由于胃酸、各种消化酶和肠道菌群酶的作用，可使部分药物在胃肠腔中发生生物转化，也有部分药物在肠黏膜代谢酶的作用下发生生物转化，使其代谢过程及代谢物的组成与系统给药途径有所不同。如特布他林静脉注射后，原形药物占尿中排泄量的70%～90%，其余为硫酸结合物;而口服给药后，硫酸结合物的比例明显增加，约占尿中总排泄量的70%。异丙肾上腺素口服时，大部分在肠壁中发生硫酸结合，少量在肝中被邻位甲基化，故药效很差，常需制成注射剂、气雾剂或舌下片。

给药剂量对药物代谢的影响主要是因药物代谢酶饱和所致。硫酸结合和甘氨酸结合常常在较低的剂量时就能达到饱和。当代谢酶达到饱和状态时，药物代谢速度达到最大值，不再随剂量增加而增加，此时可导致血药浓度异常升高，这是引起中毒反应的原因之一。代谢的饱和现象还可能影响药物的代谢途径。水杨酰胺在人体内的主要代谢途径是葡萄糖醛酸结合和硫酸结合，在低剂量时主要以硫酸结合物为主，随着剂量的增加硫酸结合反应将被饱和，而葡萄糖醛酸结合物的比例不断增大。