肿瘤细胞在体内的发生发展取决于其与机体免疫系统间的相互作用。围手术期虽然短暂，但围手术期的多种因素都可以对机体的免疫功能产生影响，从而间接影响患者术后肿瘤的转移和复发。这其中，麻醉因素是围手术期管理的重要因素之一。不同麻醉方式和麻醉药物都可以对肿瘤免疫功能产生影响。研究各种麻醉因素对肿瘤患者免疫功能影响的具体机制，明确麻醉因素对肿瘤患者术后转移复发的影响，优化肿瘤患者围手术期的麻醉管理已经成为麻醉及肿瘤免疫研究领域中的新热点。

机体的免疫系统可以对肿瘤起作用的猜测由来已久，早在19世纪初，德国免疫学家Paul Ehrlich就提出这一猜测。此后，在人们对免疫系统认识的不断深入以及发现了肿瘤抗原存在的基础上，Frank Macfarlane Burnet在1970年提出了“免疫监视”（immunological surveillance of cancer）学说 ^［1］。该学说认为机体免疫系统能识别并清除突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，从而防止肿瘤的发生，保持机体内环境的稳定。

肿瘤细胞在其发生发展的过程中，由于细胞基因的突变等原因，表达一些新的抗原。这些新抗原作为“非己”物质，可以被机体的免疫系统识别和杀伤，机体可以通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤。然而肿瘤在人体免疫功能作用下仍能发展、转移，表明肿瘤也有自己的保护机制。肿瘤细胞可以通过对自身表面抗原的修饰及改变肿瘤组织周围的微环境来逃避机体的免疫识别与攻击，这就是肿瘤的“免疫逃逸” ^［2］。

Dunn等人在2002年又提出了“肿瘤免疫编辑学说”（cancer immunoediting） ^［3］，修正了免疫监视学说。该学说认为肿瘤是由不同的肿瘤细胞组成的不均匀的混合物，因此免疫系统与肿瘤细胞间的相互作用可以产生不同的结果。其认为在肿瘤发生、发展的过程中，免疫系统具有双重作用，它既可以清除肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，又可以通过对肿瘤细胞的塑形作用，选择适应宿主免疫活性的肿瘤细胞，其最终结果有利于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。肿瘤免疫编辑是一个动态发展的过程，一般可以分为三个主要阶段：清除阶段（elimination）、平衡阶段（equilibrium）和逃逸阶段（escape） ^［4］。清除阶段代表传统的免疫监视概念；平衡阶段代表肿瘤细胞潜伏在体内并与机体免疫系统相互作用处于平衡状态，这一阶段可持续数年；逃逸阶段指肿瘤细胞克服了免疫系统作用，进行生长的阶段。肿瘤细胞在体内的发生发展取决于其与免疫系统间的相互作用。

机体的免疫机制十分复杂，涉及多种免疫成分，包括体液免疫和细胞免疫。特定的免疫细胞、细胞因子以及其他免疫介质参与了肿瘤发生的各个步骤，包括肿瘤形成、肿瘤进展和肿瘤转移。这些免疫介质与肿瘤细胞之间的相互作用是广泛的，也是动态的。一般认为，抗肿瘤免疫以细胞免疫为主。其中，自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和单核-吞噬细胞等介导非特异性细胞免疫，T细胞介导特异性细胞免疫。T细胞在细胞免疫中居中心地位 ^［5］。按照表面标志，又可以将T细胞分为CD8 ⁺细胞毒T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和CD4 ⁺辅助性T细胞（helper T cell，Th）。此外，机体抗肿瘤免疫成分还包括髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、B细胞等（图5-1）。

以往人们认为CTL细胞是抗肿瘤的效应细胞，肿瘤细胞只能为CTL细胞识别，而Th细胞在肿瘤免疫中居于次要的地位，他们的作用仅仅是为CTL细胞提供“帮助”（help）。新近的研究表明，Th细胞无论是分类还是其功能等方面均有新的发现，Th细胞通过产生细胞因子和趋化因子，从而安排出一套完整的免疫反应。Th细胞及其相关细胞因子在机体抗肿瘤免疫、肿瘤免疫逃避和耐受机制、肿瘤免疫微环境以及机体免疫稳态中起重要作用 ^［6］，甚至可以在不依靠CTL细胞的情况下直接清除肿瘤细胞 ^［7］。早在20世纪80年代，Tim Mosmman和Bob Coffman等发现活化的CD4 ⁺T细胞有两类 ^［8］，即Th1和Th1细胞，分别产生不同的细胞因子并具有不同的功能，从而证实CD4 ⁺T细胞不是一种单一的细胞，而是一系列具有不同功能的细胞群。过去10年来，对于不同种类CD4 ⁺T细胞的功能、表面标志及其活化机制的研究均有较大进展。目前发现Th细胞至少存在4类不同的亚群 ^［9］，分别为Th1、Th1、Th17和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg），在抗肿瘤免疫中分别具有不同的功能（图5-2） ^［10］。

对于大多数实体肿瘤，手术切除仍然是首选的治疗方法。虽然定期体检、内镜技术和影像诊断水平不断发展，手术方式不断改进，术前新辅助化疗、术后放疗及靶向治疗的开展也越来越普遍，但肿瘤患者术后的五年生存率仍未出现显著提高 ^［11］。术后肿瘤的局部复发和远处转移是肿瘤患者死亡的主要原因。

手术促进肿瘤转移有几条途径 ^［12］（图5-3）：首先，在手术切除实体肿瘤后，在阴性切缘以及基质中仍然存在的微小转移称为微小残留病变（minimal residual disease，MRD）。虽然目前无瘤手术方法已成为临床实践中常规，但仍无法完全避免手术操作本身因处理瘤体所造成对肿瘤的破坏，促使MRD进入淋巴系统、循环系统等，进而导致远处播散。有研究发现，手术后患者血液中肿瘤细胞数量增加 ^{［13，14］}，并且有研究表明，患者术后循环中的肿瘤细胞数量与预后相关 ^［15］。第二，手术可以损伤脉管系统和腹膜，这会导致一些黏附分子表达上调，因此，播散的肿瘤细胞可以更容易的黏附在腹腔和肝血窦中 ^［16］。第三，围手术期，循环中血管生成素和生长因子的增加也可以刺激肿瘤细胞的生长并抑制肿瘤细胞的凋亡 ^［17］。第四，手术本身引起全身性的代谢、内分泌、血液、免疫系统的改变和炎症反应，这些被总称为手术应激反应和创伤性系统炎症反应。手术应激是影响患者围手术期免疫功能的主要因素，过度的应激反应和系统性炎症反应可导致肿瘤患者的抗免疫功能抑制，使得播散的肿瘤细胞不能被有效的清除，从而促使术后复发、转移的发生。手术应激被认为是围手术期免疫抑制的主要因素 ^［18］，这一免疫功能的抑制开始于手术后几小时，持续数天，并且与手术创伤的程度成正比。

除手术应激之外，围手术期还有多种因素可以影响机体的抗肿瘤免疫功能并与肿瘤术后的转移复发有关。这些因素中，人们越来越关注麻醉因素对肿瘤患者术后转移复发的影响 ^［19］。很久以前，人们就发现麻醉因素对于手术患者免疫功能有影响 ^［20］。在21世纪初，麻醉医师发现围手术期免疫功能的抑制或失调可以引起术后并发症，如伤口愈合障碍、引起脓毒症以及多器官功能衰竭的感染甚至死亡 ^［21］。对于癌症患者，人们越来越关注围手术期麻醉因素的影响。麻醉因素包括手术时使用的不同麻醉方式、麻醉药物和麻醉管理（输液、输血制品、镇痛方式、体温控制等，有关麻醉管理对肿瘤免疫的影响，在其他章节叙述）。麻醉方式和麻醉药物都可以影响手术患者的免疫功能。

包括脊麻和硬膜外麻醉在内的区域阻滞麻醉是否可以改善肿瘤患者手术的预后，一直以来就存在争议。一些回顾性研究和meta分析发现 ^{［22，23］}，与单纯全麻相比，全身麻醉联合区域阻滞可以减少术后肿瘤的转移复发；但也有一些研究结论与之相反 ^［24］。这说明麻醉因素对围手术期抗肿瘤免疫功能和术后转移复发的影响以及机制远比人们想象的复杂。

手术患者免疫抑制的主要原因是由于交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的激活而产生的神经内分泌应激 ^{［25，26］}。手术患者的很多免疫功能改变主要是手术创伤和神经内分泌反应的结果。手术应激通过刺激交感神经系统和HPA轴，引起儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇等激素的释放增加，从而介导免疫功能抑制作用。由于单核细胞、巨噬细胞和T细胞表面都存在β2肾上腺素受体和糖皮质激素受体，这些受体的信号转导可以抑制IL-12，IFN-γ等Th1型细胞因子的产生，并促进IL-4，IL-10等Th1型细胞因子产生。虽然Th1型细胞因子本身可以限制手术创伤因子的过度炎症反应，但是分泌过多的Th1型细胞因子会产生免疫抑制作用。手术应激又可以激活单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，这些细胞可以分泌促炎症细胞因子如IL-1，IL-6 和TNF-α等。这些细胞因子又可以进一步刺激HPA轴。因此，神经内分泌系统与促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子协调作用，进一步增强对于围手术期免疫功能的抑制作用。

支持复合麻醉者认为单纯全麻不能完全抑制应激反应，这可能是由于全麻只能抑制大脑皮层、边缘系统和下丘脑等向大脑皮层的投射系统，而不能有效阻断手术区域伤害性刺激向中枢传导，在手术刺激强烈时交感兴奋，儿茶酚胺分泌增加。而全麻复合区域麻醉，尤其是硬膜外阻滞时，由于硬膜外阻滞不仅可以阻滞交感肾上腺髓质的传出冲动，使肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌减少，还可以抑制伤害性刺激导致的HPA兴奋，从而使皮质醇分泌减少，进而对于心血管系统、呼吸系统以及肿瘤免疫功能有好处 ^{［27～29］}。动物实验也证实，全麻复合区域阻滞可以通过维持Th1/Th1型细胞因子的平衡，减少手术后肿瘤的肝脏转移 ^［30］。此外，区域麻醉复合全麻在保证麻醉深度的前提下，可以减少全身麻醉药物，尤其是阿片类药物的用量，这可以减少由于阿片类药物引起的免疫抑制作用，肿瘤手术患者可能会因此受益 ^［28］。

一般来说，麻醉药物对免疫的各个方面——从人到动物，从细胞免疫到体液免疫，在体内和体外——都有抑制作用，其抑制作用的强度与药物种类有关 ^［31］。

阿片类药物是术中和术后使用的主要镇痛药物，也是治疗疼痛的基础药物。同时阿片类药物对肿瘤的发展、转移具有直接和间接的作用，也是公认的免疫抑制剂。免疫系统的很多细胞上都发现了阿片受体，如多核白细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、脾细胞等 ^{［32，33］}。包括体内和体外实验、动物和人体实验在内的大量研究表明，阿片类药物具有免疫抑制作用 ^［34］。阿片类药物可以间接影响HPA轴和交感神经系统，也可以直接通过免疫细胞表面的阿片类受体影响免疫功能（图5-4）。快速或者长期注射外源性阿片类药物可以抑制细胞和体液免疫功能，如抗体的生成、NK细胞活性、细胞因子的表达、淋巴细胞的扩增以及吞噬活性 ^［35］。长时间大剂量吗啡能抑制NK细胞、T细胞和B细胞的增殖，降低细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6的产生 ^［36］。另一项研究发现，芬太尼也具有同样促进肿瘤生长的作用 ^［37］。

曲马多不仅是μ受体激动剂，还可以抑制神经元对去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取，具有双重镇痛机制。动物实验发现曲马多可以减轻手术应激引起的NK细胞活性下降并减少肿瘤的肺转移 ^［38］。通过研究曲马多和吗啡作为子宫癌患者术后镇痛药物对T细胞增殖抑制作用的影响，发现与使用吗啡相比，给予曲马多对术后细胞免疫抑制有改善作用 ^［39］。

　一般认为，吸入麻醉药都可以抑制机体的抗肿瘤免疫功能。体外实验发现，吸入麻醉药可以通过上调低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIF）的表达，增加肿瘤细胞的增殖和迁移能力，从而增加肿瘤转移的风险 ^［40］。人体试验也发现，与使用丙泊酚相比，使用异氟烷可以明显降低Th1/Th1的比例。此外，还有研究发现氟烷、异氟烷和七氟烷调节肿瘤细胞生长与作用的时间有关 ^［41］，其可能的机制是通过抑制转录因子NF-κB的激活来调节TNF-α和IL-6的产生 ^［42］。

目前以丙泊酚为代表的静脉麻醉药广泛用于麻醉诱导、麻醉维持以及重症监护室。与其他麻醉药相比，丙泊酚对免疫的抑制作用较小。一项临床研究发现，与接受异氟烷麻醉的患者相比，接受丙泊酚麻醉的患者，术后Th1/Th1的方向向Th1型漂移，这对肿瘤患者有利 ^［43］。另一项研究也发现，环氧化酶（cyclooxygenase，COX-2）在多种肿瘤细胞中高表达，但丙泊酚具有抑制COX-2活性的作用 ^［44］。但丙泊酚对免疫功能的研究结果仍然是有争议的，也有研究发现丙泊酚通过作用于GABA-A受体，损伤免疫功能 ^［45］，并能促进乳腺肿瘤细胞迁移 ^［46］。

其他静脉麻醉药如氯胺酮 ^［47］和咪达唑仑 ^［48］可以抑制树突状细胞等抗原递呈细胞的功能，体内和体外实验都表明，这可以损伤其诱导Th1型免疫反应的能力。此外，氯胺酮还可以上调外周血单核细胞中前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）的水平 ^［49］，并且可以通过抑制NK细胞功能来增加肺癌的转移 ^［50］。

有体外实验表明，局部麻醉药可以通过抑制表皮生长因子受体的激活来减少肿瘤细胞的增殖 ^［51］。利多卡因、布比卡因和罗哌卡因还可以通过减少间充质干细胞的增殖和转录途径从而抑制肿瘤细胞的转移 ^［52］。然而有研究表明，局麻药对T细胞具有细胞毒作用，局麻药浓度较低时引起细胞凋亡，而浓度较高时引起细胞坏死；不同种类的局麻药引起的细胞毒作用与其亲脂性和效能相关 ^［53］。

α2-肾上腺素受体激动剂如可乐定等药物的作用机制为抑制突触前膜P物质（SP）的释放，抑制中枢和周围神经末梢释放去甲肾上腺素，具有良好的节段性镇痛作用和全身性镇痛作用，其可以通过抑制交感神经活动而有利于患者术后免疫调节的平衡。有研究表明，可乐定可以调节NK细胞活性并且在体内和体外都具有增强细胞增殖的作用 ^［54］。

非甾体抗炎药可以通过抑制COX，减少机体PGE2的合成，起到抗炎镇痛的作用。流行病学的研究显示，长期使用COX抑制剂可以减少肿瘤的风险，服用常规剂量的COX-2抑制剂如塞来昔布，可以减少69%的结肠癌患病风险 ^［55］。动物实验也证实，塞来昔布可以减少使用吗啡引起的肿瘤生长和转移 ^［56］。

长期以来，人们就已经注意到麻醉与免疫的关系。近年来，随着对肿瘤患者围手术期免疫抑制研究的进展，人们逐渐认识到，围手术期的管理可能对肿瘤患者的长期预后也有巨大的影响。这其中，麻醉因素是围手术期管理的重要因素之一。研究各种麻醉因素对肿瘤患者免疫功能影响的具体机制，明确麻醉因素对肿瘤患者术后转移复发的影响，优化肿瘤患者围手术期的麻醉管理已经成为麻醉及肿瘤免疫研究领域中的新热点。