群体药物动力学(PopPK)是将经典的药物动力学隔室模型理论与统计学原理相互结合，定量表述和预测药物体内过程的学科，可发现对于药物体内过程可能产生影响的因素，并加以统计学评价，同时还可以分别评估个体间与个体内药物动力学参数的变异水平，故特别适用于一些特殊人群，如儿科患者在临床上采集血药浓度有较大的困难。与传统的药物动力学不同，在有一定前期研究的基础上，群体药物动力学可在较少的数据点的情况下拟合得到给药对象的相对完整而且可信的药物动力学个体参数，医师可以据之进行个体化给药的剂量设计和调整。

群体药物动力学分析中应用最多的是非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effect modeling，NONMEM)，其中的效应分为固定效应与随机效应两类，会导致个体之间，甚至会在个体内/实验间出现差异。在模型化运算中将求算出对象群体药物动力学参数的典型值及其个体间、个体内/实验间变异水平，发现各种可能对这些参数产生影响的因素并加以统计学检验，同时评价所建立药物动力学模型的误差特征。经过群体药物动力学系统模型化分析之后，人们对于药物体内过程会有更加深入和完整的理解。

固定效应指的是在用药观测期间相对稳定不变的，可能影响药物体内过程的各种因素，包括人口统计学的因素如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾功能、生活习惯、嗜好;病理学因素如疾病的种类、程度、并发症以及合并用药;以及环境因素如研究人员、场所、时间与药物的来源、批次与剂型等。这些因素可以导致不同个体之间在药物动力学行为方面的差异。图3-8(A)为某药物的个体清除率(individual clearance， Cli)与体重指数(body mass index，BMI)之间的关系，图形显示随着 BMI的上升， Cl有上升的趋势。

设该群体 BMI的均值为20.8kg/m ²，如果 Cli与 BMI之间为线性关系时可以公式(3-28)表示个体清除率( Cli)与其群体典型值(population clearance， Clpop)之间的关系。

式中，i代表群体中一特定的个体，θ _BMI为出现单位 BMI差异时清除率的调整系数。图3-8(B)中的直线为模型拟合的结果。当个体 BMI等于群体的平均水平时，公式(3-28)显示个体参数 Cli也等于群体值 Clpop。尽管线性模型较好地表述了参数中个体与群体之间的关系，但是图3-8显示当直线向左外推时可能出现 Cl为0，甚至为负的不合理现象。为保证模型的涵盖范围，也可采用指数模型［公式(3-29)和公式(3-30)］进行模拟，图3-8(B)中的曲线为拟合的结果，图中公式(3-29)和公式(3-30)拟合的曲线相互重叠。

有些固定效应因素为不连续变化的因素，例如性别、种族，以及被量化的习惯和嗜好等。图3-9为某药物动力学参数中个体清除率( Cli)与性别(gender，GNDR)间的关系。图形显示清除率的水平受性别的影响，其间关系可以由公式(3-31)表述。

式中， Cl _F为女性的清除率，而　θ _GNDR为性别的校正值。

应当注意的是无论是连续型还是非连续型固定效应因素影响的校正均是在平均水平的校正，具体到特定的个人时则涉及下面讨论的随机效应。

固定效应有时并不足以解释个体之间存在的所有变异，因为人们发现在固定效应非常接近的情况下，一些药物动力学的行为依然可能出现个体间的差异，甚至存在实验之间个体内的差异。对于此类差异人们以随机效应进行解释。随机效应往往来自于目前尚且未知的生理学和病理学状态、尚无法准确测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差等。

个体间随机变异以希腊字母η表示。多数情况下可以假设个体参数 Pi围绕群体典型参数 Ppop呈对数正态分布，两者间的关系见公式(3-32)。

式中，假设η为以0为中心，ω ²为方差的正态随机变量。图3-10显示的是个体参数 Pi、群体参数 Ppop与个体间随机效应η之间的关系。

随机效应除会导致个体间出现差异之外，还可能导致个体内/实验间出现变异，这类变异以希腊字母ε表示。通常假设其是一个以0为中心，σ ²为方差的正态随机变量。模型化中还将测量误差、模型偏差等因素归入到ε之中。ε与观测值 Yobs和模型拟合值 Ypred间可能的关系见公式(3-33)、公式(3-34)和图3-11。

公式(3-33)和公式(3-34)分别假设模型误差为加合型误差和比例型误差，分别对应的是通常所说的绝对误差与相对误差，前者的误差独立存在，其波动的幅度与模型预测值的大小无关，而后者则有关。实际计算中可以使用两者兼有的混合型误差模型，由拟合软件求算两个随机变量的方差。如果其中一个的方差很小，而均值又为0，则表明该种误差可以忽略不计。

群体药物动力学中模型参数多通过迭代的方式进行估算，公式(3-35)定义了采用扩展最小二乘法进行参数估算时的目标函数(objective function value， OFV)。

式中， Yobs、 Ypred和 Var分别为实测值、模型预测值与模型方差的评估值。迭代中要找到一组参数，使得预测值尽可能地接近于观测值，使得目标函数收敛达到最小。

贝叶斯评估法可以根据一事物之前发生的概率情况(前置分布)来预测其今后发生的可能(后发概率)。对于一些当下信息不易采集的特殊人群，例如儿科患者，贝叶斯评估可以提供令人信服的相对完整的评价，所以在群体药物动力学中有较多的应用，并有成功的范例。

贝叶斯评估为最小二乘法的发展，其目标函数的定义见公式(3-36)。公式中 Pj和 Ppop分别为参数的个体预测值与群体典型预测值。

公式(3-36)中的第一项与公式(3-35)的意义相似，迭代中也是要找到一组参数使得预测值尽可能接近于观测值。不同点在于第二项中同时要求这组参数中个体预测值要尽可能地接近于其群体典型值，即后发概率应接近于其前置分布。目标函数收敛于两项因素均得到兼顾的平衡点上。由公式可知，模型估算中对于观测值 Yobs的倚重与单纯的最小二乘法相比相对减轻。当儿童患者等特殊人群的信息采集困难时，贝叶斯评估可借助该群体之前的分析结果，即所谓的前置分布，结合当下的较少信息分析推算出作为后发概率的较完整可信的个体参数。

以图3-12中的一室模型静脉注射给药为例，对于经典药物动力学与群体药物动力学分析方法的异同进行比较。设实例中的表观分布容积 V受体重的影响，之间存在正相关的关系［公式(3-37)］。

式中， BWi、 BW 和θ _BW分别为个体i的体重、群体平均体重及其校正因子。

以经典药物动力学的方式表述血药浓度与时间的关系时可以采用公式(3-38)。

以群体药物动力学的方式表述上述实例时则可以采用公式(3-39)，其中假设误差模型为加合型。

式中， i、 j、 k代表第 i个亚群体、第 j个个体、第 k个采样点。结合群体药物动力学中关于隔室模型与统计学关系的定义，比较以上两个公式，可以发现两种方法中隔室模型的核心部分是一致的，但是后者在每一参数上均进行了个体化的校正，同时在模型的预测值之外还有一模型的误差项ε。ε项在经典药物动力学模型［公式(3-38)］中不存在并不代表其更加精确，只是被忽略不计而已。

公式(3-39)显示，模型化过程中群体方法除了要评估各个参数的典型值之外，还要估算各个η和ε的方差，以及各项可能影响因素的校正系数θ，并加以严格的统计学检验。通过群体药物动力学的系统分析，人们对于目标药物的认识更加完整深入，为其合理的开发研制以及临床合理使用提供了坚实的理论基础。